186 Stratégie thérapeutique

Antidiabétiques oraux dans le traitement

du diabète de type 2 : perspectives historique
et médico-économique
Oral antidiabetic agents in the treatment of type 2 diabetes:
Historical, clinical, and economical perspectives

A.-J. Scheen Résumé

Service de diabétologie,
nutrition et maladies métaboliques,
Département de médecine,
CHU Sart Tilman, Liège, Belgique.
Le traitement oral du diabète de type 2 (DT2) s’est fortement diversifié au cours de la
dernière décennie, avec la commercialisation d’abord des glitazones, puis des gliptines,
et, enfin, tout récemment, des gliflozines. Pourtant, les deux antidiabétiques oraux
développés il y a plus de 50 ans, la metformine et les sulfamides hypoglycémiants,
restent les leaders du marché. Après la metformine, le choix des médicaments
antidiabétiques est problématique, et doit se faire en fonction d’une évaluation de
la balance bénéfices/risques, en intégrant le coût du traitement, et en favorisant
une approche individuelle centrée sur le patient diabétique. Cette stratégie est celle
recommandée dans la publication conjointe de l’American diabetes association (ADA) et
de l’European association for the study of diabetes (EASD), actualisée en janvier 2015.
Si les grands principes du traitement du DT2 sont universels, des particularités doivent
sans doute être discutées en fonction des situations régionales, et le continent Africain
présente certainement des particularités à cet égard.

Mots-clés : Diabète de type 2 – antidiabétiques oraux – gliflozines – gliptines –

glitazones – metformine – sulfamides hypoglycémiants – recommandations.

Summary
Oral therapy of type 2 diabetes (T2D) is becoming increasingly complex during the last
decade, with first the launch of glitazones, then that of gliptins and finally, very recently,
that of gliflozins. However, the two oral glucose-lowering agents developed more than
50 years ago, metformin and sulfonylureas, still remain the leaders in the market. After
failure of metformin monotherapy, the choice of antidiabetic medications is difficult and
should be made taking into account the benefit-risk balance, with a special attention
to cost of therapy and a focus on a patient-centered approach. This strategy is recom-
mended in the recently updated joint ADA-EASD position statement, in January 2015.
If the main principles of T2D therapy are universal, particularities should probably be
discussed regarding regional situations, and the African continent obviously presents
specificities in this respect.

Key-words: Type 2 diabetes – oral antidiabetic agents – gliflozins – gliptins –

glitazones – metformin – sulfonylureas – guidelines.
Correspondance
André J. Scheen
Université de Liège
Service de diabétologie, nutrition et maladies Introduction (ADOs). Le développement de ces
métaboliques médicaments s’est fait en deux grandes
Département de médecine
Centre hospitalier universitaire Sart Tilman • Le traitement pharmacologique du vagues successives.
B-4000 Liège – Belgique diabète de type 2 (DT2) fait appel à des – La première remonte à la fin des années
andre.scheen@chu.ulg.ac.be médicaments hypoglycémiants oraux, 1950, moment où les biguanides et les
appelés aussi antidiabétiques oraux sulfamides hypoglycémiants (SH) ont été
© 2015 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.

Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2

 Antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 : perspectives historique et médico-économique 187

