Med Mal Metab 2022; 16: 713–722

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Pour la pratique
Nouveaux traitements du diabète de type
2 et rétinopathie diabétique

Sylvie Feldman-Billard 1, Serge Halimi 2

Disponible sur internet le : 1. Hôpital des 15–20, Paris, France

14 septembre 2022 2. Université Grenoble-Alpes, Grenoble, France

Correspondance :
Sylvie Feldman-Billard, Hôpital des 15–20, 28, rue de Charenton, 75571 Paris cedex
12, France.
sfeldman@15-20.fr

Mots clés Résumé

Agoniste des récepteurs du
GLP1 L'augmentation des événements rétiniens observés sous sémaglutide (un agoniste des récepteurs
Inhibiteur SGLT2 du glucagon-like peptide-1 [AR-GLP1]) dans l'essai randomisé SUSTAIN-6 avait semé le doute
Inhibiteur DPP4 quant à son innocuité oculaire ; la majorité des études menées ultérieurement ont été rassurantes.
Rétinopathie diabétique Elles ont surtout souligné le rôle majeur de la baisse rapide et profonde de la glycémie dans le
Contrôle glycémique mécanisme d'aggravation précoce de la rétinopathie diabétique (RD), phénomène déjà décrit il y a
Baisse glycémique brutale une quarantaine d'années après intensification thérapeutique chez des patients diabétiques de
type 1. La prudence doit donc rester de mise à l'initiation des nouvelles thérapeutiques, notam-
ment les AR-GLP1 au fort effet d'abaissement glycémique, et chez les patients au long passé de
diabète déséquilibré et/ou atteint de RD. Leur prescription doit être encadrée d'un examen
ophtalmologique préalable, d'un suivi et, dans certains cas, d'un traitement préventif.

Keywords Summary
GLP1 receptor agonist
SGLT2 inhibitor New type 2 diabetes treatments and diabetic retinopathy
DPP4 inhibitor
Although the increase in retinal events observed with semaglutide (a GLP1 receptor agonist
Diabetic retinopathy
[GLP1-RA]) in the SUSTAIN-6 randomized trial raised doubts about its ocular safety, most sub-
Glucose control
sequent studies have been reassuring. Above all, they emphasized the major role of the rapid and
Rapid drop in blood glucose
profound drop in blood glucose in the mechanism of an early worsening of diabetic retinopathy
(DR), a phenomenon described 40 years ago following therapeutic intensification in patients with
type 1 diabetes. Thus, caution is required when initiating new therapies, especially GLP1-RA with
its high glucose lowering capacity, particularly in patients with a long history of uncontrolled
diabetes and DR. Their prescription should be accompanied by a prior ophthalmologic examina-
tion, follow-up, and treatment if necessary.

