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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 162–165

Myopathies toxiques et médicamenteuses (hors corticoïdes

et hypolipémiants)
Myopathies due to toxic agents and drugs (corticosteroids and
lipid-lowering drugs excepted)
Bernard Bannwarth
Service de rhumatologie, Groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux et laboratoire de thérapeutique,
université Victor-Segalen, 33076 Bordeaux, France
Accepté le 21 novembre 2007
Disponible sur Internet le 27 décembre 2007

Mots clés : Myopathies ; Effets indésirables ; Iatrogénie ; Myopathie toxique

Keywords: Myopathies; Adverse drug reactions; Iatrogenic; Toxic myopathies

Les myopathies médicamenteuses et toxiques ont une expres-
sion polymorphe, allant de banales myalgies ou d’une simple
augmentation de la créatine kinase (CK) aux rhabdomyolyses
aiguës sévères qui engagent le pronostic vital [1]. Leur tableau
anatomoclinique est susceptible de varier non seulement d’un
agent causal à l’autre, mais aussi d’un patient à l’autre pour un
même agent [1].
Il importe de les reconnaître précocement parce que l’éviction
de la molécule responsable prévient l’évolution éventuelle vers
une forme plus grave et permet en règle générale la régression
des symptômes [1].
À côté des produits dûment répertoriés comme étant poten-
tiellement myotoxiques, il existe un nombre sans cesse croissant
de substances occasionnellement mises en cause dans la surve-
nue de complications musculaires de sorte qu’il serait illusoire
d’en vouloir dresser l’inventaire [1]. Il s’ensuit qu’en pratique,
l’hypothèse iatrogène ou toxique doit être évoquée de principe
dans la discussion étiologique de toute myopathie [1].
1. Myopathies
Les myalgies sont l’une des manifestations d’intolérance
médicamenteuse les plus communes, dont une part est associée
à des arthralgies ou des douleurs osseuses, voire entre dans le
Adresse e-mail : bernard.bannwarth@u-bordeaux2.fr.
cadre de rhumatismes induits [2] – qui ne seront pas envisagés
ici.
Ailleurs, les myopathies induites correspondent à une entité
nosographique mieux définie.
1.1. Myopathies nécrosantes
Habituellement inaugurées par des myalgies spontanées
d’installation aiguë ou subaiguë, exacerbées par la pres-
sion des masses musculaires, les myopathies nécrosantes
s’accompagnent d’une fatigabilité à l’effort ou d’une faiblesse
musculaire [1]. Leur distribution est typiquement rhizomélique,
pouvant déborder sur les muscles du tronc [1]. Sur le plan
biologique, elles se caractérisent par une élévation de la CK
sérique [1]. La poursuite de l’exposition au produit responsable
risque de conduire à la rhabdomyolyse aiguë (augmentation de
la CK plasmatique au-delà de cinq fois la limite supérieure de
la normale, et myoglobinurie) et ses possibles répercussions
cardiaques (troubles du rythme par hyperkaliémie) et rénales
(insuffisance rénale) notamment [3]. À noter que l’augmentation
de la CK est parfois asymptomatique ; il est alors conseillé de
contrôler sa valeur et d’arrêter le traitement suspect quand la
concentration de CK sérique excède trois à cinq fois la limite
supérieure de la normale [1].