commercialisés. Plus de cinq décennies la réduction du taux d’hémoglobine la metformine, au même niveau que les
plus tard, ces médicaments restent les glyquée (HbA1c), depuis les résultats autres classes d’ADOs, les SH, les glita-
leaders du marché, en particulier la remarquables du Diabetes control and zones, et les gliptines. Les possibilités de
metformine, considérée comme l’ADO complications trial (DCCT) dans le dia- bithérapie, et surtout de trithérapie, ont,
de première intention de façon incon- bète de type 1, et de la United Kingdom dès lors, fortement augmenté. Parmi les
testée [1]. Rappelons que la France a prospective diabetes study (UKPDS) critères de choix figurent, comme dans
joué un rôle essentiel dans la découverte dans le DT2 [2]. Si le but initial était la version précédente, l’efficacité, la
de ces deux classes pharmacologiques, surtout de limiter le risque de microangio- sécurité et le coût [6]. Compte tenu de
comme nous le rappellerons ci-dessous. pathie (rétinopathie, néphropathie) [3], l’augmentation de la prévalence du DT2,
– La seconde vague n’est apparue que la prévention des complications cardio- d’une part, de l’arrivée de nouveaux
bien plus tard. En effet, il a fallu attendre vasculaires est devenue de plus en plus médicaments plus onéreux, d’autre part,
le début des années 2000 pour enregis- importante chez le patient DT2 [4, 5] (voir il est important d’avoir une vision médico-
trer les commercialisations successives l’article de M. Buysschaert et al., dans ce économique globale de la prise en charge
des thiazolidinediones (glitazones), des numéro). Outre la correction de l’hyper- du DT2. Ce constat est valable aux États-
inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-IV glycémie (sans induire d’hypoglycémie), Unis et en Europe, mais certainement
(DPP-4) ou gliptines et, tout récemment, il faut, pour atteindre cet objectif, privilé- aussi en Afrique, puisque partout le coût
des inhibiteurs des co-transporteurs gier une approche globale multi-risques des soins de santé augmente dans un
sodium-glucose de type 2 (SGLT2) ou ciblant, notamment, la dyslipidémie et contexte socio-économique par ailleurs
gliflozines. l’hypertension artérielle [4]. difficile.
– Entre ces deux vagues, un long inter- • L’American diabetes association • Le but de cet article de revue est de
valle quasi-libre de toute innovation a été (ADA) et l’European association for the résumer les principales caractéristiques
observé, avec la seule commercialisa- study of diabetes (EASD) ont publié, des classes d’ADOs développés au cours
tion de deux classes, finalement assez en janvier 2015, une version actualisée des quelque cinq dernières décennies, en
peu utilisées, et non spécifiquement de leur vision de la prise en charge de partant de la metformine pour se terminer
reprises actuellement dans les der- l’hyperglycémie dans le DT2 [6]. Le chan- aux gliflozines (figure 1, tableau I). Nous
nières recommandations européennes gement principal par rapport à la version insisterons, pour chacune d’elle, sur le
et américaines : dans les années 1980, précédente de 2012 de ce « position mode d’action spécifique, les avantages
l’acarbose, un inhibiteur des alpha- statement » réside dans l’incorporation et les inconvénients. Nous discuterons
glucosidases intestinales (d’autres des inhibiteurs des SGLT2 dans l’arsenal brièvement ce que ces médicaments
médicaments de cette classe sont thérapeutique, à une place située après ont démontré en termes de médecine
disponibles dans certaines régions, le
miglitol et le voglibose) ; dans les années
1990, les glinides (répaglinide, natégli-
nide), médicaments dont le mécanisme
d’action est apparenté à celui des SH,
mais dont l’action est plus rapide et plus
courte (cette dernière classe ne sera pas
spécifiquement développée dans cet
article).
• Tout traitement antidiabétique a deux
objectifs principaux.
– Tout d’abord, il vise à améliorer les
symptômes liés à l’hyperglycémie et,
ainsi, la qualité de vie des patients à
court terme. Dans toute la mesure du
possible, le traitement ne doit pas exer-
cer des effets indésirables, en particulier
occasionner des hypoglycémies (mani-
festation particulièrement redoutée chez
les patients diabétiques) ou entraîner
une prise de poids supplémentaire chez
des personnes DT2 déjà en surpoids.
– Ensuite, il a pour but de prévenir les
complications vasculaires et neurolo- _ : cellules _-pancréatiques ; ` : cellules `-pancréatiques ; DPP-4 : dipeptidylpeptidase IV ; SGLT2 :
giques provoquées par l’hyperglycémie co-transporteur sodium-glucose de type 2.
chronique. Le critère d’évaluation inter- Figure 1. Illustration des sites et des mécanismes d’action principaux des différentes classes
médiaire unanimement reconnu est d’antidiabétiques oraux.

Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2

188 Stratégie thérapeutique

Tableau I. Comparaison des différents antidiabétiques oraux.

