La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270

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Mise au point

Toxidermies
Cutaneous adverse drug reactions
B. Lebrun-Vignes a,∗ , L. Valeyrie-Allanore b,c
a
Centre régional de pharmacovigilance du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, AP–HP, coordination de pharmacovigilance d’Île-de-France,
47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
b
Service de dermatologie, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France
c
Centre référence des maladies bulleuses immunologiques et toxiques, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny,
94000 Créteil, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Les toxidermies correspondent aux effets indésirables médicamenteux à expression cutanéo-muqueuse.
Disponible sur Internet le 4 novembre 2014 Elles présentent une grande variabilité sémiologique, non spécifique de l’étiologie médicamenteuse.
L’exanthème maculo-papuleux est la présentation la plus fréquente suivie de l’urticaire et des vas-
Mots clés : cularites. L’érythème pigmenté fixe est une toxidermie plus rare dans les pays occidentaux. La
Toxidermies fréquence des formes sévères (décès, séquelles graves) est de 2 % : toxidermies bulleuses (syndrome
Effets indésirables médicamenteux de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell), DRESS (drug reaction
with eosinophilia and systemic symptoms ou syndrome d’hypersensibilité), pustulose exanthématique
aiguë généralisée (PEAG). Elles doivent être rapidement identifiées afin d’orienter la prise en charge.
Les principaux facteurs de risque des toxidermies sont l’immunodépression, les pathologies auto-
immunes ainsi que certains génotypes du système HLA dans les toxidermies bulleuses et le syndrome
d’hypersensibilité. Toutes les classes médicamenteuses peuvent être à l’origine de toxidermies, en
particulier les antibactériens, les anticonvulsivants, les antinéoplasiques, les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, l’allopurinol et les produits de contraste. Les mécanismes physiopathologiques comprennent
les réactions immunologiques/immuno-allergiques immédiates ou retardées, classiquement non dose-
dépendantes, et les mécanismes toxiques/pharmacologiques dose-dépendants ou temps-dépendants,
incluant les réactions dites « paradoxales ». En cas de toxidermie de mécanisme immuno-allergique, un
bilan allergologique est possible pour préciser l’imputabilité du/des médicament(s) suspect(s) avec une
sensibilité variable selon les médicaments et le type de toxidermie. Il comprend les tests épicutanés (ou
patch tests) et les tests intradermiques (prick test et intradermoréactions). Cependant aucun test in vivo
ou in vitro ne permet d’affirmer la responsabilité médicamenteuse devant une toxidermie. Le diagnostic
repose donc sur une démarche d’imputabilité prenant en compte la présentation clinique, la chronolo-
gie des événements et des prises médicamenteuses et l’élimination des diagnostics différentiels. Cette
démarche diagnostique, complétée par une recherche bibliographique, permet dans la majeure partie
des cas d’établir un lien de causalité entre le(s) médicament(s) et l’éruption cutanée. Une déclaration en
pharmacovigilance est indispensable en cas de toxidermie grave quel que soit le médicament impliqué,
et dans tous les cas s’il s’agit d’un médicament récent ou non classiquement associé à un risque cutané.
© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keyword: Cutaneous adverse drug reactions (CADR) represent a heterogeneous field including various clinical
Cutaneous adverse drug reactions patterns without specific features suggesting drug causality. Exanthematous eruptions, urticaria and
vasculitis are the most common forms of CADR. Fixed eruption is uncommon in western countries.
Serious reactions (fatal outcome, sequelae) represent 2% of CADR: bullous reactions (Stevens-Johnson
syndrome, toxic epidermal necrolysis), DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : benedicte.lebrun-vignes@psl.aphp.fr (B. Lebrun-Vignes).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.004
0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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or drug-induced hypersensitivity syndrome) and acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP).

These forms must be quickly diagnosed to guide their management. The main risk factors are immuno-
suppression, autoimmunity and some HLA alleles in bullous reactions and DRESS. Most systemic drugs
may induce cutaneous adverse reactions, especially antibiotics, anticonvulsivants, antineoplastic drugs,
non-steroidal anti-inflammatory drugs, allopurinol and contrast media. Pathogenesis includes immediate
or delayed immunologic mechanism, usually not related to dose, and pharmacologic/toxic mechanism,
commonly dose-dependent or time-dependent. In case of immunologic mechanism, allergologic explo-
ration is possible to clarify drug causality, with a variable sensitivity according to the drug and to the
CADR type. It includes epicutaneous patch testing, prick test and intradermal test. However, no in vivo
or in vitro test can confirm the drug causality. To determine the cause of the eruption, a logical approach
based on clinical characteristics, chronologic factors and elimination of differential diagnosis is required,
completed with a literature search. A reporting to pharmacovigilance network is essential in case of a
serious CADR whatever the suspected drug and in any case if the involved drug is a newly marketed one
or unusually related to cutaneous reactions.
© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction VIH, traitements immunosuppresseurs, néoplasies) ou les patho-

1.1. Épidémiologie
Les toxidermies regroupent l’ensemble des effets indésirables
médicamenteux (EIM) à expression cutanéo-muqueuse. Il s’agit
d’un vaste domaine caractérisé par une grande variété sémiolo-
gique et physiopathologique alimentant la recherche aussi bien
fondamentale que clinique. La peau fait partie des organes les
plus fréquemment impliqués dans la survenue d’EIM et la plu-
part des pathologies dermatologiques peuvent être provoquées
ou aggravées par les médicaments. La prévalence des éruptions
cutanées médicamenteuses, évaluée essentiellement en milieu
hospitalier, se situe entre 0 et 8 % des patients exposés à un médi-
cament donné [1–3]. Dans une enquête transversale dite « 1 jour
donné » menée dans un hôpital parisien d’environ 1000 lits, parmi
les 10 % de patients hospitalisés ayant au moins un effet indé-
sirable médicamenteux, 9 % avaient des manifestations cutanées,
incluant les réactions locales et systémiques, de mécanisme phar-
macologique ou immuno-allergique [4]. En ne considérant que les
effets de mécanisme immuno-allergique, la prévalence des toxi-
dermies pourrait se situer autour de 3/1000 patients hospitalisés,
plus importante dans les services de médecine que dans ceux de
chirurgie [5,6].
Les toxidermies sont la cause de l’hospitalisation dans les ser-
vices de dermatologie français pour environ 1,5 % des patients [7]
et représentent 1 % des consultations de dermatologie en CHU [8].
Les toxidermies présentent une grande variabilité sémiologique
et la plupart des tableaux cliniques ne sont pas spécifiques du médi-
cament. Le diagnostic clinique et étiologique est parfois difficile
et nécessite une prise en charge spécialisée. L’exanthème maculo-
papuleux (EMP) est la présentation largement majoritaire dans
toutes les séries publiées, viennent ensuite l’urticaire et les vascu-
larites [3,5,9]. L’érythème pigmenté fixe (EPF) est une toxidermie
réputée rare dans les pays occidentaux alors qu’il est largement
rapporté dans les séries asiatiques et africaines. Les toxidermies
sévères, qui s’accompagnent d’une mise en jeu du pronostic vital
ou de graves séquelles représentent 2 % de l’ensemble des toxi-
dermies [10]. Ces situations regroupent les toxidermies bulleuses
que sont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse
épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell), le DRESS (drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms ou syndrome
d’hypersensibilité) et à un moindre degré la pustulose exanthé-
matique aiguë généralisée (PEAG). En raison de leur pronostic, ces
toxidermies doivent être rapidement identifiées afin d’orienter la
prise en charge.
Des prédispositions à la survenue de toxidermies sont évoquées
dans la littérature, comme l’immunodépression (infection par le
logies auto-immunes (lupus systémique, hépatite auto-immune),
sans qu’il soit possible d’analyser la part revenant à la patho-
logie de fond et à son traitement. L’âge ne semble pas être un
facteur majeur de variation, les toxidermies observées dans les
populations pédiatriques ou gériatriques n’ayant pas de spécificité
[11,12]. D’après une étude hospitalière, les toxidermies immuno-
allergiques sévères pourraient être moins fréquentes chez les
patients de plus de 65 ans [12]. Une prédominance féminine est
retrouvée dans plusieurs séries [6]. Mais le principal facteur de
risque discuté actuellement est d’ordre génétique, avec implica-
tion de certains génotypes du système HLA dans les toxidermies
bulleuses et le syndrome d’hypersensibilité [13].
Toutes les classes médicamenteuses peuvent être à l’origine
de manifestations cutanées. Les médicaments les plus fréquem-
ment impliqués sont les antibactériens, les anticonvulsivants,
les antinéoplasiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
l’allopurinol, les produits de contraste, mais leur part varie d’un
type de toxidermie à l’autre.
1.2. Physiopathologie
Les mécanismes physiopathologiques à l’origine des toxider-
mies sont multiples, ce qui rend compte de la grande variabilité
sémiologique observée. On peut en distinguer schématique-
ment deux grandes catégories : d’une part, les mécanismes
immunologiques/immuno-allergiques médiés par les effecteurs
cellulaires ou humoraux du système immunitaire, d’autre part, les
mécanismes toxiques/pharmacologiques dans lesquels le médica-
ment exerce directement son effet sur la cible.
Le terme « d’hypersensibilité » demeure ambigu car utilisé aussi
bien pour des réactions médiées par le système immunitaire que
pour des manifestations de mécanisme pharmacologique.
1.2.1. Les mécanismes immunologiques ou immuno-allergiques
Ils sont à l’origine des manifestations les plus largement impli-
quées ou rapportées dans la littérature. Leur classification repose
encore aujourd’hui sur les 4 groupes définis par Gell et Coombs :
• type I, réaction immédiate, IgE (ou IgG) médiée : urticaire, angiœ-
dème, anaphylaxie ;
• type II, réaction cytotoxique induite par le médicament : pemphi-
gus, purpura lié à une thrombopénie médicamenteuse ;
• type III, complexes immuns : vascularites, maladie sérique ;
• type IV, réaction retardée à médiation cellulaire : EMP, EPF, SJS,
NET, PEAG.
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Les toxidermies de mécanisme immuno-allergique sont donc
majoritairement de type IV, retardé. Au sein de ce groupe, une
classification en 4 sous-groupes (de IVa à IVd) a été proposée en
fonction du profil lymphocytaire, des cytokines et des cellules effec-
trices impliquées afin de rendre compte des différents tableaux
cliniques [14].
Ces différents mécanismes physiopathologiques expliquent les
délais de survenue après la prise du médicament suspect, variables
d’un tableau clinique à l’autre : 10 jours en moyenne (5 à 21 jours)
pour l’EMP, le SJS/NET (4 à 28 jours) et la PEAG (1 à 2 jours), moins
d’une heure pour l’urticaire/anaphylaxie, 3 à 5 jours pour l’EPF, 2
à 6 semaines (voire 8) pour le DRESS. D’une manière générale, ce
délai est plus court en cas de sensibilisation antérieure, ce qui est
particulièrement observé pour l’EPF et la PEAG.
Les toxidermies d’origine immuno-allergique ne sont classi-
quement pas dose-dépendantes et régressent après l’arrêt du
médicament responsable (en tenant compte de son élimination)
avec cependant quelques particularités selon les tableaux sémiolo-
giques.
Le lien entre les réactions cutanées immuno-allergiques retar-
dées médicamenteuses et certains virus est discuté depuis de
nombreuses années, en particulier pour les EMP et les DRESS.
1.2.2. Les mécanismes pharmacologiques ou toxiques
Ils sont à l’origine de divers effets cutanés habituellement dose-
dépendants ou temps-dépendants. Il peut s’agir de manifestations
liées à un effet pharmacologique ou toxique « direct » du médi-
cament sur les cellules de l’épiderme et des annexes (sécheresse
cutanée et rétinoïdes, alopécie et cytostatiques, folliculites et anti-
EGF, phototoxicité et cyclines) ou d’anomalies de la pigmentation
liée soit à l’accumulation du médicament dans la peau (amioda-
rone, quinolones, hydroxychloroquine, minocycline), soit à une
modification de la synthèse de mélanine. Enfin, des réactions cuta-
nées dites « paradoxales » sont décrites avec certaines biothérapies
comme les anti-TNF-␣. Ces manifestations concernent des patho-
logies/lésions cutanées répondant habituellement aux anti-TNF-␣
(psoriasis) et survenant au cours de traitement par ces mêmes bio-
thérapies.
2. Principaux tableaux cliniques de toxidermie
2.1. Exanthème maculo-papuleux
Dans toutes les séries publiées, l’EMP est le tableau clinique le
plus fréquent et représente de 50 % à 95 % des toxidermies [3,6].