Si l’intoxication alcoolique et les hypolipémiants sont les
principaux pourvoyeurs de myopathies nécrosantes, la liste
des toxiques et médicaments incriminés est impressionnante

1169-8330/$ – see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rhum.2007.11.006
 B. Bannwarth / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 162–165
Tableau 1
Principaux toxiques et classes médicamenteuses incriminés dans la survenue de
rhabdomyolyses [1,3]
Toxiques
Alcool isopropylène ; éthylène glycol ; monoxyde de carbone ; poisons
organophosphorés, dont herbicides (tribufos. . .) ; et insecticides
(malathion. . .) ; toluène
Agents toxicomanogène
Alcool (éthanol), amphétamines, cocaïne, ecstasy, héroïne, LSD
Toxines biologiques
Toxines tétanique et staphylococcique ; venins, dont venin de serpents
(crotales, vipères. . .), d’hyménoptères (abeille, guêpe), diptères
(mouches, moustiques), arachnidés (araignées, scorpions) ; huiles
frelatées
Médicaments
Hypolipémiants : acide nicotinique ; ézétimibe ; fibrates ; statines
Anesthésiques généraux (kétamine, propofol, anesthésiques halogénés)
et curares
Antalgiques : AINS dont salicylés ; opioïdes ; paracétamol
Antibiotiques (cotrimoxazole ; fluoroquinolones ; pyrazinamide) ;
antimycosiques (amphotéricine B, itraconazole) et
antiviraux (didanosine ; ritonavir ; zidovudine)
Anticancéreux : cytarabine, mitotranxone, vincristine
Psychotropes : neuroleptiques ; antidépresseurs ; benzodiazépines
Immunodépresseurs : ciclosporine ; azathioprine ; tacrolimus ; IL-2 ;
interféron ␣
Antihypertenseurs : ␤ bloquants ; diurétiques ; inhibiteurs calciques ;
inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Anti-inflammatoires d’action lente : chloroquine et hydroxychloroquine ;
d-pénicillamine et tiopronine ; sulfasalazine
Médicaments endocriniens : carbimazole ; lypressine et vasopressine ;
insuline
Antiépileptiques : acide valproïque ; phénytoïne
Divers : amiodarone ; colchicine ; vitamine B3, B6 et rétinoïdes ;
antihistaminiques H1 et antisécrétoires anti-H2 ; méthylxanthines
(caféine, théophylline et thiazides) ; terbutaline
(Tableau 1). Certaines formes méritent d’être individualisées,
comme le syndrome malin des neuroleptiques – comportant
une fièvre, une déshydratation et une hyperactivité musculaire –
auquel s’apparente le syndrome sérotoninergique, attribué aux
antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, surtout
lorsque qu’ils sont coprescrits avec le tramadol, un triptan, le
lithium, le tryptophane ou l’iproniazide, cette dernière asso-
ciation étant contre-indiquée [3–6]. Mentionnons également
l’existence de rhabdomyolyses métaboliques, en particulier par
déplétion potassique consécutive à un usage abusif de diuré-
tiques, de laxatifs, d’amphotéricine B, de lithium ou d’acide
glycyrrhizique, composant du réglisse [1,3].
On a de surcroît rapporté des lésions nécrotiques focales
avec augmentation de la CK sérique après des administra-
tions intramusculaires d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), d’antibiotiques de la famille des ␤-lactamines, de dia-
zépam ou de chlorpromazine [1]. Outre le traumatisme de la
piqûre, les propriétés irritantes de la solution favorisent cette
complication – à laquelle contribueraient également une injec-
tion intra-artérielle accidentelle, les intramusculaires réitérées et
les fortes concentrations du produit [1]. Certaines nécroses tissu-
laires se surinfectent et aboutissent à un abcès, voire une fasciite
nécrosante, à streptocoque A ␤-hémolytique le plus souvent [1].
163
1.2. Myopathies inflammatoires
Environ 1 % (0,5–1,2 %) des patients prenant de la d-
pénicillamine pour une polyarthrite rhumatoïde développent
une polymyosite ou une dermatomyosite qui partagent les
traits sémiologiques, anatomopathologiques et parfois immu-
nologiques (anticorps anti-Jo 1) de la maladie idiopathique [1].
Les formes induites s’en différencient en revanche par le terrain
génétique et l’extinction progressive des signes après l’arrêt du
médicament [1]. Au reste, cette affection, également imputée
à la tiopronine, est devenue exceptionnelle depuis que l’emploi
des dérivés thiolés est tombé en désuétude dans les rhumatismes
inflammatoires [3].
Des cas semblables ont été attribués de façon anecdo-
tique à des antithyroïdiens (carbimazole et propylthiouracile),
des hypocholestérolémiants (fibrates, statines), des cytokines
(interféron ␣, interleukine-2), des antibiotiques (pénicil-
lines, sulfamides, minocycline), des analogues de la GnRH,
l’alfuzosine, l’azathioprine, l’hydroxycarbamide, la cimétidine
et des bronchodilatateurs ␤-2 stimulants [2]. . .
1.3. Fasciites
Une épidémie de myalgies diffuses et invalidantes avec de la
fièvre, des arthralgies, des éruptions cutanées, des œdèmes, une
toux et une dyspnée, s’était déclarée vers la fin de la décennie
1980 chez des sujets ayant consommé des préparations à base
de l-tryptophane [7]. L’existence d’une éosinophilie sanguine
lui valut l’appellation de « syndrome éosinophilie-myalgie ».
L’évolution vers un tableau chronique était possible, quand
bien même l’ingestion de l’acide aminé avait été interrom-
pue ; des myalgies, une neuropathie périphérique et des lésions
sclérodermiformes étaient alors au premier plan [7]. L’IRM et
les biopsies ont montré que l’infiltrat inflammatoire concernait
surtout les fascias sous-cutanés [7,8]. Bien que l’origine du syn-
drome n’ait pas été formellement identifiée, la suspicion s’était
portée sur des contaminants d’autant que les enquêtes épidé-
miologiques menèrent à une source unique, celle d’un fabricant
japonais [7].