tome 16 > n88 > décembre 2022

10.1016/j.mmm.2022.08.007
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
713
 S. Feldman-Billard, S. Halimi
Introduction
e
La rétinopathie diabétique (RD) est la 5 cause de cécité et de
malvoyance à l'échelon mondial selon le dernier rapport publié
dans le Lancet Global Health [1]. Elle est aussi la principale cause
de baisse d'acuité visuelle chez le patient diabétique. Déjà,
100 millions de personnes sont concernées dans le monde
par une RD, et ce chiffre devrait atteindre 160 millions en
2045 [2]. Pourtant, cette complication est largement évitable
par un dépistage régulier et un contrôle glycémique optimal dès
le diagnostic du diabète de type 1 (DT1) [3] ou de type 2 (DT2)
[4].
Depuis une quinzaine d'années, la pharmacopée du traitement
du DT2 s'est étoffée d'une manière inédite. Ont été successi-
vement disponibles les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4
(iDPP4), les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-
1 (GLP1-AR) et, récemment, les inhibiteurs du cotransporteur
sodium-glucose de type 2 (iSGLT2).
Si les études de sécurité cardiovasculaire menées avec les GLP1-
AR et les iSGLT2 ont démontré leurs effets remarquables sur le
Glossaire
CORRECT COmpaRison of diabetes Retinopathy among
typE 2 diabetiC patients Treated with different
regimens
DCCT Diabetes Control and Complications Trial
DPP/DPPOS Diabetes Prevention Program/Diabetes
Prevention Program Outcomes Study
EMPA-REG OUTCOME EMPAgliflozin cardiovascular Outcome events
in type 2 diabetes mellitus patients
ePREDICE Prevention of microvascular pomplications in
Prediabetes – e-PREDICE study
EXSCEL EXenatide Study of Cardiovascular Event
Lowering
FOCUS Research study to look at how semaglutide
compared to placebo affects diabetic eye
disease in people with type 2 diabetes
HARMONY Outcomes Albiglutide and cardiovascular OUTCOMES in
subjects with type 2 diabetes and
cardiovascular disease (HARMONY Program)
LEADER® Liraglutide Effect and Action in Diabetes:
Evaluation of cardiovascular outcome Results
PIONEER 6 Trial investigating the cardiovascular safety of
oral semaglutide in subjects with type
2 diabetes (PIONEER Program: Peptide
InnOvatioN for Early diabEtes tReatment)
SURPASS-CVOT Study of tirzepatide (LY3298176) compared
with dulaglutide on major cardiovascular
events in participants with type 2 diabetes
(SURPASS development Program)
TM
SUSTAIN 6 Trial to evaluate cardiovascular and other
long-term outcomes with semaglutide in
subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN
Program: Semaglutide unabated sustainability
in treatment of type 2 diabetes)
TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with
Sitagliptin
714
Pour la pratique
pronostic cardiovasculaire et rénal [5], elles ont aussi semé le
doute quant à l'innocuité des GLP1-AR, en rapportant une aug-
mentation des événements rétiniens sous sémaglutide versus
placebo dans l'étude SUSTAIN-6 [6].
Or, ces nouveaux traitements, propulsés en bonne place dans
l'arborescence thérapeutique du DT2 [7], bénéficient à un nom-
bre sans cesse croissant d'entre eux, notamment ceux au dia-
bète insuffisamment contrôlé et à haut risque cardiovasculaire,
une population souvent aussi atteinte d'une RD. Alors, faut-il
s'inquiéter de l'impact des GLP1-AR sur la rétine au regard des
résultats de l'étude SUSTAIN-6 [6] ?
Quels sont les mécanismes invoqués pour expliquer cette aggra-
vation de la RD ? Est-ce en lien avec l'amélioration rapide de la
glycémie induite par les GLP1-AR, à la forte puissance hypo-
glycémiante, comme cela a déjà été décrit il y a une quarantaine
d'années avec l'insuline ? En effet, au début des années 1980,
furent publiées de petites séries de patients DT1, parmi les
premiers à bénéficier d'une pompe à insuline et chez lesquels,
parallèlement à l'amélioration rapide de la glycémie, la RD avait
évolué du stade « non proliférante modérée à sévère » à pro-
liférante (« floride ») 3 à 6 mois après mise sous pompe [8].
Puis, l'étude DCCT [3] a confirmé ce phénomène. Elle avait porté
sur de larges cohortes de patients DT1, non sans avoir exclu les
patients avec RD proliférante à l'inclusion, et alerté quant à ce
risque de progression de la RD dans des situations de contrôle
glycémique intensifié [9]. Cette aggravation précoce de la RD a
aussi été rapportée chez les patients DT2 après introduction de
l'insuline ou après chirurgie bariatrique [10]. En effet, il est
aujourd'hui bien établi qu'une amélioration glycémique brutale
et ceci, quelle que soit la thérapeutique instaurée pour l'obtenir,
peut être associée à une aggravation précoce de la RD. Les
principaux facteurs de risque sont la durée préalable du diabète,
le mauvais contrôle glycémique avant optimisation thérapeu-
tique, l'amplitude de diminution du taux d'hémoglobine gly-
quée (HbA1c) sous traitement et la sévérité initiale de la RD [10].
Ainsi, quelles recommandations sont-elles préconisées pour
encadrer l'instauration des GLP1-AR ? L'introduction d'un traite-
ment par iDPP4 ou iSGLT2 justifie-t-elle des mêmes précautions ?
Ces questions sont d'importance compte tenu de l'enjeu et de
leur utilisation de plus en plus répandue et recommandée [7]
chez les patients DT2.
Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4
(iDPP4) : pas d'excès de risque oculaire
En dépit du nombre de patients DT2 traités par iDPP4, rares sont
les études analysant leur impact sur la rétine. Elles concluent
globalement à l'absence significative d'augmentation du risque
oculaire. L'étude randomisée TECOS rapporte une augmentation
de 21 %, non significative, d'événements oculaires liés à une RD
sous sitagliptine (2,8 %) comparé au placebo (2,2 %) [11]. De
même, une étude coréenne incluant près de 30 000 patients ne
retrouve aucune majoration du risque oculaire (laser, injection
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Pour la pratique
TABLEAU I
Études randomisées avec les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP1-AR) rapportant les événements oculaires (d'après
[22]).

Étude (référence) LEADER [17] SUSTAIN-6 [6] EXSCEL [18] HARMONY [19] REWIND [20] PIONEER-6 [21]

Année de publication 2016 2016 2017 2018 2019 2019

Nombre de patients 9340 3297 14 752 9463 9901 3183

a
Traitement actif Liraglutide Sémaglutide Exénatide Albiglutide Dulaglutide Sémaglutidea

Dose de traitement 1,8 mg 0,5 ou 1 mg 2 mg 30–50 mg 1,5 mg 14 mg

Administration Sous-cutanée Sous-cutanée Sous-cutanée Sous-cutanée Sous-cutanée Orale

Fréquence Quotidienne Hebdomadaire Hebdomadaire Hebdomadaire Hebdomadaire Quotidienne

Critères inclusion : HbA1c >7% >7% 6–10 % >7%  9,5 % Pas de

(sans limite sup) (sans limite sup) (sans limite sup) limite sup

Durée de l'étude 3,8 ans 2,1 ans 3,2 ans 1,6 an 5,4 ans 16 mois

Âge (ans) 64  7 65  7 62  9 64  7 66  7 64  7

Durée DT2 (années) 13  8 14  8 13  8 14  9 11  7 15  9

HbA1c initiale (%) 8,7  1,6 8,7  1,5 8,1  1,0 8,7  1,5 7,3  1,1 8,2  1,6

RD à l'inclusion Non disponible 30 % Non disponible 20 % 9% 28 %

RDP/OMD exclus Non Non Non Non Non Oui

Risque événement 1,15 [0,87–1,52] 1,75 [1,11–2,78] 0,91 [0,75–1,09] 0,88 [0,64–1,19] 1,24 [0,92–1,68] 1,13 [0,86–1,49]
oculaire GLP1-AR p = 0,33 p = 0,02 p = 0,30 p = 0,39 p = 0,14 p = 0,39
versus placebob

HbA1c : hémoglobine glyquée ; DT2 : diabète de type 2 ; RD : rétinopathie diabétique ; RDP : rétinopathie diabétique proliférante ; OMD : œdème maculaire diabétique.
a
Non disponible en France.
b
Odds ratio, OR [intervalle de confiance à 95 %, IC95 %].