L’éruption apparaît en moyenne une dizaine de jours (5 à 21 jours)
après l’introduction du médicament, ce délai étant plus court en cas
de réintroductions ultérieures. Il se présente comme une éruption
polymorphe constituée de macules ou de papules érythémateuses
plus ou moins confluentes et plus ou moins diffuses, prédominant
au tronc et à la racine des membres (Fig. 1). Les lésions peuvent
prendre un aspect purpurique aux membres inférieurs. L’éruption
cutanée est souvent associée à un prurit ou à une fièvre modé-
rée (< 38,5 ◦ C), rarement à une atteinte muqueuse (énanthème). À
l’arrêt du médicament en cause, l’évolution de l’EMP est favorable
sans séquelle en une à deux semaines, souvent avec une desquama-
tion. Le traitement est symptomatique : antihistaminiques en cas
de prurit et dermocorticoïdes.
L’histologie est peu spécifique : infiltrat lympho-histiocytaire
péri-vasculaire du derme, infiltrat mononucléé lichénoïde, pré-
sence focale de kératinocytes nécrotiques.
Les diagnostics différentiels de l’EMP sont toutes les causes
d’éruption maculo-papuleuse, au premier rang desquelles les
primo-infections (parfois réactivations) virales, mais aussi
quelques causes bactériennes, parasitaires et inflammatoires
(Tableau 1).
Fig. 1. Exanthème maculo-papuleux.
Par ailleurs, le risque d’EMP médicamenteux est augmenté au
cours de certaines infections virales, l’exemple le plus classique
décrit dans les années 1960 étant l’EMP survenant dans 80 à 100 %
des cas sous pénicilline A au cours de la mononucléose infectieuse.
Cette incidence pourrait avoir été surestimée comme en témoigne
une étude pédiatrique ne retrouvant un EMP que dans 33 % des cas
[15]. La survenue d’un EMP sous pénicilline au cours d’une primo-
infection à EBV ne contre-indique pas la réintroduction ultérieure
d’un antibiotique de la famille des bêta-lactamines. L’infection par
le VIH est un facteur de risque d’EMP médicamenteux identifié dans
la littérature, en particulier avec le sulfaméthoxazole [16].
La plupart des médicaments peuvent induire un EMP chez envi-
ron 1 % des patients traités. Pour certaines molécules, le risque
d’EMP est supérieur à 3 % : allopurinol, aminopénicillines, cépha-
losporines, antiépileptiques et sulfamides antibactériens [2].
2.2. Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique
toxique (NET ou syndrome de Lyell)
Il s’agit de formes bulleuses, rares et graves de toxidermie,
s’accompagnant d’une mortalité à court terme (6 semaines) de 23 %
et de 34 % à 1 an [17]. Les SJS/NET se caractérisent par des décol-
lements bulleux cutanéo-muqueux secondaires à une apoptose
kératinocytaire. La distinction entre SJS et NET se fait en fonction du
pourcentage de surface corporelle décollée-décollable : SJS < 10 %,
syndrome de chevauchement 10 à 30 %, et NET > 30 %. Le délai de
survenue est de 4 à 28 jours après l’introduction de novo du médi-
cament en cause [18]. Dans 10 % des cas, aucun médicament n’est
retrouvé soulignant le rôle de facteurs environnementaux tels que
Mycoplasma pneumoniae dans la survenue de l’éruption.
L’incidence de ces toxidermies bulleuses est estimée à 2 cas par
million d’habitants et par an en Europe [19]. Elle est plus élevée
Tableau 1
Diagnostics différentiels des exanthèmes maculo-papuleux médicamenteux.
Infections virales Herpès virus (EBV, CMV, HHV6 et 7),
parvovirus B19, entérovirus dont les virus
coxsackies, adénovirus, échovirus, VIH,
rougeole, rubéole, arbovirus, virus des
hépatites virales (A et B)
Infections bactériennes Rickettsioses, mycoplasme, leptospirose,
méningocoque, bartonelloses, tréponématose
(syphilis), entérobactéries (typhoïde)
Infections parasitaires Toxoplasmose, helminthiases (toxocarose,
trichinose)
Maladies inflammatoires et Syndrome de Kawasaki, réaction du greffon
dysimmunitaires contre l’hôte (GVH), lupus érythémateux
 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
Fig. 2. Nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell.
dans les pays à forte prévalence de groupes HLA favorisants (cf.
ci-dessous) comme à Taïwan [20]. Il s’agit donc de manifestations
très rares (environ 120 cas par an en France), touchant tous les âges.
L’incidence est 10 à 100 fois plus élevée au cours de l’infection par
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les maladies systé-
miques et la radiothérapie sont également des facteurs de risque.
Les signes cliniques inauguraux se caractérisent par un syn-
drome grippal avec une fièvre élevée, puis par l’apparition
d’érosions muqueuses touchant au moins 2 sites (conjonc-
tives, nez, bouche, régions anale et génitale) et d’une éruption
maculo-papuleuse érythémateuse en pseudo-cocarde prédomi-
nant au tronc initialement. À la phase d’état, les lésions cutanées
deviennent purpuriques puis bulleuses et confluent pour aboutir
à de larges décollements cutanés (Fig. 2). Sur les zones érythé-
mateuses non encore décollées, le frottement de la peau induit
un détachement de l’épiderme (signe de Nikolski). L’atteinte
muqueuse érosive est retrouvée dans plus de 90 % des cas, doulou-
reuse, responsable en particulier d’une anorexie totale (Fig. 3). La
nécrose peut toucher l’épithélium trachéo-bronchique ou digestif
et s’accompagne alors d’un pronostic redoutable.
Biologiquement, une insuffisance rénale fonctionnelle ou orga-
nique, des troubles hydro-électrolytiques (hypophosphatémie),
une atteinte hématologique (cytopénies), une hyperamylasémie
secondaire à la nécrose des glandes salivaires, une cytolyse hépa-
tique sont possibles, l’hyperéosinophilie n’est pas classique.
Fig. 3. Nécrolyse épidermique toxique : atteinte érosive buccale.
259
Tableau 2
Le SCORTEN, score pronostique du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de la
nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell).
0 1
Âge < 40 ans > 40 ans
Néoplasie Non Oui
Fréquence cardiaque < 120/min > 120/min
Urée plasmatique < 10 mmol/L > 10 mmol/L
Surface cutanée décollée < 10 % > 10 %
Bicarbonates < 20 mmol/L > 20 mmol/L
Glycémie < 14 mmol/L > 14 mmol/L
Nombre de facteurs de risque Taux de mortalité (%)
0–1 3,2
2 12,1
3 35,3
4 58,3
≥5 > 90
L’évolution est marquée à la phase aiguë par une extension
progressive du détachement sur une dizaine de jours suivie par
une période de ré-épithélialisation de 2 à 3 semaines en moyenne.
Les complications sont multiples : infectieuses (surinfection locale,
septicémie, pneumopathies, etc.), troubles hydro-électrolytiques
secondaires à l’hyperthermie et à l’effraction de la barrière cutanée,
détresse respiratoire secondaire à l’atteinte spécifique.
Sur le plan thérapeutique, la phase précoce nécessite une prise
en charge symptomatique spécialisée, idéalement dans des uni-
tés de soin habituées à ces patients. Elle repose sur l’arrêt le plus
précoce possible du médicament causal, les soins locaux cutanés
et muqueux, l’hydratation, l’alimentation entérale, la lutte contre
la douleur [21], la thermorégulation. Un quart des patients néces-
sitent une assistance respiratoire, associée à un mauvais pronostic
[22]. Le pronostic vital est corrélé à un score prédictif validé par
différentes équipes (Tableau 2), le SCORTEN, dans lequel chaque
item cote 1 point et qui a démontré une plus grande valeur pré-
dictive à J3 [23,24]. En pratique, tout patient ayant un SCORTEN > 1
doit être systématiquement orienté auprès d’une structure spécia-
lisée. Aucun traitement curatif n’a fait preuve d’une efficacité dans
le SJS/NET. La corticothérapie générale est très controversée compte
tenu du risque de surmortalité lié au sepsis [25]. L’espoir suscité par
les immunoglobulines intraveineuses via leur action inhibitrice sur
l’interaction Fas-FasL et l’apoptose n’a pas été confirmé ni sur la
mortalité ni sur l’arrêt de la progression de la maladie [26,27]. La
ciclosporine, molécule anti-apoptotique et inhibitrice de l’activité
cytotoxique CD8 pourrait avoir une efficacité qui reste à confirmer
[28,29].
L’histologie montre une nécrose kératinocytaire par apoptose de
l’épiderme, qui lorsqu’elle touche toute la hauteur de l’épiderme,
est corrélée à la mortalité [30]. La nécrose est associée à un infil-
trat mononucléé modéré dermique superficiel et péri-vasculaire à
prédominance CD8+ .
Après la phase aiguë, les séquelles sont fréquentes et mul-
tiples et altèrent significativement la qualité de vie du patient.
Les séquelles cutanées comprennent des dyschromies (hypo-
ou hyperpigmentation), des cicatrices dystrophiques, des dys-
trophies unguéales, un prurit. Les séquelles muqueuses incluent
une sécheresse et plus rarement des lésions cicatricielles (syné-
chies) oculaires, œsophagiennes, bronchiques, urétrales, vaginales
et anales. L’atteinte ophtalmologique est la plus invalidante allant
d’une photophobie à une perte d’acuité visuelle compromettant la
reprise d’une activité socioprofessionnelle. Un quart des patients
dont l’examen ophtalmologique était normal à 8 semaines déve-
loppaient des séquelles oculaires à un an, justifiant un suivi régulier
et prolongé [31]. En parallèle, le retentissement psychologique est
souvent majeur et trop souvent sous-estimé.
260 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
Les diagnostics différentiels du SJS/NET sont les autres derma-
toses bulleuses :
• l’érythème polymorphe, dont l’étiologie est le plus souvent
infectieuse (HSV, mycoplasme) se différencie par la présence
de cocardes typiques (lésions en cible avec au moins 3 cercles
concentriques individualisables), un relatif respect du tronc et
une prédominance des lésions en distalité (paumes et plantes) et
l’absence de signe de Nikolski [32] ;
• les dermatoses bulleuses auto-immunes (pemphigoïde bulleuse,
dermatose à IgA linéaire, pemphigus) sont éliminées par la néga-
tivité de l’immunoflurorescence cutanée directe ;
• l’épidermolyse staphyloccocique, liée à une toxine staphylococ-
cique, se différencie de la nécrolyse épidermique toxique par
l’absence de lésion muqueuse, l’atteinte initiale des plis et le cli-
vage épidermique superficiel histologique ;
• les formes étendues d’érythème pigmenté fixe (EPF) prêtent par-
fois à confusion, mais l’absence de lésion muqueuse et la brièveté
du délai d’apparition permettent de rectifier le diagnostic ;
• la réaction aiguë du greffon contre l’hôte (GVH) peut évoluer
vers une forme bulleuse sévère (GVH-Lyell) liée à une nécrolyse
épidermique.
L’imputabilité médicamenteuse nécessite une enquête minu-
tieuse à la recherche de tous les médicaments pris dans les
28 jours précédant les premiers signes cliniques. Les méthodes
d’imputabilité généralistes utilisées en pharmacovigilance, insuffi-
samment spécifiques, ne sont pas adaptées à l’analyse individuelle
et aux études épidémiologiques de ces toxidermies graves. C’est
pourquoi un score spécifique a été développé dans le SJS/NET, à
partir des données de l’étude cas-témoin EuroSCAR. Cet algorithme
(ALDEN) beaucoup plus discriminant, mais aussi d’utilisation plus
ardue, permet d’identifier le médicament en cause dans 70 % des
cas et d’éliminer le rôle des autres médicaments dans 64 % des cas
[33]. Dans environ 5 % des cas, aucun médicament responsable n’est
retrouvé. D’autres étiologies sont discutées, en particulier certains
agents infectieux tels que M. pneumoniae même s’il est rarement
retrouvé [34].
La physiopathologie du SJS/NET repose sur une réaction
cytotoxique spécifique et restreinte au complexe majeur
d’histocompatibilité de classe I pour un médicament donné,
mettant en jeu des lymphocytes T CD8+ . Ces lymphocytes cyto-
toxiques dont l’activité est modulée par des lymphocytes T
régulateurs produisent différentes cytokines (interféron gamma,
TNF-␣, Fas-ligand) responsables via les cellules mononucléées de
la production de facteurs tels que le granzyme B, et la granulyzine
à l’origine de l’apoptose massive des kératinocytes. Les concentra-
tions de granulyzine dans le liquide de bulles sont corrélées à la
sévérité du décollement cutané [35].