Il est à propos de signaler que la fasciite avec éosinophilie
due au l-tryptophane est similaire au syndrome des huiles frela-
tées espagnoles, qui avait défrayé la chronique quelques années
auparavant [7].
1.4. Myofasciite à macrophages
Caractérisée par en microscopie optique, la présence dans
l’épimysium, le périmysium et l’endomysium périfasciculaire,
d’agrégats macrophagiques à contenu granulaire, positif au Per-
iodic Acid Schiff (PAS) et en microspie électronique (ME) un
aspect spiculaire, la myofasciite à macrophages a été décrite
chez des patients se plaignant de myalgies chroniques diffuses
commençant volontiers aux mollets, associées à une fatiga-
bilité au moindre effort, une asthénie intense, et souvent des
arthralgies [9,10]. L’augmentation de la CK ou de la vitesse de
sédimentation et des tracés d’allure myogène à l’EMG y sont
très inconstants [9,10].
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Dans la plupart des cas, on trouve la notion d’une vaccina-
tion antérieure (dans un délai moyen de 15 mois), généralement
contre l’hépatite B et le tétanos, avec une spécialité renfer-
mant un adjuvant aluminique (essentiellement de l’hydroxyde,
composant constituant les spicules mises en évidence en ME)
[10]. Sachant que la myofasciite à macrophages se limite au site
de l’injection vaccinale, un lien de causalité avec l’aluminium a
été démontré [10]. Aucune relation entre cette entité histopatho-
logique et un syndrome clinique spécifique n’a en revanche pu
être établie de sorte que le rapport bénéfice/risques des vaccins
concernés n’a pas été remis en question [10].
1.5. Myopathies mitochondriales
Des traitements prolongés par la zidovudine ou AZT peuvent
entraîner une myopathie réversible se traduisant par des douleurs
et une faiblesse musculaire proximale touchant préférentielle-
ment la racine des membres supérieurs, cependant la CK sérique
est normale ou modérément augmentée [1]. L’implication
d’autres inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase,
en particulier la lamivudine et la stativudine, plaide en faveur
d’un effet indésirable de classe [1]. L’analyse histochimique
est évocatrice d’une myopathie mitochondriale [1]. De fait, ces
antirétroviraux provoqueraient une déplétion des myocytes en
ADN mitochondrial en inhibant l’ADN polymérase [2]. Mais ces
myopathies procéderaient de mécanismes physiopathologiques
additionnels. Ainsi les biopsies révèlent souvent une inflamma-
tion – dont on ignore si elle est due aux médicaments ou au virus
de l’immunodéficience humaine (VIH) [1].
Différents types de myopathies ont été rapportés chez des
malades sous ciclosporine, notamment après une transplanta-
tion d’organe [11]. Elles se manifestent habituellement par des
crampes, des myalgies, une faiblesse et parfois une atrophie mus-
culaires, avec ou sans augmentation de la CK sérique [11]. Dans
la plupart des cas, la ciclosporine semblait intervenir comme
cofacteur puisqu’elle était associée à des médicaments répu-
tés myotoxiques, la colchicine et des statines principalement
[11]. Il est vrai que la ciclosporine, par le biais de son acti-
vité inhibitrice enzymatique du cytochrome CYP3A4, majore
le risque de rhabdomyolyse sous statines [1]. Mais la ciclospo-
rine per se est également capable d’induire de rares myopathies,
en perturbant les fonctions mitochondriales [11] ou en antago-
nisant l’action d’une protéine qui participe à la régénération des
muscles squelettiques, la calcineurine [12]. Ce second méca-
nisme sous-tendrait les exceptionnelles myopathies imputées
au tacrolimus [13]. Paradoxalement, ces deux immunosuppres-
seurs ont été employés avec succès dans des polymyosites
« réfractaires » aux thérapeutiques usuelles [14].
1.6. Syndrome fibromyalgique
En plus d’une sensibilisation périphérique et centrale aux
stimulus sensitifs et nociceptifs, des anomalies musculaires,
histologiques ou biochimiques semblent jouer un rôle dans la
physiopathologie du syndrome fibromyalgique [15].
Plusieurs médicaments sont à l’origine d’un syndrome fibro-
myalgique ou, du moins, de tableaux qui le simulent : la
cimétidine, les hypocholestérolémiants, les substances hypo-
kaliémiantes, en particulier les laxatifs et les diurétiques, les
analogues de la GnRH [16,17]. Les arthromyalgies diffuses, la
fatigabilité musculaire, l’asthénie, la tendance dépressive, dont
se plaignent certains patients après une chimiothérapie antican-
céreuse ou lors du sevrage d’une corticothérapie systémique
prolongée, peuvent également donner le change avec la fibro-
myalgie [18,19]. M.F. Kahn s’est par ailleurs interrogé sur la
relation entre la fibromyalgie et la privation œstrogénique liée à
la ménopause, l’arrêt d’un traitement hormonal substitutif ou la
prise d’inhibiteurs de l’aromatase pour un cancer du sein [20].