intravitréenne [IVT], hémorragie intravitréenne [HIV], vitrecto-
mie) ou de cécité chez les patients traités par iDPP4 comparés
à ceux traités par un autre hypoglycémiant (Hazard ratio
[HR] = 1,08 [intervalle de confiance à 95 %, IC95 % : 0,93–
1,26]), à l'exception d'une augmentation significative de 31 %
(HR = 1,31 [IC95 % : 1,09–1,57]) chez ceux traités pour une durée
inférieure à 12 mois [12]. L'hypothèse serait que cette aggrava-
tion précoce soit liée à la diminution rapide de la glycémie après
instauration du traitement par iDPP4 chez des patients au long
passé de diabète non contrôlé et compliqué de RD, phénomène
déjà décrit avec d'autres thérapeutiques [10]. Les
iDPP4 n'étaient pas non plus associés à une augmentation
significative des événements oculaires versus placebo (odds
ratio [OR] = 1,20 [IC95 % : 0,87–1,65]) dans une méta-analyse
récente (1806 événements oculaires liées à une RD parmi
100 000 patients DT2) [13]. Quant aux recherches expérimen-
tales, elles suggèrent plutôt des effets protecteurs des iDPP4 sur
la rétine (réduction du stress oxydatif, de l'inflammation ou de
l'apoptose des cellules rétiniennes) [14,15], notamment dans
un travail porté par une équipe espagnole et fondé sur l'admi-
nistration topique de sitagliptine chez l'animal [16].
Agonistes des récepteurs du GLP1 (GLP1-
AR) : prudence chez les patients déjà
atteints de rétinopathie diabétique
La littérature est largement plus fournie concernant l'impact
oculaire des GLP1-AR. Elle s'est, en outre, enrichie de manière
spectaculaire après la publication de l'étude SUSTAIN-6 [6] qui a
lancé le débat sur l'innocuité oculaire du sémaglutide.
Essais randomisés
À l'occasion de l'évaluation de leur sécurité cardiovasculaire, et
bien qu'il ne s'agisse pas du critère principal d'évaluation, six
études randomisées [6,17–21] ont rapporté le taux d'événe-
ments oculaires sous GLP1-AR comparé au placebo
(tableau I). Le pourcentage de patients atteints de RD à l'inclu-
sion, rapporté dans quatre études [6,19–21], variait de 9 à 30 %.
En outre, la plupart des protocoles n'imposaient pas d'examen