Cible moléculaire
Classe Molécules Effets princeps Avantages Inconvénients
(organe)
Biguanides - Metformine AMPK (foie) Diminution de la - Longue expérience - Intolérance digestive
production hépatique - Pas d’hypos - Risque d’acidose
de glucose - Pas de prise de lactique
poids
- Étude UKPDS
- Faible coût
Sulfamides - Gliclazide Canaux potassiques Augmentation de - Longue expérience - Risque d’hypos
hypoglycémiants - Glimépiride (pancréas) l’insulinosécrétion - Faible coût - Prise de poids
- Glipizide - Sécurité CV ?
Glinides - Répaglinide Canaux potassiques Augmentation de - Action rapide et - Risque d’hypos
- Natéglinide (pancréas) l’insulinosécrétion courte (moindre que
sulfamides
hypoglycémiants)
Inhibiteurs des - Acarbose Alpha-glucosidases Ralentissement de - Pas d’hypos - Intolérance digestive
_-glucosidases - Voglibose (intestin) l’absorption intestinale - Pas de prise de - Efficacité plus faible
- Miglitol des glucides poids
Thiazolidinediones - Pioglitazone (retirée PPAR-a Augmentation de la - Pas d’hypos - Prise de poids
en France) (tissu adipeux) sensibilité à l’insuline - Meilleure durabilité - Risque d’insuffisance
- Rosiglitazone - Protection CV ? cardiaque
(limitée - Fractures osseuses
aux États-Unis) - Cancer de vessie ?
Inhibiteurs de la - Sitagliptine Enzyme DPP-4 Potentialisation de - Pas d’hypos - Coût plus élevé
DPP-4 (gliptines) - Saxagliptine (ubiquitaire) l’insulinosécrétion - Pas de prise de - Sécurité
- Vildagliptine Inhibition de la poids pancréatique ?
- Linagliptine sécrétion de glucagon - Maniabilité
- Alogliptine - Bonne tolérance
Inhibiteurs des - Canagliflozine Cotransporteurs Inhibition de la - Pas d’hypos - Coût plus élevé
SGLT2 (gliflozines) - Dapagliflozine SGLT2 (rein) réabsorption du - Perte de poids - Infections uro-génitales
- Empagliflozine glucose (glucosurie) - Baisse de PA - Déplétion volémique
DPP-4 : dipeptidylpeptidase IV ; SGLT2 : co-transporteurs sodium-glucose de type 2 ; AMPK : AMP-activated protein kinase ; PPAR-a : peroxisome proliferator-
activated receptor gamma ; UKPDS : United Kingdom prospective diabetes study ; hypos : hypoglycémies ; CV : cardiovasculaire, PA : pression artérielle.

factuelle (« evidence-based medicine »).
Nous conclurons avec une discussion
basée sur les nouvelles « recomman-
dations » de l’ADA-EASD, avec une
perspective plus médico-économique, à
la fois globale et quelque peu orientée
vers l’Afrique.
Les différentes
classes d’ADOs
Les biguanides
• La metformine est un alcaloïde
isolé de Galega officinalis (Lilas fran-
çais), une plante utilisée en médecine
populaire de longue date. Son activité
hypoglycémiante a été étudiée par le
diabétologue français Jean Stern, qui
a publié ses travaux en 1957. Elle a
ensuite été développée par les labora-
toires ARON, et commercialisée sous le
nom de Glucophage®.
• Par la suite, cette classe pharmacolo-
gique s’est développée et a compris trois
molécules : outre la metformine, la phen-
formine, et la buformine. Dans les années
1980, cependant, la phenformine et la
buformine ont été retirées du marché en
raison d’un risque exagéré d’acidose lac-
tique, potentiellement mortelle, et favorisée,
notamment, par la présence d’une insuffi-
sance rénale. Le risque d’acidose lactique
sous metformine est considérablement
moindre qu’avec les deux autres molécules,
de telle sorte que ce médicament a pu être
maintenu sur le marché en Europe, puis mis
à la disposition des américains en 1995. Le
risque d’acidose lactique avec la metfor-
mine est, en fait, très limité, à condition de
respecter les recommandations d’usage, y
compris dans des populations considérées
traditionnellement comme étant à risque :
patients âgés, avec décompensation car-
diaque légère à modérée, ou encore avec
insuffisance rénale modérée [7].
• La metformine exerce son effet anti-
hyperglycémiant par plusieurs mécanismes,
dont le principal semble être une inhibition
de la production hépatique de glucose elle
est sous-tendue par des mécanismes com-
plexes et encore imparfaitement connus,
dont une activation de l’AMPK (pour
AMP-activated protein kinase) [8]. Une
augmentation de la consommation intes-
tinale du glucose, un léger accroissement
de la sensibilité périphérique (musculaire) à
l’insuline, une augmentation modeste de la
production intestinale du glucagon-like pep-
tide-1 (GLP-1) pourraient aussi quelque peu
contribuer à l’effet anti-hyperglycémiant.
Comme la metformine ne stimule pas la
sécrétion d’insuline, elle n’entraîne pas
d’hypoglycémies. Par ailleurs, elle exerce
un léger effet anorexigène, qui favorise une
perte de poids, le plus souvent modeste,
ou, en, tout cas, limite la prise pondérale liée
à l’amélioration du contrôle glycémique et
à la réduction secondaire de la glucosurie.

Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2

 Antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 : perspectives historique et médico-économique
Les manifestations indésirables de la met-
formine consistent surtout en troubles
digestifs de type dyspepsie et diarrhée, qui
imposent une augmentation progressive
de la posologie en début de traitement,
et empêchent ce type de traitement chez
environ 10-15 % de la population. La met-
formine ne peut être prescrite lorsque le
débit de filtration glomérulaire tombe en-
dessous de 30 ml/min/1,73 m², en raison
d’un risque accru d’acidose lactique [1, 6].
• La metformine a connu un succès gran-
dissant après la publication des résultats
de l’UKPDS, en 1998 [9]. Dans cette étude,
le sous-groupe de patients obèses traités
par metformine a présenté une réduction
significative des événements cardio-
vasculaires et de la mortalité, alors que
semblable effet favorable n’avait pu être
démontré dans le groupe principal ayant
bénéficié du traitement intensif à base
d’insuline ou de SH. Comme l’amélioration
du contrôle glycémique était comparable
avec les deux approches pharmacolo-
giques, l’effet favorable de la metformine
sur les complications cardiovasculaires
a été attribué aux effets propres de la
molécule. Diverses hypothèses ont été
formulées pour expliquer cet effet, mais il
faut bien reconnaître que les mécanismes
sous-jacents restent encore largement
méconnus [8]. Par ailleurs, l’existence de
cet effet de protection cardiovasculaire
de la metformine a même été contestée,
essentiellement pour des raisons métho-
dologiques liées à l’étude UKPDS, et au
fait que l’on ne dispose d’aucune autre
étude d’envergure confirmant, de façon
péremptoire, cet effet favorable [10]. Par
ailleurs, et assez curieusement, la met-
formine n’a pas réduit l’incidence des
complications de microangiopathie dans
l’étude UKPDS [9], contrairement à ce qui
a été observé dans le bras traité par insu-
line ou SH [2].
• De nombreuses études épidémiolo-
giques observationnelles de cohortes
et cas-témoins récentes révèlent que le
DT2 est un facteur de risque de cancer, et
qu’un traitement par metformine est asso-
cié à une réduction de l’incidence des
néoplasies et de la mortalité par cancer
par comparaison à d’autres traitements
anti-hyperglycémiants (SH, insuline) [11].
Les mécanismes sous-jacents avancés
sont multiples [8] et impliquent, plus que
probablement, la stimulation de l’AMPK
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2
et l’inhibition de mTOR (pour mammalian
target of rapamycin) ; une contribution de
l’effet d’épargne insulinique associé à la
metformine (l’insuline étant un facteur de
croissance) a également été évoquée.
Des études complémentaires spécifiques
doivent confirmer et mieux expliquer
l’éventuel effet protecteur de la metfor-
mine vis-à-vis des cancers. Si cet effet
se vérifie, ce serait un argument supplé-
mentaire majeur en faveur de ce premier
choix pharmacologique pour la prise en
charge de l’hyperglycémie du DT2. En
effet, l’épidémiologie est en train de chan-
ger, avec un nombre de décès pour cause
cardiovasculaire en diminution (grâce à
une meilleure protection globale), et un
nombre de décès suite à un cancer en
augmentation dans la population DT2.
Les sulfamides hypoglycémiants
• Les sulfamides hypoglycémiants (SH)
ont été découverts avec les observa-
tions cliniques de Marcel Janbon et les
travaux expérimentaux pionniers d’Au-
guste Loubatières, à Montpellier [12].
L’action princeps de ces ADOs consiste
en une stimulation de l’insulinosé-
crétion par les cellules ß des îlots de
Langerhans du pancréas, par fermeture
des canaux potassiques, indépendam-
ment du niveau de la glycémie [13]. Ce
mécanisme aveugle expose à un risque
accru d’hypoglycémies, dont certaines
peuvent être sévères, en particulier dans
les populations fragiles (âgée, polymédi-