Les travaux génétiques de ces dix dernières années ont permis
d’établir un lien entre groupes HLA et certains médicaments dans
le SJS/NET : d’une part, très forte association au sein de l’ethnie
chinoise Han entre HLA-B*5801 et allopurinol [36], d’autre part,
entre HLA-B*1502 et carbamazépine [37]. En Europe, l’étude de
ces associations par le groupe RegiSCAR a mis en évidence une
association entre HLA-B*5801 et allopurinol dans 61 % des cas, à
un moindre degré entre HLA-B*38 et sulfaméthoxazole ou lamo-
trigine, HLA-B*73 et oxicam, mais aucun lien entre HLA-B*1502 et
carbamazépine [38] sauf chez les patients ayant des origines asia-
tiques. Ces associations, aussi fortes soient elles, ne suffisent pas à
expliquer à elles seules la survenue du SJS/NET, ni à proposer un
dépistage systématique avant l’instauration du traitement.
Les études épidémiologiques cas-témoins européennes menées
par le groupe EuroSCAR ont permis d’identifier les médicaments
pourvoyeurs de SJS/NET : sulfamides antibactériens, allopurinol,
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, anti-inflammatoires
Fig. 4. Lésions pustuleuses dans un DRESS.
non stéroïdiens (AINS) de la famille des oxicams [19] et secondai-
rement névirapine, lamotrigine mais aussi sertraline, pantoprazole
et tramadol [18].
2.3. Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
Le DRESS est une forme sévère de toxidermie associant des
manifestations cutanées et une atteinte systémique. Le délai
d’apparition habituel est au maximum de 8 semaines après
l’initiation du médicament responsable. Son incidence est estimée à
1/10 000 avec les sulfamides antibactériens et les anticonvulsivants
aromatiques [39], mais elle pourrait être nettement supérieure
chez les patients d’origine afro-américaine.
Le tableau clinique inaugural du DRESS comprend une pharyn-
gite, un malaise général et une fièvre puis apparaissent un œdème
du visage, une polyadénopathie (adénopathies de plus de 1 cm
sur au moins deux sites). Il s’y associe un exanthème polymorphe
associant des lésions urticariennes, maculo-papuleuses, parfois
purpuriques peu spécifiques. Le rash touche classiquement plus de
50 % de la surface corporelle allant jusqu’à l’érythrodermie (> 90 %
de la surface corporelle). Une infiltration cutanée, des pustules non
folliculaires (Fig. 4) ou une desquamation sont régulièrement asso-
ciées, rarement des lésions vésiculo-bulleuses [40]. Une chéilite
est fréquente, et une atteinte muqueuse mineure est notée dans
la moitié des cas [41].
Biologiquement, une lymphopénie est fréquente initialement
suivie d’un syndrome mononucléosique avec présence de nom-
breux lymphocytes hyperbasophiles et d’une hyperéosinophilie.
Ces manifestations s’associent à au moins une atteinte viscé-
rale profonde : hépatite cytolytique ou cholestatique (80 % des cas),
néphropathie interstitielle, pneumopathie interstitielle. D’autres
atteintes viscérales sont possibles : myocardites, péricardites,
atteintes neurologiques centrales, myosites, thyroïdite, pancréa-
tites, hémophagocytose.
Dans un objectif de validation des cas, le groupe RegiSCAR
a proposé un score de validation rétrospective dans lequel la
présence d’au moins 3 critères est nécessaire : éruption, hyper-
thermie > 38 ◦ C, polyadénopathie, atteinte viscérale, présence de
lymphocytes hyperbasophiles, hyperéosinophilie ou thrombopé-
nie [42].
L’examen histologique d’une biopsie cutanée est peu spécifique :
il existe un infiltrat lichénoïde à prédominance mononucléée TCD8+
associé à un œdème dermique.
L’évolution du syndrome d’hypersensibilité peut être prolon-
gée de quelques mois à un an, même après arrêt du médicament
 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
inducteur, entrecoupée de rémissions et de rechutes cliniques et
biologiques, possiblement expliquées par les réactivations virales
[43–46]. La tachycardie, l’hyperleucocytose, une tachypnée, une
coagulopathie, une hémorragie digestive ou un syndrome de
réponse inflammatoire systémique (SIRS) sont des facteurs asso-
ciés à un mauvais pronostic [47]. Une évolution fatale est observée
dans 2 à 10 % des cas selon les séries, le plus souvent secondaire à
une hépatite fulminante.
La prise en charge thérapeutique dépend de l’atteinte clinico-
biologique et doit être réévaluée en fonction de l’évolution et en
lien avec les spécialistes d’organe. Elle fait actuellement l’objet d’un
essai thérapeutique (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01987076),
les éléments de cette prise en charge étant [48] :
• arrêt du ou des médicaments suspects ;
• en l’absence de signe de gravité : dermocorticoïdes (forts ou très
forts), émollients et antihistaminiques si prurit ;
• en présence de signes de gravité (transaminases > 5 fois la
normale, insuffisance rénale organique, pneumopathie, hémo-
phagocytose, atteinte cardiaque, etc.) : corticothérapie générale
(0,5 ou 1 mg/kg/j de prednisone), à évaluer au cas par cas ;
• en cas de signes de menace vitale (hémophagocytose avec insuf-
fisance médullaire, encéphalite, hépatite sévère avec insuffisance
hépatocellulaire, insuffisance respiratoire aiguë), l’association
d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) 2 g/kg répartis sur cinq
jours à la corticothérapie générale peut se discuter [49], mais
elles ne doivent pas être administrées en monothérapie du fait du
risque d’effets indésirables graves [50]. Les bolus de corticoïdes
peuvent également être proposés ;
• en présence de signes de gravité avec confirmation d’une réacti-
vation virale majeure, l’adjonction d’un antiviral (ganciclovir) ou
d’IgIV à la corticothérapie générale est parfois proposée.
Dans tous les cas, une surveillance rapprochée et prolongée est
indispensable compte tenu du risque de poussées évolutives à dis-
tance. Celles-ci sont possibles même en l’absence de toute nouvelle
prise médicamenteuse, en particulier lors de la décroissance de la
corticothérapie générale qui devra être progressive. La surveillance
biologique repose sur un contrôle des examens biologiques deux
fois par semaine jusqu’à un mois après la normalisation des signes
clinico-biologiques, puis régulièrement durant les mois suivants en
fonction de l’évolution. Des manifestations d’auto-immunité (dia-
bète, dysthyroïdie, lupus, etc.) peuvent survenir à distance.
Les principaux diagnostics différentiels du DRESS sont les érup-
tions virales (primo-infection ou réactivation virale chez le patient
immunodéprimé), la maladie sérique, le pseudolymphome, le
lymphome cutané, le syndrome hyperéosinophilique primitif ou
secondaire.
La physiopathologie est encore très discutée, l’hypothèse
actuelle étant que le DRESS serait la résultante d’une association
entre réaction d’hypersensibilité retardée et réactivation virale.
Le mécanisme initial reste incertain : d’une part, le médicament
pourrait agir indirectement en induisant une immunodépression
et directement en favorisant une augmentation de la réplication
virale [51]. D’autre part, le médicament serait reconnu de façon
spécifique par les lymphocytes T avec expansion oligoclonale T à
l’origine d’une réactivation virale. Les virus impliqués sont ceux du
groupe Herpès, au premier rang desquels HHV6, HHV7, EBV et CMV.
Leur réactivation pourrait interagir avec les voies de détoxification
des médicaments inducteurs mais surtout modifier et prolonger
la réponse immune [45,51–55]. Les lymphocytes T activés contri-
buent par la libération d’IL-5 au recrutement des polynucléaires
éosinophiles fortement impliqués dans cette toxidermie [56].
Une prédisposition génétique a été montrée pour certains médi-
caments (abacavir et HLA-B*5701, HLA-B*5801 et allopurinol) [13].
261
Fig. 5. Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Les médicaments les plus souvent suspectés au cours du
DRESS sont les antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine,
phénytoïne, lamotrigine), la minocycline, l’allopurinol, la dap-
sone, certains antirétroviraux (névirapine, abacavir), les sulfamides
comme la sulfasalazine, la sulfadiazine et le sulfaméthoxazole, les
sels d’or, les inhibiteurs de la pompe à protons [41,57].
2.4. Pustulose aiguë exanthématique généralisée (PEAG)
Cette toxidermie se caractérise par une éruption pustuleuse
fébrile apparaissant dans un délai de 1 à 4 jours après la prise du
médicament inducteur. Ce délai court reflète probablement une
sensibilisation antérieure, par voie générale ou par voie locale. Il
s’agit d’une toxidermie sévère mettant en jeu le pronostic vital dans
1 % des cas [58,59].
Cliniquement, l’hyperthermie (> 38,5 ◦ C) accompagne ou pré-
cède de quelque jours une éruption de pustules non folliculaires
(non centrées par un poil) et aseptiques reposant sur des nappes
érythémateuses, prédominant au visage et dans les grands plis
(inguinaux, axillaires, sous-mammaires) (Fig. 5). La confluence des
lésions pustuleuses peut engendrer des décollements superficiels
avec pseudo signe de Nikolski. Un œdème du visage et des mains, un
purpura, des lésions vésiculo-bulleuses ou une atteinte muqueuse
peuvent également être observés [58,60]. Les lésions cutanées
s’accompagnent généralement d’un prurit ou d’une sensation de
brûlure.
Biologiquement, il existe une hyperleucocytose à polynucléaires
neutrophiles, un syndrome inflammatoire, une hypercalcémie, et
rarement une éosinophilie.
Sur une série de 58 patients, 17,2 % présentaient des manifes-
tations systémiques avec atteinte hépatique, rénale, médullaire ou
pulmonaire [59].
L’examen histologique met en évidence des pustules spongi-
formes sous- ou intra-cornées, ou intradermiques, contenant des
éosinophiles dans un tiers des cas. Une nécrose kératinocytaire est
souvent présente ainsi qu’un œdème du derme papillaire et un infil-
trat dermique à polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, sans
vascularite leucocytoclasique [61].
L’évolution de la PEAG est favorable en 1 à 2 semaines après
l’arrêt du médicament en cause avec une desquamation superfi-
cielle. Un traitement symptomatique par corticoïde topique permet
de raccourcir l’évolution.
Une grille de validation de la PEAG a été proposée afin de poser
rétrospectivement le diagnostic [62] :
• éruption pustuleuse aiguë ;
• histologie compatible ;
262 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
• fièvre > 38 ◦ C ;
• neutrophilie (> 1500/mm3 ) avec ou sans éosinophilie ;
• régression des symptômes en 15 jours.
Le principal diagnostic différentiel de la PEAG est le psoriasis
pustuleux de Zumbusch qui survient chez des patients aux anté-
cédents de psoriasis et se caractérise par une évolution spontanée
récidivante. Plus rarement doit être évoquée une intoxication au
mercure à l’origine d’un tableau clinique comparable (érythème
mercuriel) et survenant classiquement après inhalation de vapeur
de mercure [63]. Les formes sévères de PEAG sont parfois confon-
dues avec un syndrome de Lyell du fait de la confluence des
pustules, mais le respect des muqueuses et le caractère superficiel
du décollement permettent d’écarter ce diagnostic. Une compo-
sante pustuleuse peut aussi s’observer au cours du DRESS, mais
l’hyperéosinophilie, la présence de lymphocytes atypiques, d’une
atteinte viscérale et l’évolution prolongée différencient les deux
entités. Des cas de chevauchement entre NET, DRESS et PEAG
existent mais demeurent rares [64].
La physiopathologie de la PEAG est encore mal connue. La neu-
trophilie sanguine et tissulaire suggère une libération de cytokines
activant les polynucléaires neutrophiles par les lymphocytes T spé-
cifiques du médicament (IL 3, IL 8, G-CSF).
Les principaux médicaments à risque de PEAG ont été identi-
fiés par une enquête de pharmacovigilance menée en France [65],
confirmée par une étude cas-témoin du groupe EuroScar [66] : il
s’agit de la pristinamycine, de l’ampicilline, des quinolones, de
l’hydroxychloroquine, des sulfamides antibactériens, de la terbi-
nafine et du diltiazem. Des tableaux de PEAG peuvent aussi être
secondaires à une étiologie infectieuse, alimentaire ou à une mor-
sure d’araignée [67].
2.5. Érythème pigmenté fixe
L’érythème pigmenté fixe (EPF) est une toxidermie réputée
rare dans les pays occidentaux alors qu’elle est l’une des plus
fréquentes en Asie et en Afrique. Ces différences géographiques
peuvent en partie s’expliquer par une possible prédisposition géné-
tique, encore peu explorée dans cette toxidermie [68]. Le délai de
survenue de cette toxidermie est court allant de 1 jour à 2 semaines.