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715
S. Feldman-Billard, S. Halimi
oculaire systématique, à l'exception de PIONEER-6 (sémaglutide
oral) [21] ou SUSTAIN-6 (sémaglutide injectable hebdomadaire)
[6] où une photographie du fond d'œil était réalisée à l'inclusion,
puis à la semaine 56 et 104. Enfin, les définitions des événe-
ments oculaires comprenaient la survenue d'une HIV, d'une
cécité liée au diabète ou la nécessité d'un traitement par IVT
ou d'une photocoagulation rétinienne.
Même si, dans la première étude, LEADER (liraglutide), la pro-
portion de patients rapportant un événement oculaire était plus
élevée sous liraglutide (2,3 %) que sous placebo (2,0 %), la
différence n'était pas significative (HR = 1,15 [IC95 % : 0,87–
1,52] ; p = 0,33) [17]. En revanche, l'étude SUSTAIN-6 attestait
d'un risque de complications rétiniennes significativement
accru de 76 % (HR = 1,76 [IC95 % : 1,11–2,78] ; p = 0,02) sous
sémaglutide versus placebo [6]. Les quatre études menées
ultérieurement ne concluaient pas à une augmentation signi-
ficative du risque oculaire, qu'il s'agisse des études EXSCEL
(exénatide) [18] ou HARMONY Outcomes (albiglutide) [19]
(réduction non significative de 9 % et 12 %, respectivement)
ou REWIND (dulaglutide) [20] et PIONEER-6 [21] (augmentation
non significative de 24 % et 13 %, respectivement). Ainsi, dans
ce contexte, les résultats de la méta-analyse des données
fournies par ces six études incluant près de 50 000 patients
et en dépit de leurs différences méthodologiques, étaient très
attendus [22]. Elle concluait à l'absence d'association entre
GLP1-AR et risque de RD (OR = 1,10 [IC95 % : 0,93–1,10] ;
p = 0,30) [22].
Risque oculaire associé à l'ampleur et à la rapidité
de la réduction de l'HbA1c
En résumé, seule une de ces études, SUSTAIN-6 [6], fait état
d'une augmentation du risque oculaire. Pour bien interpréter ces
résultats et avant de tirer des conclusions prématurées sur
l'association entre GLP1-AR et risque de RD, il est nécessaire
de revenir sur les caractéristiques des patients concernés par
cette aggravation oculaire et leur évolution métabolique durant
l'essai SUSTAIN-6 [23]. Au cours du suivi de 2,1 ans, 79 patients,
dont 50 (3 %) sous sémaglutide et 29 (1,8 %) sous placebo, ont
présenté un événement oculaire. Ces patients avaient une durée
moyenne de diabète plus longue, un taux initial d'HbA1c plus
élevé et étaient plus volontiers insulinotraités. Ils étaient surtout
plus fréquemment atteints d'une RD à l'inclusion comparés
à ceux n'ayant pas présenté d'événements oculaires (RD :
84 % versus 29 % ; RD proliférante : 29 % versus 6 % ; anté-
cédents laser ou IVT : 18 % versus 3,4 %, respectivement) [23].
D'ailleurs, une analyse en sous-groupes révélait, chez les
patients indemnes de RD, un risque faible de complications
oculaires et comparable dans les deux groupes (sémaglutide
et placebo). Enfin, les patients, ayant présenté un événement
oculaire sous sémaglutide, avaient eu une baisse plus profonde
de leur taux d'HbA1c à la 16e semaine : 1,9 % et 2,5 % sous
sémaglutide 0,5 et 1,0 mg, respectivement, versus environ
716
Pour la pratique
1 % sous placebo. En ajustant sur la baisse du taux d'HbA1c
à la 16e semaine, le risque d'aggravation, réduit à 1,22 [IC95 % :
0,71–2,09], perdait de sa significativité (p = 0,48). Ainsi, l'ana-
lyse post hoc de l'étude SUSTAIN-6 suggère que la survenue des
événements oculaires serait principalement attribuable à l'am-
pleur et à la rapidité de la réduction de l'HbA1c pendant les
16 premières semaines de l'essai [23], les patients étant inclus
quel que soit leur niveau initial d'HbA1c, avec, pour certains, des
valeurs largement supérieures à 10 %.
Faisant écho à cette analyse, la méta-régression des six études
[22] démontre une association significative entre la baisse
moyenne du taux d'HbA1c durant l'essai et l'augmentation du
risque de RD (p = 0,007). Précisément, le risque de RD était
maximal avec le sémaglutide injectable [6] où la baisse
moyenne de l'HbA1c était la plus importante, de l'ordre de
1 %. Chaque diminution de 0,1 % du taux d'HbA1c augmentait
de 6 % le risque de RD à 3 mois, de 14 % un an et de 8 % à la fin
des études, témoignant d'un effet précoce et probablement
« transitoire » de l'aggravation [22].
Ainsi, des premières conclusions rassurantes peuvent être tirées
quant à l'effet propre du sémaglutide et mettent en avant le
risque d'aggravation de la RD en lien avec la baisse profonde et
rapide de la glycémie induite par la forte puissance hypoglycé-
miante du sémaglutide injectable. Néanmoins, la vigilance doit
rester de mise jusqu'aux résultats de l'étude prospective ran-
domisée FOCUS (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03811561) incluant 1500 patients avec pour certains des
formes évoluées de RD. L'objectif est d'analyser spécifiquement
l'impact du sémaglutide injectable sur la rétine avec un suivi
ophtalmologique rapproché pendant 5 ans. Les résultats sont
prévus en 2027. Dans cette attente, de nombreuses études de
cohorte ont essayé de répondre à la question de la sécurité des
GLP1-AR sur la rétine.
Études « en vie réelle » ou de registres n'incluant
pas de patients traités par sémaglutide
Leurs résultats sont dans l'ensemble rassurants. Pour autant, la
majorité des études n'a inclus aucun patient recevant du séma-
glutide, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA)
des États-Unis en 2017, à une date ultérieure à leur réalisation,
limitant ainsi la portée de leurs résultats. Elles ont, néanmoins,
permis de préciser les facteurs associés à l'aggravation oculaire.
Deux études de cohorte menées entre 2007 et 2015 n'ont