quée, avec insuffisance rénale …).
• Les SH de première génération ont
été très décriés après la publication de
l’étude University group diabetes pro-
gram (UGDP) au début des années 1970
[14]. Cette étude, réalisée aux États-Unis,
avait, en effet, montré une augmentation
de la mortalité cardiovasculaire dans le
groupe traité par tolbutamide, un SH de
première génération, par comparaison au
groupe sous régime seul ou celui traité par
insuline. L’étude UKPDS a été construite
selon un protocole d’étude assez com-
parable à celui de l’UGDP pour vérifier
la sécurité et l’efficacité d’un traitement
intensif par rapport à un traitement stan-
dard chez des patients DT2 nouvellement
diagnostiqués [2]. Elle a utilisé le chlorpro-
pamide et le glibenclamide comme SH (ce
bras intensif comprenait également des
patients traités par insuline). Cette étude
189
n’a pas confirmé une augmentation de la
morbi-mortalité cardiovasculaire dans le
bras intensif comparé au bras standard,
mais, au contraire, une tendance à la
diminution (-16 % ; p = 0,051) [2]. L’usage
du chlorpropamide a été abandonné par
la suite, en raison de la longue demi-vie
de ce SH, responsable d’hypoglycémies
graves. Par la suite, le glibenclamide a
longtemps occupé une place de leader.
Cependant, ce SH est également tombé
progressivement en désuétude (au moins
en Europe), en raison d’un risque d’hypo-
glycémies plus élevé que celui observé
avec d’autres agents de la classe, comme
le glipizide, le glimépiride et le gliclazide,
qui sont devenus progressivement les SH
de référence. L’étude A diabetes outcome
progression trial (ADOPT) a montré que
le glibenclamide s’avérait très efficace
durant les 6 premiers mois de traitement,
mais que le SH était associé au plus haut
taux d’échappement glycémique par la
suite, en comparaison à la rosiglitazone
ou à la metformine, chez des patients DT2
nouvellement traités [15]. La durabilité de
l’effet anti-hyperglycémiant obtenu avec
les autres SH est moins bien étayée.
• L’étude UKPDS a montré que les
patients DT2 nouvellement diagnosti-
qués et orientés vers le groupe intensif
(SH ou insuline) avaient une réduction
significative du taux d’HbA 1c (pas-
sant, en moyenne, de 7,9 % à 7,0 %)
et que cette amélioration du contrôle
glycémique s’accompagnait d’une dimi-
nution significative des complications de
microangiopathie (rétinopathie et néph-
ropathie) [2]. Par ailleurs, il a été montré
que cet effet protecteur persistait 10
années après la fin de l’étude. De façon
intéressante, la réduction des événe-
ments cardiovasculaires, qui n’était pas
significative à la fin de l’étude UKPDS
proprement dite [2], atteignait le seuil
de la signification statistique 10 années
plus tard, ce qui a conduit au concept de
la mémoire du contrôle glycémique [16].
Il est dommage que le bras intensif de
l’étude UKPDS ait été hétérogène, et
qu’il n’y ait pas eu d’analyse séparée
publiée des patients traités par SH et de
ceux bénéficiant d’une insulinothérapie.
• La plus grande étude de prévention
des complications vasculaires réalisée
avec un SH est l’étude Action in dia-
betes and vascular disease: preterax
190 Stratégie thérapeutique
and diamicron MR controlled evaluation
(ADVANCE), comparant un traitement
intensifié avec le gliclazide à libération
contrôlée comme traitement de base
et un traitement standard [17]. Il est
important de rappeler que cette étude
compare deux niveaux d’intensification
du traitement plutôt qu’un traitement
par SH versus un traitement sans SH.
Par ailleurs, elle a utilisé comme critère
d’évaluation principal un critère com-
posite regroupant des complications
microangiopathiques (par exemple,
microalbuminurie) et macroangiopa-
thiques (par exemple, infarctus du
myocarde). Cette étude a montré une
amélioration significative en ce qui
concerne le critère composite princi-