Ce délai se réduit au fur et à mesure des réintroductions et peut
n’être que de quelques heures après la prise du médicament en
cause.
L’EPF peut prendre des présentations cliniques variées allant
d’une lésion unique pigmentée à des lésions bulleuses plus éten-
dues voire des tableaux de pseudo-Lyell. Il existe également des
formes non pigmentées ou muqueuses pures.
La forme classique se caractérise par une ou plusieurs lésions à
type de plaque arrondie ou ovalaire de taille variable, érythémato-
violacées d’évolution pigmentée, à bordures bien délimitées
(Fig. 6). Ces lésions uniques ou multiples sont de topographie
variable cutanée ou muqueuse. Elles prédominent à la face et au
tronc.
Certaines lésions peuvent avoir un centre œdémateux avec une
évolution vésiculo-bulleuse circonscrite, laissant secondairement
des érosions post-bulleuses de cicatrisation rapide.
L’atteinte des semi-muqueuses et des muqueuses est très
fréquente, isolée ou associée à des lésions cutanées. Les lèvres et
la muqueuse buccale sont fréquemment touchées, l’atteinte de la
muqueuse génitale est observée majoritairement chez l’homme
[69].
Une topographie spécifique de l’EPF associée à un médicament
est discutée par certains auteurs [70].
Dans la plupart des cas, l’EPF cicatrise en laissant une hyperpig-
mentation séquellaire. Cependant, des formes non pigmentaires
unique ou multiple sont également observées [71]. Elles sont
Fig. 6. Érythème pigmenté fixe multiple bulleux.
associées à un phénotype cutané clair, les formes pigmentées étant
la règle chez les patients à peau foncée.
Dans de rares cas où les lésions sont étendues et bulleuses, le dia-
gnostic différentiel avec une nécrolyse épidermique toxique peut
se poser. La présentation clinique se caractérise par de grands pla-
cards érythémateux à bordures très bien limitées, de topographie
volontiers asymétrique avec de grands intervalles de peau saine.
Ces lésions sont associées à de larges décollements épidermiques.
Il n’existe pas de lésion élémentaire à type de cocarde ou pseudo-
cocarde. Lorsqu’elle existe, l’atteinte muqueuse est modérée et
unipolaire. Enfin, l’état général est conservé et la fièvre absente,
contrairement aux patients atteints de SJS/NET. Dans les formes très
décollées, les modalités de prise en charge relèvent d’une orienta-
tion spécifique et leur pronostic sera dépendant de l’étendue du
décollement [72].
L’évolution se caractérise par une disparition/cicatrisation
rapide dans les suites de l’arrêt de la molécule. Lorsqu’elle existe, la
pigmentation résiduelle persiste à long terme. La réintroduction
de la molécule incriminée entraînera une récidive de l’éruption
aux mêmes endroits mais les lésions peuvent également être plus
nombreuses ou plus souvent bulleuses.
L’examen histologique montre une nécrose kératinocytaire
pouvant être responsable d’un décollement sous-épidermique.
L’infiltrat du derme superficiel et profond qui associe lymphocytes,
polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles est plus abondant
que dans la NET. Dans les formes récidivantes, l’accumulation
de mélanophages dans le derme superficiel permet le diagnostic.
L’immunofluorescence directe et indirecte est négative.
Le principal diagnostic différentiel de la forme solitaire est la
piqûre d’araignée ou d’insecte. Dans les formes génitales, la récur-
rence herpétique peut être discutée. Dans les formes bulleuses le
SJS/NET, l’érythème polymorphe, les dermatoses bulleuses auto-
immunes (dermatose à IgA linéaire, pemphigus, etc.) sont des
diagnostics alternatifs pour lesquels la topographie des lésions et
le résultat de l’immunofluorescence sont essentiels.
La physiopathologie est celle d’une hypersensibilité retardée,
impliquant des lymphocytes T CD8+ mémoires qui persistent dans
l’épiderme de la peau atteinte. Lors d’une réintroduction ultérieure
de l’allergène, ces cellules prennent transitoirement un profil cyto-
toxique NK entraînant une nécrose kératinocytaire. La mise en
évidence de lymphocytes T régulateurs CD4+ dans le sang circulant
et dans la peau lésée après stimulation antigénique pourrait expli-
quer l’atteinte circonscrite de l’EPF. Ces derniers par un contrôle
des T CD8+ , limiteraient les dommages tissulaires et l’extension de
l’atteinte cutanée [73,74].
 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
Fig. 7. Urticaire.
Dans les pays occidentaux, les principaux médicaments identi-
fiés comme pourvoyeurs d’EPF sont le paracétamol, les AINS (en
particulier les oxicams), les antibiotiques (bêta-lactamines, qui-
nolones, sulfamides, cyclines, macrolides), la carbocystéine. Mais
de nombreuses autres familles sont concernées comme les anti-
épileptiques, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la pompe à
protons, les antihistaminiques, certains antifongiques (terbinafine,
fluconazole) [69,75,76]. Longtemps considéré comme pathogno-
monique d’une étiologie médicamenteuse, d’autres causes d’EPF
ont été identifiées, en particulier alimentaires [67].
2.6. Syndrome Babouin ou symmetrical drug-related
intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE)
Cette toxidermie retardée est caractérisée par un érythème bien
limité et symétrique de la région fessière/péri-anale ou un éry-
thème en V de la région inguinale ou péri-génitale et d’au moins un
autre grand pli. L’atteinte cutanée peut également comprendre des
micropapules, des pustules, des vésicules et rarement des bulles.
Les régions palmo-plantaires, le visage et les muqueuses ne sont
que rarement concernées, et il n’existe pas de signes systémiques.
Le délai d’apparition après l’introduction de médicament causal
va de quelques heures à quelques jours [77,78]. La présentation
clinique peut se rapprocher de la PEAG dans une forme limitée.
L’histologie est variable, mais la présence d’un infiltrat péri-
vasculaire superficiel composé de cellules mononucléées est
constante.
Les médicaments les plus largement impliqués dans le SDRIFE
sont des antibiotiques, en particulier les bêta-lactamines. Les autres
médicaments en cause sont les produits de contraste iodés, le
cétuximab, l’allopurinol, la mitomycine, la pseudo-éphédrine, les
corticoïdes, la terbinafine, le valaciclovir. En dehors des causes
médicamenteuses, le SDRIFE peut également survenir après expo-
sition au mercure, tout comme la PEAG [63].
2.7. Urticaire, angiœdème et anaphylaxie
Ces manifestations, parfois secondaires à une prise médicamen-
teuse, sont liées à une vasodilatation responsable d’un œdème.
L’urticaire et l’angiœdème se différencient par la profondeur de
l’œdème, dermique dans l’urticaire, dermo-hypodermique dans
l’angiœdème. Cliniquement, l’urticaire est une éruption de papules
œdémateuses entourées d’un halo érythémateux, prurigineuses,
labiles dans le temps et dans l’espace, disparaissant en 24 à
48 heures sans laisser de trace (Fig. 7). L’angiœdème est une
urticaire profonde touchant plus volontiers les muqueuses, il se
présente comme un œdème rosé des paupières, des lèvres, des
oreilles ou des muqueuses. Il est associé à une sensation de tension
parfois douloureuse plus que prurigineuse.
263
Histologiquement, la biopsie montre une image d’infiltrat
mononucléé avec œdème du derme et dilatation des capillaires.
Le délai d’apparition, l’évolution et la prise en charge dépendent
du mécanisme impliqué.
2.7.1. Réaction immuno-allergique de type I (immédiate,
anaphylaxie)
Ce mécanisme, lié à la présence d’IgE ou d’IgG spécifiques, est
impliqué dans 5 % des cas d’urticaire ou d’angiœdème. La réaction
survient de quelques minutes à une heure après la prise médica-
menteuse et peut se compliquer d’anaphylaxie avec mise en jeu
du pronostic vital, secondaire à la libération massive d’histamine :
collapsus, hypotension, bronchospasme ou spasme laryngé. L’arrêt
et l’éviction définitive du médicament en cause est indispensable,
le risque de réaction anaphylactique mortelle étant important en
cas de réintroduction. Lors d’une réaction anaphylactique, le traite-
ment repose en urgence sur l’injection d’adrénaline associée à une
injection de corticoïdes systémiques. Les médicaments les plus sou-
vent en cause sont les antibiotiques et tout particulièrement les
pénicillines, les curares et autres médicaments utilisés en anes-
thésiologie, les AINS, le paracétamol, les produits de contraste,
les vaccins [79]. Les tests allergologiques cutanés intradermiques
(prick test, intradermoréactions) permettent de confirmer l’origine
allergique immédiate des manifestations.
2.7.2. Réactions pharmacologiques
Dans 95 % des cas, l’urticaire ou l’angiœdème médicamenteux
est d’origine pharmacologique non immuno-allergique (« pseudo-
allergique » ou anaphylactoïde) [80], la vasodilatation résultant de
la libération directe de médiateurs tels que l’histamine, la bradyki-
nine ou de leucotriènes.
De nombreux médicaments sont susceptibles de provoquer une
histamino-libération par dégranulation des mastocytes comme les
morphiniques, les produits de contraste iodés, la vancomycine, les
fortes doses intraveineuses de corticoïdes ou les sels de platines. Les
AINS, y compris l’aspirine, sont à l’origine d’une accumulation de
leucotriènes en inhibant la cyclo-oxygénase. Les patients atteints
d’urticaire chronique dont le dermographisme sont particulière-
ment concernés par ces manifestations [80]. Dans ces situations,
les réactions sont d’intensité limitée et cèdent à l’arrêt du médica-
ment ou sous antihistaminiques. Les manifestations graves avec
hypotension ou asphyxie sont exceptionnelles. Dans la grande
majorité des cas, il est possible de réintroduire le médicament res-
ponsable si nécessaire, sous surveillance clinique et avec quelques
précautions : prémédication par antihistaminiques ou corticoïdes,
ralentissement du débit de perfusion en cas d’administration
intraveineuse. Il est parfois difficile d’éliminer cliniquement une
réaction imuno-allergique IgE médiée. Des tests cutanés sont alors
indispensables avant de décider d’une éventuelle réintroduction
afin de déterminer le mécanisme de la réaction.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), mais aussi les
sartans et les gliptines sont susceptibles d’induire une accumula-
tion de bradykinine. Environ 0,2 % des nouveaux utilisateurs d’IEC
développeraient un angiœdème et l’incidence a été estimée à envi-
ron 2 cas pour 1000 patients/année. La majorité des cas surviennent
dans les 3 premiers mois de traitement, mais le risque persiste tout
au long du traitement. Le risque serait plus important dans la popu-
lation noire, chez les femmes et serait plus faible chez le diabétique
[81]. Le risque concernerait également tout patient ayant reçu un
IEC dans les six mois précédents. L’éviction définitive du médica-
ment est indispensable en cas d’angiœdème bradykinique en raison
du risque de réaction grave voire mortelle. Les angiœdèmes induits
par les IEC ne répondent pas aux thérapeutiques utilisées dans les
angiœdèmes histaminiques mais répondent aux antagonistes des
récepteurs de la bradykinine ou aux concentrés de C1 inhibiteur.
264 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
Des recommandations concernant leur prise en charge ont été éla-
borées par un groupe d’experts français [82].
2.8. Photosensibilité
La photosensibilité médicamenteuse est secondaire à
l’association d’une prise médicamenteuse à une exposition
aux ultraviolets (UV) ou à la lumière visible. On distingue deux
types de photosensibilité médicamenteuse selon le mécanisme
physiopathologique impliqué : la phototoxicité et la photoallergie
[83]. Il est cependant fréquent de ne pouvoir distinguer clairement
les deux types de photosensibilité.
2.8.1. Phototoxicité
Elle concerne tous les patients exposés au médicament en cause
et survient immédiatement après l’exposition solaire/UV. Clinique-
ment, l’éruption se caractérise par un érythème de type érythème
solaire (« coup de soleil ») limité aux zones photo-exposées, par-
fois associé à des lésions vésiculo-bulleuses et évoluant vers
une pigmentation post-inflammatoire. La photosensibilité régresse
immédiatement après l’arrêt de la substance photosensibilisante.
L’éviction ou la protection solaire permettent la régression et
la prévention des manifestations cutanées. Il est donc néces-
saire que le prescripteur informe systématiquement le patient
du risque de photoréaction et de l’intérêt d’une photoprotec-
tion.
Histologiquement, on retrouve une dégénérescence de
l’épiderme avec une nécrose kératinocytaire, un œdème dermique,
un discret infiltrat lymphocytaire et une dilatation capillaire.