montré globalement aucun surrisque de complications oculaires
liées à la RD avec l'utilisation d'un GLP1-AR :
 dans la première étude issue du registre britannique « U.K.
Clinical Practice Research Datalink » (77 115 patients DT2, dont
3047 ont reçu un GLP1-AR), l'instauration d'un traitement par
GLP1-AR n'était pas associée à une augmentation de l'inci-
dence de la RD comparativement à l'utilisation d'au moins
deux autres antidiabétiques oraux (HR = 1,00 [IC95 % : 0,85–
1,17]) [24] ;
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Med Mal Metab 2022; 16: 713–722
 des résultats du même ordre ont été observés dans la deu-
xième étude menée sur une population américaine de plus de
200 000 patients DT2 âgés de plus de 65 ans, avec l'absence
d'augmentation du risque oculaire (laser, vitrectomie ou IVT)
sous GLP1-AR utilisés pendant près d'un an comparé aux autres
thérapeutiques hypoglycémiantes [25].
Ces deux études soulignent aussi la réduction du risque de
complications oculaires sous GLP1-AR en comparaison à l'insu-
line : diminution de l'incidence de la RD de 33 % dans la
première étude [24] et des complications de la RD de 50 %
dans la deuxième [25]. Toutefois, ces résultats doivent être
interprétés avec prudence, les patients sous insuline étant plus
âgés avec davantage de complications du diabète.
Mais, qu'en est-il du risque chez un patient déjà atteint de RD ?
C'était l'objectif d'un travail mené au Danemark et en Suède par
Ueda et al. Dans cette étude, la prescription d'un GLP1-AR
(n = 6650) n'était pas associée à un risque d'aggravation de
la RD, même chez ceux au diabète déséquilibré, en comparaison
avec un iDPP4 (n = 11 630) (HR ajusté = 1,07 [IC95 % : 0,95–
1,20]) [26].
Ces trois études ont aussi permis de mieux appréhender le délai
de survenue de l'aggravation oculaire après instauration du
traitement par GLP1-AR. Seule la durée d'exposition de 6 à
12 mois à un GLP1-AR était associée à une augmentation du
risque de RD de 44 % (HR = 1,44 [IC95 % : 1,06–1,96]) dans la
première étude [24], tandis que le risque d'aggravation de la RD
était maximal dans les 6 premiers mois pour décroître ensuite et
perdre en significativité statistique dans la deuxième étude
[25]. Le nombre d'événements oculaires était aussi plus élevé
dans les 6 premiers mois de traitement quelle que soit la
thérapeutique (GLP1-AR ou iDPP4) dans la troisième étude
[26]. Toutes ces données plaident à nouveau pour un rôle de
la baisse rapide et précoce de l'HbA1c dans les mécanismes
d'aggravation de la RD [10].
L'étude observationnelle française AngioSafe n'a pas non
plus retrouvé d'association entre un traitement par GLP1-
AR et une RD sévère chez les 3348 premiers patients inclus
(OR = 1,14 [IC95 % : 0,80–1,62] ; p = 0,47) [27]. Quant aux
deux méta-analyses récentes, elles concluent également
à l'absence d'augmentation des événements oculaires sous
GLP1-AR versus placebo [13,28], bien que dans la deuxième
(> 60 études et 60 000 patients), l'incidence des HIV était
double sous GLP1-AR versus placebo (OR = 1,93 [IC95 % :
1,09–3,42]) [28].
Enfin, deux études ont aussi analysé les effets indésirables des
GLP1-AR recensés dans les bases de pharmacovigilance amé-
ricaine (FDA Adverse Event Reporting System) jusqu'en 2017.
La première retrouvait une fréquence d'événements rétiniens
(n = 114 814) plus basse sous GLP1-AR (2,53/1000) versus
autre antidiabétique (6,62/1000) [29] et la seconde,
l'absence de signal défavorable pour l'association RD et
GLP1-AR [30].
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717
Pour la pratique
Études portant sur des patients DT2 traités par
sémaglutide
Cooper et al. ont présenté au dernier congrès d'ophtalmologie
de l'Association for Research in Vision and Ophthalmology
(ARVO), en mai 2022, les résultats d'une étude rétrospective
menée chez 87 patients DT2 traités par sémaglutide. Dans ce
travail, l'utilisation du sémaglutide sur une période de 12 mois
n'était pas associée à un risque accru de progression de la RD ou
de perte de vision. Plus précisément, la RD était stable après
1 an de sémaglutide chez la majorité des patients (86 %), avait
progressé chez 6 %, et s'était améliorée chez 8 % d'entre eux.
Quant à l'acuité visuelle, elle était inchangée chez les trois-
quarts (72 %), tandis que 13 % avaient perdu plus de deux
lignes de vision et 15 % gagné plus de deux lignes dans au
moins un œil. Cette étude, bien que préliminaire, est une des
premières à rapporter aussi des données sur l'évolution de
l'œdème maculaire diabétique (OMD) sous sémaglutide. Ainsi,
l'épaisseur maculaire était stable chez 44 % des patients, avait
subi une augmentation > 10 % chez 26 %, et avait diminué chez
30 %. Ces résultats sont néanmoins difficiles à interpréter, 63 %
des patients ayant bénéficié d'un traitement par IVT (en
moyenne : 6,1 injections/patient) durant le suivi.
Enfin, l'analyse des bases de données électroniques jusqu'en
avril 2021 a permis d'identifier 23 essais randomisés portant sur
22 096 patients atteints de DT2, dont certains traités par séma-
glutide. Alors que 730 événements liés à une RD ont été
rapportés (463 sous sémaglutide et 267 dans le groupe témoin),
le sémaglutide n'était pas associé à un risque accru de RD par
rapport aux autres traitements lorsque tous les essais étaient
combinés (risque relatif [RR] = 1,14 [IC95 % : 0,98–1,33]) [31].
Cependant, l'analyse par sous-groupes conduit à nuancer le
résultat global, même si le niveau de preuve reste modeste.
En effet, l'utilisation du sémaglutide était associée à un risque
accru de RD de 24 % versus placebo (RR = 1,24 [IC95 % : 1,03–