Enfin, des auteurs ont souligné l’analogie des symptômes
décrits au cours de la myofasciite à macrophages et le syn-
drome de fatigue chronique, qui tous deux émaillent parfois les
suites d’une vaccination, essentiellement contre l’hépatite B et
le tétanos [21].
2. Neuromyopathies
Des produits connus pour leur neurotoxicité périphérique
(vincristine, amiodarone) entraînent une authentique neuromyo-
pathie chez certains patients [1]. Pareillement, une neuropathie
peut coexister avec la myopathie due à la ciclosporine ou
aux hypokaliémies iatrogènes [1]. Il est, à l’inverse, des cir-
constances où les manifestations musculaires et neurologiques
sont généralement intriquées. Citons l’hypophosphatémie
consécutive à une ingestion excessive d’anti-acides à base
d’hydroxyde d’aluminium ou à des perfusions de solutions
glucosées isotoniques au long cours [1]. De même, les anti-
paludiques et la colchicine sont volontiers responsables de
neuromyopathies.
2.1. Antipaludiques
Les neuromyopathies provoquées par la chloroquine et, à
un moindre degré, par l’hydroxychloroquine s’observent quasi
exclusivement quand ils sont prescrits à posologie élevée comme
médicaments de fond lors de rhumatismes inflammatoires [1].
Leur incidence annuelle se situerait aux alentours de 1 % [22,23].
Précisons toutefois qu’elles ne se voient presque jamais avant
six mois de traitement [2].
Les signes initiaux consistent habituellement en une faiblesse
musculaire de la racine des membres inférieurs, d’installation
insidieuse, que l’on risque d’imputer à tort à l’affection rhu-
matismale sous-jacente. Ultérieurement, l’atteinte peut gagner
les membres supérieurs, le tronc et, plus exceptionnellement, le
myocarde, les muscles oculomoteurs (diplopie) et pharyngola-
ryngés (dysphagie, dysarthrie) [1]. La CK sérique est normale ou
modérément augmentée. La découverte, fréquente, de troubles
sensitifs et d’une diminution des réflexes ostéotendineux est
évocatrice du diagnostic – qui est assuré par l’examen ultra-
structural lorsqu’il montre des vacuoles autophagiques avec
enroulements membranaires pseudomyéliniques et des corps
curvilignes [1,22,23].
Les symptômes s’amendent dans les trois à six mois suivant
l’arrêt de l’antimalarique, mais leur résolution est quelquefois
incomplète [1].
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2.2. Colchicine
Classiquement révélées par une faiblesse musculaire proxi-
male indolore à début subaigu associée à des troubles
neurologiques distaux (paresthésies, diminution ou abolition des
réflexes ostéotendineux et hypoesthésie), les neuromyopathies à
la colchicine affectent préférentiellement des insuffisants rénaux
traités pendant des durées allant de quelques semaines à plu-
sieurs années, aux posologies recommandées en prophylaxie
des accès goutteux [24]. Quelques cas ont été observés chez
des patients sans altération rénale, prenant de la colchicine au
long cours pour une maladie périodique [25] et des myalgies ont
été occasionnellement signalées [24]. L’augmentation de la CK
sérique est très variable d’un sujet à l’autre [24]. À la biopsie
musculaire, on note typiquement une accumulation de matériel
membranaire au sein de vacuoles cytoplasmiques [24].
Cette complication rare et réversible pourrait sans doute être
évitée si l’on ajustait la posologie de la colchicine à l’état rénal
[24].
3. Conclusion
De ce survol nécessairement incomplet, on retiendra qu’une
origine médicamenteuse ou toxique doit faire partie des hypo-
thèses étiologiques de toute myalgie, perturbation des enzymes
musculaires ou myopathie. Il faut néanmoins se garder de
tout excès qui consisterait à systématiquement entériner cette
hypothèse au prétexte que le patient est exposé à un agent exo-
gène réputé myotoxique. En d’autres termes, on n’écartera pas
la possibilité d’une association fortuite et l’on vérifiera qu’il
n’y a pas une explication plus plausible aux symptômes du
patient.
Il est cependant des situations difficiles à dénouer, en particu-
lier quand une myopathie admet plusieurs causes éventuelles. Il
convient alors de discuter l’indication d’une biopsie musculaire.
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