La phototoxicité résulte directement d’une réaction photochi-
mique responsable d’une production de radicaux libres et de
dommages cellulaires, ce qui conduit à un abaissement du seuil de
photosensibilité chez tous les patients exposés à ces médicaments.
Elle est documentée expérimentalement in vitro et in vivo. Une
diminution de la dose érythémale moyenne aux UV est observée
chez les patients exposés au médicament photosenbilisant.
Les médicaments impliqués incluent la doxycycline, l’acide nali-
dixique, le voriconazole, l’amiodarone, l’hydrochlorothiazide, le
naproxène, le piroxicam, la chlorpromazine [83]. Le vémurafenib
induit une très forte phototoxicité par un mécanisme dépendant
de la vitamine PP et des porphyrines [84]. La photosensibilité chro-
nique induite par le voriconazole, médicament souvent prescrit sur
de longues périodes chez des patients immunodéprimés, conduit
à un vieillissement cutané avec héliodermie majeure ainsi qu’à
l’apparition de carcinomes épidermoïdes particulièrement agres-
sifs [85].
2.8.2. Photoallergie
La photoallergie résulte d’une réaction d’hypersensibilité
retardée à médiation cellulaire. Les UV sont nécessaires à la trans-
formation du médicament en un allergène responsable d’une
réponse immune cellulaire. La photoallergie se manifeste plus tar-
divement que la phototoxicité, après une exposition prolongée au
médicament.
Cliniquement, l’éruption est polymorphe, volontiers eczéma-
tiforme et prurigineuse, débutant en zone photo-exposée mais
débordant sur les zones photo-protégées. Les lésions régressent
progressivement à l’arrêt du médicament et un traitement par der-
mocorticoïde permet d’améliorer l’éruption. Celle-ci peut persister
plusieurs mois ou années avec une photo-rémanence à l’image de
la photoallergie induite par le kétoprofène [86].
La photoallergie s’explore par photo-patchs tests. De nombreux
médicaments peuvent l’induire : antibiotiques (sulfamide, pyré-
thamine, fluoroquinolone), phénothiazine, diurétiques thiazidique,
AINS.
3. Autres toxidermies
3.1. Vascularites
Les vascularites médicamenteuses sont secondaires soit à une
réaction d’hypersensibilité de type II (cytotoxique), soit à une réac-
tion de type III avec complexes immuns. Elles surviennent 7 à
21 jours après la prise médicamenteuse, ce délai est raccourci en
cas de réintroduction.
Cliniquement, il s’agit d’un purpura infiltré, nécrotique ou bul-
leux prédominant aux membres inférieurs. Une atteinte viscérale
est possible accompagnée d’une hyperthermie, d’arthralgies ou de
myalgies.
Histologiquement, on observe une vascularite leucocytocla-
sique des petits vaisseaux avec ou sans nécrose fibrinoïde.
L’immunofluorescence directe met en évidence des dépôts
d’immunoglobuline ou de C3 en regard des vaisseaux dermiques.
L’évolution est favorable à l’arrêt de l’agent causal.
L’introduction d’une corticothérapie générale peut être nécessaire
selon la sévérité du tableau clinique notamment en cas d’atteinte
viscérale associée.
Les vascularites médicamenteuses sont rares et représentent
moins de 10 % des vascularites. Il s’agit donc d’un diagnostic
d’élimination après recherche négative d’une autre étiologie
(tumorale, auto-immune, infectieuse, etc.).
Les médicaments impliqués dans les vascularites médica-
menteuses sont l’allopurinol, les AINS, les céphalosporines, la
pénicilline, les sulfamides antibactériens, le propylthiouracile, les
anti-TNF␣, les anti-vitamines K, la minocycline.
3.2. Maladie sérique
Les réactions médicamenteuses de type maladie sérique se
manifestent par l’association d’une fièvre, d’un exanthème urti-
carien, d’arthralgies et d’une polyadénopathie survenant 1 à
3 semaines après la prise médicamenteuse. Elle résulte d’une
réaction d’hypersensibilité de type III avec dépôts tissulaires de
complexes immuns, et d’une activation du complément respon-
sables d’une réaction inflammatoire.
L’arrêt du médicament en cause est souvent suffisant pour
obtenir la régression du tableau clinique, mais une courte corti-
cothérapie générale peut être nécessaire dans les formes sévères.
La contre-indication du médicament inducteur est de mise, sou-
vent étendue aux molécules de la même famille chimique malgré
un faible risque de réactions croisées. Au xixe siècle, ces réac-
tions s’observaient communément après administration de sérums
hétérologues, essentiellement équins, comme les sérums anti-
diphtérique ou antitétanique. Plus récemment, la maladie sérique
a été essentiellement décrite chez l’enfant traité par céfaclor. Elle
s’observe avec d’autres médicaments comme la minocycline, le
bupropion, le rituximab, le propranolol, les anti-TNF␣ et le sérum
antilymphocytaire.
3.3. Dermatose à IgA linéaire
Il s’agit d’une dermatose bulleuse auto-immune avec dépôt
linéaire d’IgA le long de la membrane basale. Cliniquement
l’éruption est constituée de plaques papuleuses annulaires et
de bulles tendues, l’atteinte muqueuse est rare. Lorsqu’elle est
d’origine médicamenteuse, le tableau clinique survient entre
24 heures et 14 jours après l’introduction du médicament. Compa-
rativement aux formes spontanées, les formes médicamenteuses
sont plus graves avec des décollements plus étendus et un signe de
Nikolski, mimant ainsi une nécrolyse épidermique toxique [87].
Le diagnostic confirmé par l’histologie retrouve une bulle
sous-épidermique et un dépôt linéaire d’IgA à la jonction
 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
dermo-épidermique. La majorité des patients ne présentent
pas d’anticorps circulants.
L’éruption régresse en 2 à 5 semaines après l’arrêt du
médicament. Les principaux médicaments en cause sont des
antibiotiques (vancomycine, bêta-lactamines, sulfamides antibac-
tériens), des AINS (piroxicam, diclofénac, naproxène, kétoprofène),
l’amiodarone, le captopril, les interférons, le paracétamol, le furo-
sémide, l’atorvastine, la gemcitabine, le lithium, la phénytoïne, le
vérapamil, le vigabatrin, et le G-CSF [87].
3.4. Pemphigus induit
Cette autre dermatose bulleuse auto-immune peut également
être d’origine médicamenteuse. Le tableau clinique associe des
bulles flasques ou des érosions post-bulleuses en peau érythéma-
teuse, avec un signe de Nikolski. Il existe classiquement une atteinte
muqueuse. Dans le cas d’un pemphigus induit, les signes cliniques
apparaissent quelques semaines à quelques mois après la prise
médicamenteuse [88].
La biopsie cutanée montre une acantholyse (bulle intra-
épidermique), l’immunofluorescence directe est positive chez 90 %
des patients ayant un pemphigus médicamenteux. Des auto-
anticorps circulants anti-desmogléine sont trouvés dans 70 % des
cas.
La régression spontanée après arrêt du médicament inducteur
n’est pas toujours constatée, en particulier lorsque le médicament
impliqué ne contient pas de groupement thiol.
Parmi les mécanismes possibles sont discutées la production
d’auto-anticorps par addition de dérivés thiols aux desmosomes ou
l’induction d’une réaction cytotoxique spécifique du médicament
responsable d’une acantholyse.
Les médicaments en cause sont dans 80 % des cas des médica-
ments contenant un groupement thiol comme la pénicillamine,
ou les IEC. D’autres médicaments sont parfois impliqués : bêta-
lactamines, névirapine, oxicam, phénobarbital, propranolol.
3.5. Lupus induit
Le lupus induit peut se manifester sous la forme d’un lupus
systémique (selon les critères de l’ACR) ou d’un lupus subaigu
purement cutané. Il apparaît dans les semaines ou mois après
l’introduction du médicament en cause, chez un patient sans anté-
cédent lupique. Les manifestations disparaissent classiquement
après l’arrêt du médicament causal en 4 à 6 semaines. Au cours
des lupus médicamenteux, des anticorps anti-histones sont classi-
quement détectés et les anti-DNA constamment absents.
Les mécanismes physiopathologiques à l’origine du lupus induit
sont multiples, dépendant à la fois du médicament inducteur et du
patient [89].
Les médicaments les plus fréquemment en cause sont la pro-
caïnamide et l’hydralazine. Parmi les médicaments ayant un risque
moindre sont rapportés la D-pénicillamine, la minocycline, certains
AINS, la terbinafine, la griséofulvine, l’isoniazide, certains inhibi-
teurs calciques, la quinidine. Plus récemment, les anti-TNF␣ et les
interférons ont été impliqués [89].
3.6. Pseudolymphomes
Les pseudolymphomes médicamenteux sont d’installation
progressive quelques mois voire années après l’introduction du
médicament. Cliniquement, il peut s’agir de plaques érythé-
mateuses ou violines uniques ou multiples, parfois de nodules.
Histologiquement, il existe un infiltrat polymorphe en bande
constitué de lymphocytes B et T, d’éosinophiles et d’histiocytes.
L’analyse de la clonalité dans la peau est polyclonale. Les lésions
régressent en quelques mois à l’arrêt du médicament. Les
265
médicaments inducteurs de pseudolymphomes sont le phénobar-
bital, la carbamazépine, la chlopromazine, la prométhazine, les
antagonistes de l’angiotensine II.
3.7. Éruptions acnéiformes
Les éruptions acnéiformes représenteraient 1 % des toxider-
mies. Cliniquement, elles se distinguent de l’acné par l’absence
de lésions rétentionnelles (comédons, microkystes). Elles se
présentent comme une éruption papulopustuleuse touchant pré-
férentiellement le visage et le haut du tronc. Les principaux
médicaments responsables sont les corticoïdes, les androgènes,
l’hydantoïne, le lithium, les médicaments halogénés (halogénides),
les œstro-progestatifs, et les inhibiteurs du récepteur à l’EGF (cf.
infra).
3.8. Hyper- ou hypopigmentations
Les anomalies de la pigmentation cutanée peuvent être liées
à plusieurs mécanismes comme une augmentation de la produc-
tion de mélanine, une photosensibilité, des dépôts du médicaments
ou de ses métabolites (thésaurismose), une pigmentation post-
inflammatoire. Les pigmentations peuvent toucher les muqueuses
et les annexes.
Les principaux médicaments induisant une thésaurismoses sont
la minocycline et l’amiodarone.
Parmi les médicaments responsables de pigmentations par
stimulation de la mélanogenèse, on trouve de nombreuses chimio-
thérapies anticancéreuses (cf. infra).
Certaines substances utilisées par voie topique peuvent provo-
quer une hypopigmentation comme les rétinoïdes, les corticoïdes,
l’imiquimod, l’hydroquinone, les phénols.
D’autres médicaments peuvent induire un vitiligo ou des lésions
vitiligoïdes comme la chloroquine, les interférons, le vémurafénib.
3.9. Réactions cutanées paradoxales sous anti-TNF˛
L’utilisation des anti-TNF␣ s’accompagne dans certains cas
d’éruptions cutanées psoriasiformes. Ces biothérapies étant indi-
quées dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à
sévère, ces manifestations font partie des réactions appelées
« paradoxales ».
Il s’agit le plus souvent de femmes atteintes de rhuma-
tisme inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthropa-
thie, spondylarthrite ankylosante, arthrite chronique juvénile,
rhumatisme psoriasique, maladie de Behçet) ou de maladies
inflammatoires du tube digestif (maladie de Crohn, rectoco-
lite hémorragique). Tous les anti-TNF␣ sont concernés, mais le
risque de survenue d’un psoriasis semble plus important sous
adalimumab que sous étanercept ou sous infliximab [90]. Les
lésions apparaissent le plus souvent dans les trois mois suivant
l’introduction du traitement, avec des extrêmes allant de quelques
jours à 2 ans. La pathologie traitée par anti-TNF␣ est classiquement
contrôlée lors de l’apparition des lésions cutanées, celles-ci pouvant
survenir malgré la co-prescription d’autres immunosuppresseurs
comme le méthotrexate.
La présentation clinique est variable :
• psoriasis pustuleux avec atteinte palmoplantaire ;
• psoriasis vulgaire comprenant une atteinte unguéale ;
• psoriasis inversé avec atteinte périnéale et inguinale ;
• plus rarement psoriasis en gouttes.