1,50]), tandis qu'un âge  60 ans ou une durée du diabète  10
ans étaient aussi associés à une majoration du risque rétinien
sous sémaglutide, respectivement RR = 1,27 [IC95 % : 1,02–
1,59] et RR = 1,28 [IC95 % : 1,04–1,58]. Ainsi, la prudence
concernant le risque de RD doit rester de mise chez les patients
âgés ou ceux au long passé de diabète à l'instauration d'un
traitement par sémaglutide dans l'attente des résultats de
l'étude FOCUS.
Fortes doses de GLP1-AR
La prescription possible aujourd'hui de plus fortes doses de
GLP1-AR, offrant de meilleurs résultats en termes de contrôle
glycémique et pondéral [32], doit aussi nous rendre vigilant
quant au risque d'aggravation rétinienne, même si nous ne
disposons pas de telles données dans les études les concernant.
La réalisation d'une titration chez ces patients devrait limiter la
normalisation glycémique rapide et permettre d'encadrer la
prescription d'un suivi ophtalmologique.
S. Feldman-Billard, S. Halimi
Données expérimentales
Les données expérimentales issues de l'étude française Angio-
Safe n'ont montré aucun effet des GLP1-AR sur l'angiogenèse
rétinienne [27], et une étude suggère même que le sémaglu-
tide, administré en collyre, réduirait l'activation gliale, les mar-
queurs de l'inflammation et l'apoptose des cellules rétiniennes
versus placebo dans un modèle murin [33].
Doubles agonistes GLP1-GIP : une vigilance
s'imposera lorsqu'ils seront disponibles en
France
Les données issues du programme SURPASS concernant le déve-
loppement du tirzépatide, double agoniste GLP1-GIP (glucose-
dependent insulinotropic polypeptide), retiennent aujourd'hui
toute notre attention [34]. En effet, les résultats sont remarqua-
bles sous tirzépatide 15 mg, aussi bien en termes de contrôle
glycémique, réduction du taux d'HbA1c au-delà de 2 %, que
pondéral, perte > 10 kg. Ses effets indésirables sont principale-
ment digestifs, le plus souvent transitoires, d'une intensité
modérée, à une fréquence similaire à celle rapportée avec
les GLP1-AR. Ainsi, lorsqu'il sera disponible en France et si
son coût reste raisonnable, ce traitement d'avenir devrait se
situer en bonne place dans l'algorithme thérapeutique du
patient DT2, comme alternative à la mise sous insuline ou chez
des patients éligibles à une chirurgie bariatrique. De très rares
événements oculaires ont été observés sous tirzépatide dans les
essais SURPASS 1 à 4, mais les patients avec RD et OMD sévère
étaient exclus de ces études. Ce n'est pas le cas dans SURPASS-
CVOT, cette large étude de phase 3, visant à évaluer la sécurité
cardiovasculaire du tirzépatide versus dulaglutide, intégrant des
patients atteints de RD, et dont nous attendons avec impatience
les résultats.
Néanmoins, le fort pouvoir d'abaissement des glycémies de ces
nouveaux antidiabétiques ou de leur nouvelle formulation,
justifiera des mêmes précautions quant au risque d'aggravation
du statut rétinien. En effet, la rapide et très forte baisse des
glycémies : 2,5 % d'HbA1c dès la 20e semaine sous tirzépatide
[34] ou 1,7 % sous sémaglutide 2,4 mg [32] versus 0,3 %
sous sitagliptine [11] incitera à la prudence dès qu'elles seront
disponibles en France.
Inhibiteurs du cotransporteur sodium-
glucose de type 2 (iSGLT2) : un effet
protecteur sur la rétine ?
Les résultats de l'étude randomisée EMPA-REG OUTCOME où
22 % des 7020 patients présentaient une RD à l'inclusion sont
rassurants. En effet, l'empagliflozine, comparé au placebo,
réduisait – sans atteindre la significativité – le risque oculaire
de 22 % (laser : 31 % ; IVT : 30 % et HIV : 7 %) après un suivi
de 3,1 ans (HR = 0,78 [IC95 % : 0,54–1,12] ; p = 0,17) [35]. Le
nombre d'évènements oculaires sous empagliflozine ne s'est
718
Pour la pratique
pas accru chez les patients dont la baisse du taux d'HbA1c
était  1 % versus < 1 % à la 12e semaine, résultats à interpréter
cependant avec précaution compte tenu du taux d'HbA1c peu
élevé à l'inclusion (8,1  0,9 %) [35].
Il est intéressant de mettre en perspective ces résultats avec
ceux de trois études récentes :
 la première, une méta-analyse concluait aussi à une
réduction de 21 % du risque d'événements oculaires sous
iSGLT2 (OR = 0,79 [IC95 % : 0,49–1,28]) comparés au
placebo [13] ;
 la deuxième comparait les effets des iSGLT2 sur le risque de RD
et sa progression à ceux des iDPP4 chez les patients ayant
initié un de ces deux traitements entre 2014 et 2016 à partir
des données de l'assurance maladie coréenne. Les nouveaux
utilisateurs d'iSGLT2 (n = 20 175) avaient une incidence de RD
réduite de 11 % comparés à ceux (n = 20 175) sous iDPP4
(RR = 0,89 [IC95 % : 0,83–0,97]). En revanche, chez ceux déjà
atteint de RD, aucune différence n'était observée en termes de
progression de la RD entre initiateurs d'iSGLT2 ou d'iDPP4 [36] ;
 enfin, la troisième étude, une méta-analyse de neuf essais
randomisés où étaient comptabilisés 1414 événements ocu-
laires, dont 624 liés à une RD, parmi les 40 000 patients,
concluait à l'absence d'augmentation du risque oculaire sous
iSGLT2 (RR = 0,98 [IC95 % : 0,84–1,16]) [37].
Des effets favorables sur l'évolution de l'OMD ont aussi été
rapportés chez des patients traités par iSGLT2. Dans une commu-
nication au congrès de l'American Diabetes Association (ADA)
en juin 2022 [38], Ishibashi et al. faisaient état d'une diminution
de la fréquence des IVT ainsi qu'un report de la nécessité de la 1re
injection chez des patients DT2 atteints d'OMD sous
iSGLT2 versus ceux non traités par iSGLT2. Une autre équipe
japonaise rapporte aussi, sur très peu de cas certes (n = 3),
une amélioration de l'OMD dans les 6 mois suivant l'introduction
d'un traitement par iSGLT2. Ces trois patients avaient un contrôle
glycémique optimal et qui n'avait pas été modifié par l'intro-
duction d'un iSGLT2 [39]. Ces premiers résultats justifient la
réalisation d'études aux effectifs conséquents intégrant des
mesures répétées de l'épaisseur maculaire.
Il en est de même des effets prometteurs des iSGLT2 sur les
stades précoces de la RD suggérés dans des études expérimen-
tales ou précliniques au niveau de preuve encore faible
[14,15,40]. Rapportons, cependant, les travaux récents d'une
équipe australienne menés sur un modèle murin. Ils ont montré
que l'empagliflozine, administrée tôt dans l'histoire de la mala-
die diabétique, réduirait les anomalies rétiniennes (fuites vas-
culaires) et diminuerait l'expression du vascular endothelial
growth factor (VEGF) dans la rétine. Ces résultats suggèrent
que le traitement par iSGLT2 pourrait être une approche théra-
peutique potentielle visant à prévenir le développement de la
RD et/ou de l'OMD en cas d'administration précoce dans le
processus de la maladie [41].
tome 16 > n88 > décembre 2022
Med Mal Metab 2022; 16: 713–722
TABLEAU II
Effets des traitements du DT2 sur la RD, à l'exclusion des sulfamides hypoglycémiants (pas de données solides publiées).
Traitements Efficacité sur la baisse
glycémique (d'après [7])
Metformine
iDPP4
iSGLT2
GLP1-AR
Doubles agonistes
GLP1-GIPb
Insuline
iDPP4 : inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 ; iSGLT2 : inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 ; GLP1-AR : agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 ; GIP :
glucose-dependent insulinotropic polypeptide ; OPH : examen ophtalmologique ; OMD : œdème maculaire diabétique ; RD : rétinopathie diabétique ; DT1 : diabète de type 1.
a
Suivi OPH plus rapproché en cas de longue durée de diabète déséquilibré et/ou en présence d'une RD.
b
Non disponible en France.
Metformine et rétinopathie diabétique :
des résultats contradictoires
Nous ne pouvons pas conclure sans évoquer les éventuels effets
sur les pathologies rétiniennes de la metformine, médicament
le plus prescrit pour traiter les patients DT2 pour ses effets
glycémiques et d'autres, plus ou moins démontrés, sur certaines
des complications micro- et macro-angiopathiques. Ses effets
favorables, quoique très débattus, chez des sujets non-diabéti-
ques, ont aussi été rapportés dans le cadre de certains cancers.
Des études cliniques et précliniques suggèrent que la metfor-
mine pourrait offrir des effets protecteurs dans plusieurs mala-
dies oculaires au niveau de la rétine et, plus largement, du
segment postérieur de l'œil. Ceci est suggéré pour la RD, la
dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la rétinite pig-
mentaire (RP), voire le glaucome à angle ouvert, les occlusions
veineuses rétiniennes et certaines uvéites. Mais, la pathologie la
plus étudiée est la DMLA [42]. En effet, la metformine exerce
des effets anti-inflammatoires, anti-angiogéniques et antioxy-
dants démontrés sur la rétine en réponse à divers stress patho-
logiques via son action sur des voies dépendant ou non de
l'AMP-activated protein kinase (AMPK). Les nombreux travaux,
tome 16 > n88 > décembre 2022
Pour la pratique
Risque oculaire En pratique
Pas de surrisque oculaire démontré Suivi OPH habituela
Effet protecteur : résultats contradictoires
(études en cours)
Pas de surrisque oculaire démontré Suivi OPH habituela
Effet protecteur sur les stades précoces
à confirmer
Bénéfice oculaire à confirmer notamment sur Suivi OPH habituela
l'OMD et aux stades précoces de la RD (effet
neuroprotecteur sur des modèles
expérimentaux)
risque d'aggravation de la RD liée à la Examen OPH avant instauration du
baisse glycémique rapide induite par le traitement et suivi le cas échéant
traitement Titration de la dose
Pas d'effet démontré sur l'angiogenèse
rétinienne
Pas de données sur le risque oculaire à ce A priori, examen OPH avant instauration du
jour (études en cours) traitement
risque d'aggravation de la RD liée à la Examen OPH avant instauration du
baisse glycémique rapide induite par le traitement et suivi le cas échéant
traitement (démontré chez le DT1)
menés in vitro ou sur des modèles de diabète murins, insistent
sur l'effet inhibiteur de la metformine sur la néovascularisation
rétinienne pathologique en réponse à l'ischémie, en particulier
via ses effets sur le VEGF par réduction de la fonctionnalité du
récepteur au VEGF (VEGF-R), sur le tumor necrosis factor (TNF)a
et d'autres cytokines. En revanche, la metformine n'a pas mon-
tré de bénéfice sur certains modèles de souris rendues diabé-
tiques par un régime très riche en graisses (souris HFD, « high fat
diet ») [42], tandis que des données favorables ont été rappor-
tées pour des modèles animaux de DMLA, de RP et d'uvéites.
Les études cliniques sont peu nombreuses. Fan et al. ont rap-
porté, dans une série rétrospective de 10 094 DT2, une réduction
de 24 % [IC95 % : 0,68–0,87] de RD non proliférante et de 71 %
du risque de RD menaçant la vue. Ce bénéfice était d'autant plus
significatif que la metformine avait été introduite dans les 3 mois
après le diagnostic de diabète et si des iDPP4 y étaient associés.
Néanmoins, cette large base de données pêchait par défaut de
recueil de plusieurs données essentielles [43]. Dans l'étude
rétrospective de Li et al., portant sur un effectif plus restreint
(335 sujets DT2), la RD non proliférante et la RDP étaient
significativement plus fréquentes en l'absence de traitement
par metformine (OR = 0,34) [44]. D'autres registres plaident
719
S. Feldman-Billard, S. Halimi
pour une réduction du risque d'occlusion veineuse, tant chez les
patients diabétiques que non-diabétiques [42]. Ces travaux