Dans la plupart des cas, la survenue de telles réactions ne
contre-indique pas la poursuite du traitement avec le même anti-
TNF␣ ou avec une autre molécule. Une régression complète ou
266 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
partielle des lésions s’observe alors dans la majorité des cas, spon-
tanément ou avec l’aide de traitements spécifiques locaux ou
systémiques (émollients, dermocorticoïdes, analogues de la vita-
mine D, photothérapie, méthotrexate ou ciclosporine). La conduite
à tenir est guidée par la sévérité de l’atteinte cutanée, de la maladie
sous-jacente et des alternatives thérapeutiques possibles [91]. La
rémission totale est la règle après arrêt de la biothérapie.
Les hypothèses physiopathologiques avancées pour expliquer
ce phénomène sont d’une part une production inappropriée d’IFN␣
par les cellules dendritiques plasmacytoïdes, d’autre part une aug-
mentation de la population Th1, dans les deux cas chez des sujets
génétiquement prédisposés [90].
À côté de ces réactions psoriasiformes, d’autres réactions para-
doxales cutanées sont observées sous anti-TNF␣ : vascularites
cutanées, granulomatoses cutanées, nodules rhumatoïdes [91].
4. Toxicités cutanées liées aux anticancéreux
Hormis les manifestations cutanées détaillées ci-dessus, les
anticancéreux sont également à l’origine de toxidermies spé-
cifiques, essentiellement par le biais de mécanismes toxiques
[92–94].
Cette toxicité directe touche la peau, les muqueuses ou les
annexes (cheveux, follicules pilo-sébacés, ongles, glandes sudo-
rales). Les manifestations les plus fréquentes seront abordées dans
ce chapitre.
4.1. Manifestations cutanées
4.1.1. L’érythème acral ou syndrome pied-main ou
érythrodysesthésie
Il se manifeste dans les jours suivant l’administration de la chi-
miothérapie. Il débute souvent par des douleurs des extrémités
(dysesthésies) suivies par l’apparition d’un érythème bien limité
et symétrique des paumes et des plantes accompagné d’un œdème
et de douleurs à type de brûlures. Les lésions peuvent s’étendre à
la face dorsale des pieds et des mains voire à la partie distale des
membres. Des décollements bulleux sont possibles, très doulou-
reux, empêchant l’usage des mains et le chaussage. Il s’agit d’un
effet commun à de nombreux cytotoxiques comme les anthra-
cyclines, la cytarabine, le 5-FU, le méthotrexate, les taxanes, les
anti-angiogènes.
4.1.2. Réactions aux sites d’injection ou d’extravasation
Les anticancéreux cytotoxiques sont classés en fonction de leur
toxicité locale en agents irritants et en agents vésicants. Les pre-
miers sont responsables d’une réaction inflammatoire locale avec
douleur, œdème, érythème et parfois pigmentation en regard de
la veine perfusée ou sur la zone d’extravasation. Ils n’induisent
pas de nécrose locale. Les agents vésicants ont une toxicité locale
plus marquée et retardée, débutant par un érythème, un pru-
rit et un œdème local s’accentuant dans les jours suivants et
s’accompagnant de décollements bulleux. En cas d’extravasation
importante, une nécrose étendue survient, à l’origine d’ulcères
ou d’escarres cutanés potentiellement compliqués de cellulites ou
de nécroses plus profondes. En cas d’extravasation, des mesures
visant à en limiter les conséquences doivent être immédiatement
réalisées selon des modalités variant d’un cytotoxique à l’autre
(aspiration, application de froid, etc.).
4.1.3. Phénomène de rappel post-irradiation (radiation recall)
Il s’agit d’une réaction inflammatoire survenant sur une zone
précédemment irradiée, dans les heures ou les jours suivant
l’administration d’un anticancéreux. Les manifestations peuvent
apparaître de quelques jours à plusieurs années après la radiothéra-
pie. Les anticancéreux impliqués comprennent les anthracyclines,
la bléomycine, l’étoposide, le 5-FU, le méthotrexate, les taxanes, le
cyclophosphamide.
4.1.4. Hidradénite eccrine neutrophilique
Elle se caractérise par une atteinte des glandes sudorales
eccrines liée à une infiltration neutrophilique avec nécrose. Cette
entité s’observe essentiellement au cours des leucémies aiguës trai-
tées par cytarabine ou daunorubicine, mais de nombreux autres
cytostatiques sont également impliqués. Cliniquement, il s’agit
d’une éruption volontiers fébrile de papules, de plaques ou de
nodules profonds érythémato-violacés, touchant préférentielle-
ment l’extrémité céphalique, le cou et le tronc, mais pouvant être
plus disséminée. Les lésions sont sensibles voire douloureuses à
la palpation. Elles peuvent devenir pustuleuses ou nécrotiques.
L’évolution est spontanément régressive en moins d’un mois.
4.1.5. Pigmentations cutanées
C’est un des effets indésirables cutané les plus fréquem-
ment observés avec les anticancéreux [95]. L’hyperpigmentation
peut apparaître d’emblée ou correspondre à une pigmenta-
tion post-inflammatoire. De nombreuses molécules donnent des
pigmentations diffuses (5-FU, anthracyclines, capécitabine, métho-
trexate, hydroxyurée, cyclophosphamide, busulfan, thiothépa,
procarbazine, bléomycine, dactinomycine).
Certaines sont aussi responsables de pigmentations figurées
ou localisées comme l’hyperpigmentation flagellée de la bléomy-
cine. Celle-ci survient précocement ou tardivement sous forme
de pigmentation linéaire dite flagellée, prédomine sur le tronc, la
racine des membres et les zones de pression ou de traumatisme.
Les lésions sont initialement inflammatoires, érythémateuses
papuleuses ou urticariennes souvent prurigineuses, des formes
d’emblée pigmentées étant possibles. Une régression est observée
en quelques semaines ou mois à l’arrêt du traitement, mais une
persistance sur plusieurs années est possible.
L’hyperpigmentation supra-veineuse serpigineuse survient
rarement après une administration intraveineuse périphérique.
Elle a été décrite essentiellement avec le 5-FU, mais aussi la
vinorelbine, la bléomycine, le docétaxel, la fotémustine, la doxo-
rubicine, l’actinomycine, le cisplatine ou le cyclophosphamide. Elle
touche préférentiellement des hommes à peau foncée et se pré-
sente sous forme de lésions serpigineuses hyperpigmentées en
regard du réseau veineux superficiel, débutant au site d’injection et
s’étendant de façon centripète en quelques jours, sans thrombose
veineuse ni extravasation. Les lésions peuvent être initialement
inflammatoires.
La survenue de nævus éruptifs est associée à certains
anticancéreux (5-FU, tégafur, méthotrexate, doxorubicine). Ils
apparaissent pendant ou rapidement après le traitement, quel-
quefois de façon diffuse. Ces nævus peuvent prendre un aspect
clinique ou histologique dysplasique. Ils s’observent préférentiel-
lement chez l’enfant et l’adulte jeune.
4.1.6. Folliculite ou éruptions acnéiformes
Il s’agit du principal effet indésirable cutané des anti-epidermal
growth-factor receptor (EGFR) comme le cétuximab, le géfitinib et
l’erlotinib [96]. L’éruption est faite de lésions folliculaires papu-
leuses ou pustuleuses, plus ou moins confluentes, sans comédons.
Elle touche les zones séborrhéiques, c’est-à-dire le visage, le cuir
chevelu, les zones médianes du torse et du dos. Elle peut également
atteindre la nuque et la région rétro-auriculaire, plus rarement
les membres. L’éruption est dose-dépendante et est corrélée avec
la réponse thérapeutique. Un prurit est souvent associé. Le délai
d’apparition est de 8 à 21 jours. Elles sont réversibles à l’arrêt du
traitement mais peuvent régresser spontanément malgré la pour-
suite du traitement. Un algorithme décisionnel en fonction de
l’intensité et de l’étendue des lésions est proposé [97]. La prise
 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
en charge actuellement recommandée comprend des traitements
locaux (dermocorticoïdes, émollients) et des traitements systé-
miques (cyclines en première intention).
4.1.7. Xérose cutanée
Elle est fréquente avec les anti-EGFR, mais aussi avec les autres
thérapies ciblées [96,97]. Elle peut accompagner la folliculite mais
est souvent plus diffuse. Elle nécessite l’utilisation large et précoce
d’émollients.
4.2. Manifestations muqueuses
L’atteinte muqueuse prédominante est la stomatite, se mani-
festant moins d’une semaine après l’administration du (ou des)
cytotoxique(s) par un érythème, une xérostomie, un œdème et des
érosions de la muqueuse buccale. Une évolution vésiculo-bulleuse
est possible, ainsi qu’une surinfection bactérienne, virale ou fon-
gique. Ces lésions sont douloureuses, gênant voire empêchant
l’alimentation. Le traitement préventif consiste à maintenir une
hygiène bucco-dentaire optimale (bains de bouche). Une fois ins-
tallée, la prise en charge de la stomatite est symptomatique visant
à lutter contre la douleur (anesthésiques locaux, antalgiques) et
contre les complications infectieuses. Les anticancéreux principale-
ment impliqués dans cette atteinte muqueuse sont, entre autres, les
anthracyclines, la bléomycine, le méthotrexate, les taxanes, le 5-FU.
Une mucite buccale est également observée avec les anti-EGFR.
Des pigmentations de la muqueuse buccale peuvent être obser-
vées avec les chimiothérapies anticancéreuses responsables de
pigmentations cutanées diffuses.
4.3. Atteintes des annexes
4.3.1. Atteintes des cheveux et des poils
La plupart des antimitotiques induisent une alopécie secondaire
à une interruption brutale de l’activité du follicule pileux (efflu-
vium anagène). La chute des cheveux survient brutalement dans
les 10 jours suivant le début de la chimiothérapie et atteint son
maximum en deux mois. Tous les follicules pileux étant atteints,
l’ensemble des zones pileuses sont concernés par cette alopécie,
y compris cils et sourcils. Une repousse est généralement obser-
vée après arrêt et élimination des chimiothérapies, parfois avec
une modification de la texture ou de la couleur des cheveux/poils.
Il existe cependant un risque d’alopécie définitive, en particulier
après conditionnement pré-greffe de moelle incluant cyclophos-
phamide et busulfan, ou en cas d’association à une radiothérapie
encéphalique.
Sous anti-EGFR, la pousse des cheveux est ralentie avec chan-
gement de texture des cheveux qui deviennent fins, cassants et
peuvent prendre une forme spiralée voire bouclée. Une alopécie
androgénique-like peut également être constatée. Une trichomé-
galie (allongement progressif des poils) touchant en particulier les
cils, ainsi qu’une hypertrichose du visage sont classiquement asso-
ciées à ces médicaments.
4.3.2. Atteintes unguéales et péri-unguéales
Les anticancéreux induisent fréquemment une souffrance de la
matrice unguéale, dont l’activité mitotique est réduite ou stoppée
[98]. Les manifestations qui en résultent peuvent toucher un, plu-
sieurs ou tous les ongles des pieds et des mains. Les lignes de Beau
sont la forme la moins sévère, se limitant à un sillon transversal
apparaissant au niveau du repli sous-unguéal, progressant vers le
bord libre de l’ongle et s’éliminant avec la pousse de celui-ci. Dans
le cas d’une atteinte récidivante, plusieurs lignes de Beau peuvent
apparaître sur la tablette unguéale. Lorsque la souffrance matri-
cielle est intense et dure au moins une semaine, une chute de l’ongle
267
(onychomadèse) peut se produire. Celle-ci est fréquemment par-
tielle, le reste de la tablette unguéale adhérant au lit de l’ongle.
Lorsque l’épiderme du lit de l’ongle est altéré, la tablette unguéale
se décolle (onycholyse). Les cytotoxiques les plus communément
impliqués dans ces manifestations sont les anthracyclines et les
taxanes avec lesquels l’atteinte unguéale touche jusqu’à 44 % des
patients. Cette atteinte est transitoire et le plus souvent non grave,
mais des hématomes ou des abcès sous-unguéaux, douloureux et
constituant des portes d’entrée infectieuses sont possibles.
La photo-onycholyse est une photosensibilité atteignant l’ongle.
Elle apparaît de façon décalée dans le temps par rapport à la pho-
tosensibilité cutanée, celle-ci pouvant manquer. Les sujets à peau
foncée sont rarement concernés par cette atteinte. Le décollement
de l’ongle peut être précédé par une douleur sous-unguéale. Les
taxanes sont les anticancéreux les plus souvent impliqués.