restent toutefois insuffisants pour tirer des conclusions.
Ce sont peut-être deux essais prospectifs qui permettront d'en
savoir plus quant aux effets protecteurs ou non de la metfor-
mine sur le risque de développement de la RD et/ou son
aggravation vers des formes sévères chez des sujets DT2. Le
premier essai, celui de phase 1 (CORRECT), porte sur différents
traitements du DT2 et l'incidence à 5 ans de la RD, et concerne
des patients à la durée de diabète inférieure à 5 années et
indemnes de RD à l'inclusion [45]. Le deuxième, l'essai ePREDICE
programme, vise à étudier l'incidence des complications micro-
vasculaires, dont la RD, chez les patients au stade de prédiabète
[46]. Des premiers éléments de réponse sont néanmoins appor-
tés par les résultats de l'étude DPP/DPPOS avec le suivi prolongé
(15 années) des patients, à haut risque de diabète à l'inclusion
[47]. Dans cette étude, la prévalence de la RD ne différait pas
entre les patients traités par metformine au cours du suivi
comparés à ceux non exposés à la metformine.
En revanche, la littérature est plus abondante quant aux effets
favorables de la metformine sur la DMLA [48].
Conclusion
Si la majorité de ces données semble rassurante quant à la
sécurité oculaire des GLP1-AR, et dans l'attente des résultats de
l'étude FOCUS, elles soulignent de façon unanime l'impact de la
baisse glycémique rapide et profonde dans la survenue des
événements rétiniens, notamment chez les patients au long
passé de DT2 déséquilibré et atteints de RD. En effet, ce risque,
connu depuis de nombreuses années, est multiplié par 3 chez
ceux dont le taux d'HbA1c est supérieur à 9 % versus 7 %, et
multiplié par 6 en présence d'une RD avant intensification
thérapeutique [49].
Ainsi, une mise en garde s'impose-t-elle devant l'envolée des
prescriptions de la classe des GLP1-AR par les médecins non
spécialisés en diabétologie (médecins généralistes, cardiolo-
gues, néphrologues, etc.). Chaque praticien doit connaître et
anticiper ce risque d'aggravation rétinienne en encadrant toute
forme d'intensification thérapeutique forte et rapide d'un exa-
men ophtalmologique assorti d'un suivi rapproché, notamment
chez les patients associant DT2 déséquilibré et RD où le risque
oculaire est maximal. Ce message, synthétisé dans le tableau II,
doit être rappelé dans toute formation médicale destinée aux
médecins non spécialistes du diabète.
Enfin, ce risque d'aggravation rétinienne ne doit pas faire oublier
le bénéfice à long terme apporté par un contrôle glycémique
optimal, et ces nouvelles thérapeutiques y contribuent large-
ment. Leur action à visée neuroprotectrice, soulignée par plu-
sieurs études, mérite d'être approfondie. Elle pourrait bénéficier
aux patients atteints de stades précoces de RD, mais aussi dans
d'autres pathologies oculaires, telles que le glaucome.
720
Pour la pratique
Les points essentiels
 Depuis une quinzaine d'années, de nouveaux antidiabétiques ont
enrichi l'arsenal thérapeutique du diabète de type 2 (DT2) :
inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4), agonistes des
récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP1-AR) et inhibiteurs du
cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2).
 Pour les deux derniers, les bénéfices sur le contrôle glycémique, le
poids et la protection cardiorénale ne sont plus à démontrer.
 L'augmentation d'événements oculaires sous sémaglutide (GLP1-AR)
dans l'étude SUSTAIN-6 a alerté quant au risque d'aggraver la
rétinopathie diabétique (RD) avec un GLP1-AR. Mais la majorité des
études menées ultérieurement avec les GLP1-AR a rassuré.
 Le tout plaide d'abord pour la responsabilité de l'amélioration
glycémique forte et rapide comme mécanisme d'aggravation précoce
de la RD (déjà suspecté avec d'autres schémas thérapeutiques des
diabétiques de type 1 et DT2, dont la chirurgie bariatrique). Ce
mécanisme est probablement seul en cause dans l'étude menée avec
le sémaglutide.
 Cependant, avant l'instauration de traitement par GLP1-AR puissant et,
a fortiori, de nouvelles formulations (fortes doses de GLP1-AR et,
demain, double agoniste GLP1-GIP), un examen ophtalmologique
s'impose.
 Il identifiera les sujets relevant d'un suivi oculaire plus étroit, voire
d'un traitement préventif. Ceci peut inciter à des doses progressives
avec les GLP1-AR les plus puissants.
 Le risque maximal d'aggravation de la RD se situe dans les 6 à
12 premiers mois après le début du traitement. Un suivi s'impose
donc durant cette période en cas de diabète de longue durée et/ou
mal contrôlé et/ou compliqué de RD, et doit s'intégrer dans une
collaboration étroite entre ophtalmologiste, médecin traitant et/ou
endocrinologue.
 Malgré une moindre puissance hypoglycémiante, les iDPP4 et les
iSGLT2, imposent aussi une surveillance ophtalmologique si
l'hémoglobine glyquée (HbA1c) de départ est très élevée et/ou en
cas de RD préexistante.
 On rappelle cependant les bénéfices à long terme d'un contrôle
glycémique optimal sur la progression de la RD, et l'apport global
démontré de ces nouveaux traitements.
Déclaration de liens d'intérêts : Sylvie Feldman-Billiard déclare des
activités de conseil et des conférences sur invitation pour les laboratoires
Allergan, Lilly et Novartis.
Serge Halimi déclare avoir reçu des honoraires pour conseils, conférences,
déplacements et/ou hébergements à but professionnel de : AstraZeneca,
Bayer Pharma, Boehringer Ingelheim, Becton Dickinson (BD), Janssen, Eli Lilly,
LifeScan, Merck Sharp & Dohme (MSD), MSD Vaccins, Novartis, Novo Nordisk.
Sanofi, Takeda.
tome 16 > n88 > décembre 2022
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