La paronychie est une inflammation des replis péri-unguéaux
se manifestant par l’apparition d’un bourrelet érythémateux péri-
unguéal douloureux. Cette atteinte inflammatoire peut conduire
à la formation de bourgeons charnus péri-unguéaux (granu-
lomes pyogéniques ou botryomycomes). Ces lésions douloureuses
peuvent siéger aux pieds ou aux mains et ont un retentissement
significatif sur la vie quotidienne, gênant les travaux manuels et
le port des chaussures. Les anti-EGFR sont fréquemment associés
à cette atteinte péri-unguéale, ce qui justifie des mesures pro-
phylactiques systématiques (éviction des facteurs irritants locaux,
applications régulières d’émollients). Les atteintes constituées
mineures à modérées sont traitées par antiseptiques, antibiotiques
ou corticoïdes locaux. Un traitement chirurgical peut être néces-
saire en cas d’atteinte sévère, ainsi que l’arrêt temporaire du
traitement.
Une pigmentation des ongles (mélanonychie) peut accompa-
gner la pigmentation cutanée (cf. supra). A contrario, une coloration
blanche de la tablette unguéale (leuconychie) est également pos-
sible. Elle est disposée le plus souvent en bandes transversales et
correspond à une kératine anormale (parakératose) consécutive à
une agression de la matrice.
5. Diagnostic étiologique : explorations allergologiques et
imputabilité médicamenteuse
5.1. Tests allergologiques
Devant une suspicion de toxidermie de mécanisme immuno-
allergologique, des explorations peuvent être réalisées afin de
documenter l’effet indésirable et d’identifier le médicament
impliqué [99–101]. Leur sensibilité varie cependant selon les médi-
caments et le type de toxidermie.
Le bilan allergologique peut être réalisé entre 6 semaines et plus
de 6 mois (DRESS, SJS/NET) après l’épisode en l’absence de toute
corticothérapie générale ou locale et d’antihistaminiques. Il doit
être pratiqué par des équipes entraînées à leur réalisation et à leur
interprétation. Une nécessaire standardisation des pratiques est en
cours en Europe.
Les tests épicutanés ou patch tests consistent à poser pendant
48 heures le médicament à tester dilué (eau ou vaseline) sur la peau
à l’aide de cupules d’aluminium ou en plastique. La lecture est réa-
lisée 30 minutes, 48 et 96 heures après le décollement du matériel,
et à une semaine en cas de négativité. L’exploration d’une pho-
toallergie nécessite une exposition des zones testées à de faibles
doses d’UVA et d’UVB (photo-patch tests). L’intérêt des patch tests
dépend à la fois du médicament testé et du type de toxidermie.
À titre d’exemple, ils peuvent être utiles dans les exanthèmes
maculo-papuleux sous bêta-lactamines, dans le DRESS induit par
la carbamazépine ou les inhibiteurs de la pompe à protons. Ils sont
intéressants dans la PEAG et l’EPF, mais sont souvent négatifs dans
268 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
les SJS/TEN et dans les toxidermies induites par l’allopurinol et la
salazopyrine [97].
Les prick test et intradermoréactions (IDR) sont réalisés avec le
médicament dilué. La lecture se fait à 20 minutes et 24 heures. En
cas de négativité, une IDR est réalisée avec des dilutions croissantes
de médicament injectées progressivement toutes les 30 minutes
sur la face externe du bras sous surveillance médicale. Les lectures
se font à 30 minutes, 24 heures et 1 semaine en cas de négativité.
Les prick tests et les IDR sont très utiles dans l’exploration des urti-
caires et angiœdèmes, les IDR peuvent également avoir un intérêt
devant un exanthème maculo-papuleux, une érythrodermie ou une
toxidermie eczématiforme. Ils sont formellement contre-indiqués
en cas de SJS/NET et de DRESS en raison du risque de réactivation
de la toxidermie grave.
En cas de positivité des tests, plusieurs molécules de la même
classe doivent être testées afin de rechercher les réactions croisées
et de proposer une conduite à tenir (possibilités de ré-introduction
ou contre-indications).
En cas de négativité des tests cutanés, un test de provocation
orale est possible quand le médicament concerné est indispensable,
et en dehors d’une toxidermie sévère (SJS/NET, DRESS). La balance
risque–bénéfice est établie pour chaque patient, le test se déroule
en milieu hospitalier avec des doses croissantes de médicaments.
En dehors d’un contexte expérimental, les tests in vitro ne
présentent que peu d’intérêt dans l’exploration des toxidermies
immuno-allergiques. La recherche d’IgE spécifiques (RAST) peut
avoir un intérêt dans les réactions d’hypersensibilité immédiate
(urticaire, angiœdème).
Aucun test in vivo ou in vitro ne permet donc d’affirmer la res-
ponsabilité médicamenteuse devant une toxidermie, en particulier
dans les toxidermies sévères.
5.2. Imputabilité médicamenteuse et pharmacovigilance
En l’absence de test diagnostique suffisamment sensible et spé-
cifique, le diagnostic de toxidermie repose donc sur une démarche
d’imputabilité prenant en compte pour chaque cas la présentation
clinique, la chronologie précise des événements et des prises médi-
camenteuses, et l’élimination des diagnostics différentiels. Cette
démarche diagnostique est complétée par une recherche bibliogra-
phique, ce qui permet dans la majeure partie des cas d’établir un
lien de causalité clair entre le(s) médicament(s) et l’éruption cuta-
née. Une déclaration en pharmacovigilance est indispensable en cas
de toxidermie grave quel que soit le médicament impliqué, et dans
tous les cas s’il s’agit d’un médicament récent ou non classiquement
associé à un risque cutané.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
Références
[1] Arndt KA, Jick H. Rates of cutaneous reactions to drugs. A report from the
Boston Collaborative Drug Surveillance Program. JAMA 1976;235:918–23.
[2] Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions. A report
from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 conse-
cutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986;256:3358–63.
[3] Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol
2001;137:765–70.
[4] Baune B, Kessler V, Patris S, Descamps V, Casalino E, Quenon JL, et al.
Iatrogénie médicamenteuse à l’hôpital : enquête un jour donné. Presse Med
2003;32:683–8.
[5] Fiszenson-Albala F, Auzerie V, Mahe E, Farinotti R, Durand-Stocco C, Crickx B,
et al. A 6-month prospective survey of cutaneous drug reactions in a hospital
setting. Br J Dermatol 2003;149:1018–22.
[6] Thong BY, Tan TC. Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin
Pharmacol 2011;71:684–700.
[7] Modeste AB, Josset V, Hautemaniere A, Roujeau JC, Plantin P, Joly P, et al.
Enquête sur l’activité des services de dermatologie hospitaliers français. Ann
Dermatol Venereol 2002;129(11):1266–70.
[8] Lambert A, Delaporte E, Lok C, Froment L, Bailly L, Denoeux JP, et al. Acti-
vité de consultation de trois services de dermatologie hospitalo-universitaires
français. Ann Dermatol Venereol 2006;133:657–62.
[9] Hunziker T, Künzi UP, Braunschweig S, Zehnder D, Hoigné R. Comprehensive
hospital drug monitoring (CHDM): adverse skin reactions, a 20-year survey.
Allergy 1997;52:388–93.
[10] Wolf R, Orion E, Marcos B, Matz H. Life-threatening acute adverse cutaneous
drug reactions. Clin Dermatol 2005;23:171–81.
[11] Castro-Pastrana LI, Ghannadan R, Rieder MJ, Dahlke E, Hayden M, Carleton B.
Cutaneous adverse drug reactions in children: an analysis of reports from the
Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS). J Popul Ther
Clin Pharmacol 2011;18:e106–20.
[12] Chng HH, Leong KP, Cheng YK, Tang CY, Chia FL, Tan JW, et al. Elderly inpatients
have drug allergy manifestations and outcome similar to the non-elderly but
serious reactions are less common: results of a 9-year prospective study.
Allergy 2008;63(Suppl. 88):379.
[13] Phillips EJ, Chung WH, Mockenhaupt M, Roujeau JC, Mallal SA. Drug hyper-
sensitivity: pharmacogenetics and clinical syndromes. J Allergy Clin Immunol
2011;127:S60–6.
[14] Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions – New
concepts. Clin Exp Allergy 2007;37:989–99.
[15] Chovel-Sella A, Ben Tov A, Lahav E, Mor O, Rudich H, Paret G, et al. Incidence of
rash after amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis.
Pediatrics 2013;131:e1424–7.
[16] Carr A, Gross AS, Hoskins JM, Penny R, Cooper DA. Acetylation phenotype
and cutaneous hypersensitivity to trimethoprim-sulphamethoxazole in HIV-
infected patients. AIDS 1994;8:333–7.
[17] Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Bouwes Bavinck JN, et al.
Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-
Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol
2013;133:1197–204.
[18] Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck
JN, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assess-
ment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The
EuroSCAR-study. J Invest Dermatol 2008;128:35–44.
[19] Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T, et al. Medication
use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis.
N Engl J Med 1995;333:1600–7.
[20] Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. A marker for
Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:86.
[21] Valeyrie-Allanore L, Ingen-Housz-Oro S, Colin A, Thuillot D, Sigal ML,
Binhas M. Prise en charge de la douleur dans le syndrome de Stevens-
Johnson/Lyell et les autres dermatoses bulleuses étendues. Ann Dermatol
Venereol 2011;138:694–7.
[22] De Prost N, Mekontso-Dessap A, Valeyrie-Allanore L, Vn Nhieu JT, Duong
TA, Chosidow O, et al. Acute respiratory failure in patients with toxic epi-
dermal necrolysis: clinical features and factors associated with mechanical
ventilation. Crit Care Med 2014;42:118–28.
[23] Guégan S, Bastuji-Garin S, Poszepczynska-Guigné E, Roujeau JC, Revuz J.
Performance of the SCORTEN during the first five days of hospitaliza-
tion to predict the prognosis of epidermal necrolysis. J Invest Dermatol
2006;126:272–6.
[24] Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P.
SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest
Dermatol 2000;115:149–53.
[25] Kardaun SH, Jonkman MF. Dexamethasone pulse therapy for Stevens-
Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Acta Dermatol Venereol
2007;87:144–8.
[26] Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Intravenous immunoglobulin treatment for
Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective
noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch
Dermatol 2003;139:33–6.
[27] Lee HY, Lim YL, Thirumoorthy T, Pang SM. The role of intravenous immuno-
globulins in toxic epidermal necrolysis: a retrospective analysis of 64 patients
managed in a specialized centre. Br J Dermatol 2013;169:1304–9.
[28] Arévalo JM, Lorente JA, González-Herrada C, Jiménez-Reyes J. Treatment
of toxic epidermal necrolysis with cyclosporin A. J Trauma 2000;48:
473–8.
[29] Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Brochard L, Ortonne N, Maître B, Revuz J,
et al. Open trial of ciclosporin treatment for Stevens-Johnson syndrome and
toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 2010;163:847–53.
[30] Valeyrie-Allanore L, Bastuji-Garin S, Guégan S, Ortonne N, Bagot M, Roujeau
JC, et al. Prognostic value of histologic features of toxic epidermal necrolysis.
J Am Acad Dermatol 2013;68:e29–35.
[31] Bounoua M, Valeyrie-Allanore L, Sekula P, Roujeau JC, Mockenhaupt M. Éva-
luation prospective des séquelles de syndrome de Stevens-Johnson et de
nécrolyse épidermique dans une cohorte européenne de 339 malades. Ann
Dermatol Venereol 2007;134(7):S12.
[32] Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schröder W,
Roujeau JC, et al. Correlations between clinical patterns and causes of ery-
thema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal
necrolysis: results of an international prospective study. Arch Dermatol
2002;138:1019–24.
 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
[33] Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, et al. ALDEN,
an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome
and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin
Pharmacol Ther 2010;88:60–8.
[34] Levy M, Shear NH. Mycoplasma pneumoniae infections and Stevens-Johnson
syndrome. Report of eight cases and review of the literature. Clin Pediatr
(Phila) 1991;30:42–9.
[35] Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. Granulysin is a key
mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome
and toxic epidermal necrolysis. Nat Med 2008;14:1343–50.
[36] Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP, et al. HLA-B*5801
allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by
allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:4134–9.
[37] Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. Medical genetics:
a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:486.
[38] Lonjou C, Borot N, Sekula P, Ledger N, Thomas L, Halevy S, et al. A European
study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics 2008;18:99–107.
[39] Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syn-
drome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999;21:489–501.
[40] Walsh S, Diaz-Cano S, Higgins E, Morris-Jones R, Bashir S, Bernal W, et al. Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms: is cutaneous phenotype
a prognostic marker for outcome? A review of clinicopathological features of
27 cases. Br J Dermatol 2013;168:391–401.
[41] Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D, et al.
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): an original
multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR
study. Br J Dermatol 2013;169:1071–80.
[42] Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, Halevy S, Davidovici BB, Mocken-
haupt M, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of
drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J
Dermatol 2007;156:609–11.
[43] Kano Y, Hiraharas K, Sakuma K, Shiohara T. Several herpesviruses can reac-
tivate in a severe drug-induced multiorgan reaction in the same sequential
order as in graft-versus-host disease. Br J Dermatol 2006;155:301–6.
[44] Shiohara T, Iijima M, Ikezawa Z, Hashimoto K. The diagnosis of a DRESS syn-
drome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features
and viral reactivations. Br J Dermatol 2007;156:1083–4.
[45] Tohyama M, Yahata Y, Yasukawa M, Inagi R, Urano Y, Yamanishi K, et al. Severe
hypersensitivity syndrome due to sulfasalazine associated with reactivation
of human Herpesvirus 6. Arch Dermatol 1998;134:1113–7.
[46] Matsumoto K, Iijima M, Shear NH. Association of human herpesvirus 6
reactivation with the flaring and severity of drug-induced hypersensitivity
syndrome. Br J Dermatol 2007;157:934–40.
[47] Wei CH, Chung-Yee Hui R, Chang CJ, Ho HC, Yang CH, Lin YJ, et al. Identifying
prognostic factors for drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
(DRESS). Eur J Dermatol 2011;21:930–7.
[48] Descamps V, Ben Saïd B, Sassolas B, Truchetet F, Avenel-Audran M, Girardin
P, et al. Prise en charge du « drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms » (DRESS). Ann Dermatol Venereol 2010;137:703–8.
[49] Kano Y, Inaoka M, Sakuma K, Shiohara T. Virus reactivation and intravenous
immunoglobulin (IVIG) therapy of drug-induced hypersensitivity syndrome.
Toxicology 2005;209:165–7.
[50] Joly P, Janela B, Tetart F, Rogez S, Picard D, D’Incan M, et al. Poor bene-
fit/risk balance of intravenous immunoglobulins in DRESS. Arch Dermatol
2012;148:543–4.
[51] Mardivirin L, Descamps V, Lacroix A, Delebassée S, Ranger-Rogez S. Early
effects of drugs responsible for DRESS on HHV-6 replication in vitro. J Clin
Virol 2009;46:300–2.
[52] Descamps V, Valance A, Edlinger C, Fillet AM, Grossin M, Lebrun-Vignes B,
et al. Association of human herpesvirus 6 infection with drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms. Arch Dermatol 2001;137:301–4.
[53] Descamps V, Bouscarat F, Laglenne S, Aslangul E, Veber B, Descamps D, et al.
Human Herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersen-
sitivity syndrome and reactive haemo-phagocytic syndrome. Br J Dermatol
1997;137:605–8.
[54] Suzuki Y, Inagi R, Aono T, Yamanishi K, Shiohara T. Human Herpesvirus 6
infection as a risk factor for the development of severe drug-induced hyper-
sensitivity syndrome. Arch Dermatol 1998;134:1108–12.
[55] Eshki M, Allanore L, Musette P, Milpied B, Grange A, Guillaume JC, et al.
Twelve-year analysis of severe cases of drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms: a cause of unpredictable multiorgan failure. Arch Der-
matol 2009;145:67–72.
[56] Choquet-Kastylevsky G, Intrator L, Chenal C, Bocquet H, Revuz J, Roujeau
JC. Increased levels of interleukin 5 are associated with the generation
of eosinophilia in drug-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol
1998;139:1026–32.
[57] Peyrière H, Dereure O, Breton H, Demoly P, Cociglio M, Blayac JP, et al.
Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with
systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol
2006;155:422–8.
[58] Beylot C, Bioulac P, Doutre MS. Pustulose exanthématique aiguë généralisée
(4 cas). Ann Dermatol Venereol 1980;107:37–48.
[59] Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Haddad C, Bouvresse S, Ortonne N, Duong TA,
et al. Systemic involvement of acute generalized exanthematous pustulosis:
a retrospective study on 58 patients. Br J Dermatol 2013;169:1223–32.
269
[60] Roujeau JC, Bioulac-Sage P, Bourseau C, Guillaume JC, Bernard P, Lok C, et al.
Acute generalized exanthematous pustulosis. Analysis of 63 cases. Arch Der-
matol 1991;127:1333–8.
[61] Halevy S, Kardaun SH, Davidovici B, Wechsler J, EuroSCAR, RegiSCAR study
group. The spectrum of histopathological features in acute generalized
exanthematous pustulosis: a study of 102 cases. Br J Dermatol 2010;163:
1245–52.
[62] Sidoroff A, Halevy S, Bavinck JN, Vaillant L, Roujeau JC. Acute generalized
exanthematous pustulosis (AGEP) - a clinical reaction pattern. J Cutan Pathol
2001;28:113–9.
[63] Lerch M, Bircher AJ. Systemically induced allergic exanthem from mercury.
Contact Dermatitis 2004;50:349–53.
[64] Bouvresse S, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Konstantinou MP, Kardaun SH,
Bagot M, et al. Toxic epidermal necrolysis, DRESS, AGEP: do overlap cases
exist? Orphanet J Rare Dis 2012;7:72.
[65] Saissi EH, Beau-Salinas F, Jonville-Béra AP, Lorette G, Autret-Leca E, Centres
Régionaux de Pharmacovigilance. Médicaments associés à la survenue
d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée. Ann Dermatol Venereol
2003;130:612–8.
[66] Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L, et al. Risk factors
for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multina-
tional case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol 2007;157:989–96.
[67] Raison-Peyron N. “Cutaneous adverse drug reactions” are not always drug-
induced. Eur J Dermatol 2013;23:439–42.
[68] Pellicano R, Ciavarella G, Lomuto M, Di Giorgio G. Genetic susceptibility to
fixed drug eruption: evidence for a link with HLA-B22. J Am Acad Dermatol
1994;30:52–4.
[69] Brahimi N, Routier E, Raison-Peyron N, Tronquoy AF, Pouget-Jasson C, Amar-
ger S, et al. A three-year-analysis of fixed drug eruptions in hospital settings
in France. Eur J Dermatol 2010;20:461–4.
[70] Ozkaya-Bayazit E, Bayazit H, Ozarmagan G. Drug related clinical pattern in
fixed drug eruption. Eur J Dermatol 2000;10:288–91.
[71] Shelley WB, Shelley ED. Nonpigmenting fixed drug eruption as a distinctive
pattern: examples caused by sensitivity to pseudoephedrine hydrochloride
and tetrahydrolozine. J Am Acad dermatol 1998;38:499–500.
[72] Lipowicz S, Sekula P, Oro S, Liss Y, Sassolas B, Dunant A, et al. Étude cas-
témoin du pronostic des érythèmes pigmentés fixes bulleux généralisés. Ann
Dermatol 2010;137S:A134.
[73] Shioara T, Mizukawa Y. Fixed drug eruption: a disease mediated by self-
inflicted responses of intraepidermal T cells. Eur J Dermatol 2007;17:
201–8.
[74] Mizukawa Y, Yamazaki Y, Shiohara T. In vivo dynamics of intraepidermal
CD8+ T cells and CD4+ T cells during the evolution of fixed drug eruption.
Br J Dermatol 2008;158:1230–8.
[75] Lebrun-Vignes B, Jean-Pastor MJ, Association française des centres régio-
naux de pharmacovigilance, Groupe toxidermie de la Société française de
dermatologie. Étude des 307 cas d’érythème pigmenté fixe enregistrés dans
la base nationale de pharmacovigilance. Ann Dermatol Venereol 2008;135S:
A97–8.
[76] Savin JA. Current causes of fixed drug eruption in the UK. Br J Dermatol
2001;145:667–8.
[77] Elmariah SB, Cheung W, Wang N, Kamino H, Pomeranz MK. Systemic drug-
related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE). Dermatol Online J
2009;15:13.
[78] Hausermann P, Bircher AJ. SDRIFE - another acronym for a distinct cutaneous
drug exanthema: do we really need it? Dermatology 2007;214:1–2.
[79] Renaudin JM, Beaudouin E, Ponvert C, Demoly P, Moneret-Vautrin. Severe
drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigi-
lance Network from 2002 to 2010. Allergy 2013;68:929–37.
[80] Cousin F, Catelain A, Philips K, Favier B, Queuille E, Nicolas JF.
L’hypersensibilité immédiate est rarement impliquée dans l’urticaire médi-
camenteuse. Ann Dermatol Venereol 2003;130:321–4.
[81] Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, Stang P, Lillienfeld DE. Angioe-
dema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme
inhibitors. Hypertension 2008;51:1624–30.
[82] Nosbaum A, Bouillet L, Floccard B, Javaud N, Launay D, Boccon-Gibod I, et al.
Prise en charge des angiœdèmes induits par les inhibiteurs de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine : recommandations du Centre de référence
national des angiœdèmes. Rev Med Interne 2013;34:209–13.
[83] Drucker AM, Rosen CF. Drug-induced photosensitivity: culprit drugs, mana-
gement and prevention. Drug Saf 2011;34:821–37.
[84] Gelot P, Dutartre H, Khammari A, Boisrobert A, Schmitt C, Deybach JC,
et al. Vemurafenib: an unusual UVA-induced photosensitivity. Exp Dermatol
2013;22:297–8.
[85] Cowen EW, Nguyen JC, Miller DD, McShane D, Arron ST, Prose NS, et al. Chronic
phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma of the skin in chil-
dren and adults during treatment with voriconazole. J Am Acad Dermatol
2010;62:31–7.
[86] Durbize E, Vigan M, Puzenat E, Girardin P, Adessi B, Desprez PH,
et al. Spectrum of cross-photosensitization in 18 consecutive patients
with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to
non-benzophenone-containing molecules. Contact Dermatitis 2003;48:
144–9.
[87] Chanal J, Ingen-Housz-Oro S, Ortonne N, Duong TA, Thomas M, Valeyrie-
Allanore L, et al. Linear IgA bullous dermatosis: comparison between
drug-induced and spontaneous forms. Br J Dermatol 2013;169:1041–8.
270 B. Lebrun-Vignes, L. Valeyrie-Allanore / La Revue de médecine interne 36 (2015) 256–270
[88] Brenner S, Bialy-Golan A, Ruocco V. Drug-induced pemphigus. Clin Dermatol
1998;16:393–7.
[89] Chang C, Gershwin ME. Drug-induced lupus erythematosus: incidence, mana-
gement and prevention. Drug Saf 2011;34:357–74.
[90] Richez C. Survenue d’un psoriasis sous anti-TNF-␣. Reflexions Rhumatolo-
giques 2011;15:7–9.
[91] Viguier M, Richette P, Bachelez H, Wendling D, Aubin F. Manifesta-
tions cutanées paradoxales des anti-TNF-alpha. Ann Dermatol Venereol
2010;137:64–71.
[92] Susser WS, Whitaker-Worth DL, Grant-Kels JM. Mucocutaneous reactions to
chemotherapy. J Am Acad Dermatol 1999;40:367–98.
[93] Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: an update.
J Am Acad Dermatol 2008;58:545–70.
[94] Mateus C, Robert C. Effets cutanés des nouvelles molécules utilisées en can-
cérologie. Rev Med Interne 2009;30:401–10.
[95] Sibaud V, Fricain JC, Baran R, Robert C. Anomalies pigmentaires induites par
les traitements anticancéreux. Première partie : les chimiothérapies. Ann Der-
matol Venereol 2013;140:183–96.
[96] Deslandres M, Sibaud V, Chevreau C, Delord JP. Effets secondaires cutanés
des nouvelles molécules anticancéreuses : focus sur les molécules ciblant les
récepteurs tyrosine kinase et le récepteur à l’EGF. Ann Dermatol Venereol
2008;S1:16–24.
[97] Reguiai Z, Bachet JB, Bachmeyer C, Peuvrel L, Beylot-Barry M, Bezier M, et al.
Management of cutaneous adverse events induced by anti-EGFR (epidermal
growth factor receptor): a French interdisciplinary therapeutic algorithm.
Support Care Cancer 2012;20:1395–404.
[98] Lebrun-Vignes B, Bris C, Lelièvre B, Diquet B. Ongles et médicaments. Rev
Francophone Laboratoires 2011;41:77–81.
[99] Bursztejn AC, Rat AC, Tréchot P, Cuny JF, Schmutz JL, Barbaud A. Résultats
des tests cutanés dans l’exploration des toxidermies. Ann Dermatol Venereol
2010;137:688–94.
[100] Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A,
Bilo MB, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs
– an ENDA/EAACI. Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy
2013;68:702–12.
[101] Barbaud A, Collet E, Milpied B, Assier H, Staumont D, Avenel-Audran M, et al.
A multicentre study to determine the value and safety of drug patch tests
for the three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions. Br J
Dermatol 2013;168:555–62.