pal, mais cet effet bénéfique résultait
uniquement de la réduction de l’inci-
dence de la microalbuminurie (sans effet
significatif sur la rétinopathie, ni sur les
complications cardiovasculaires). Un
suivi de cette étude (ADVANCE-ON)
vient d’être publié, et démontre une
réduction des événements rénaux dans
le groupe ayant bénéficié antérieure-
ment du traitement intensif (groupe sous
gliclazide) avec le meilleur contrôle de la
glycémie [18]. Notons, en passant, que
la seule étude de prévention réalisée
avec un glinide (le natéglinide) n’avait
pas, non plus, démontrée de réduction
significative des événements cardio-
vasculaires majeurs (étude Nateglinide
and valsartan in impaired glucose tole-
rance outcome research [NAVIGATOR])
(tableau II) [19].
• Le plus grand danger des SH est le
risque accru d’hypoglycémies, dont
certaines peuvent être sévères, voire
mortelles. La surmortalité cardiovas-
culaire observée dans le bras intensif
de l’étude Action to control cardio-
vascular risk in diabetes (ACCORD) a
été largement attribuée à la survenue
d’hypoglycémies, potentiellement dom-
mageables sur le plan coronarien ou
cérébral [20]. La sécurité cardiovascu-
laire, mise en doute avec le tolbutamide
dans l’étude UGDP [14], mais apparem-
ment réhabilitée dans l’étude UKPDS [2],
reste cependant controversée. En effet,
des méta-analyses récentes ont mon-
tré une augmentation de l’incidence
des événements coronariens et céré-
bro-vasculaires, de l’ordre de 20-25 %,
chez les patients traités par un SH par
comparaison aux patients ne recevant
pas un SH [21]. Dans l’étude ADVANCE
précédemment citée, dans laquelle la
plupart des patients recevaient un SH
(systématiquement le gliclazide à libé-
ration prolongée dans le bras intensif
et, éventuellement, un autre SH dans le
bras standard), il existait une corrélation
forte entre la survenue d’hypoglycémies
sévères et le risque de complications
cardiovasculaires ou de décès [22]. Le
clinicien doit donc mettre en balance le
risque hypoglycémique et cardiovascu-
laire avec le moindre coût et la longue
expérience caractérisant les SH. De ce
point de vue, le choix entre un SH et
un inhibiteur de la DPP-4 (dépourvu de
risque hypoglycémique) doit sans doute
être discuté en fonction des propriétés
des deux classes pharmacologiques et
des caractéristiques cliniques du patient
(fragilité avec atteinte rénale, risque cor-
onarien et/ou sujet à des hypoglycémies)
(voir discussion plus loin) [23].
Les inhibiteurs
des alpha-glucosidases intestinales
L’acarbose a été le premier inhibiteur des
alpha-glucosidases intestinales com-
mercialisé pour le traitement du DT2.
D’autres ont suivi (voglibose, miglitol), en
particulier dans les pays asiatiques. Ces
médicaments agissent spécifiquement
dans le tractus intestinal, en inhibant
les enzymes alpha-glucosidases qui
coupent les disaccharides en monosac-
charides. Par cet effet, les inhibiteurs des
alpha-glucosidases réduisent l’hypergly-
cémie post-prandiale, tout en épargnant
la sécrétion insulinique en réponse au
repas. D’une façon générale, l’effica-
cité en termes de réduction du taux
d’HbA1c est cependant assez limitée.
Par ailleurs, aucune étude n’a démontré
que cette classe d’ADO était capable
de diminuer le risque de complications,
mise à part l’étude Study to prevent
non insulin dependent diabetes mellitus
(STOP-NIDDM) chez les sujets pré-dia-
bétiques dont les résultats doivent être
interprétés avec prudence [24]. Enfin,
ces ADOs sont grevés de manifesta-
tions indésirables digestives (flatulence,
météorisme), directement liées au
mécanisme d’action, particulièrement
inconfortables, et imposant une titration
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2
individuelle. Au vu de ces limitations,
cette classe n’a pas connu de succès en
Europe, ni aux États-Unis (contrairement
à l’Asie). Elle n’a d’ailleurs pas reçu de
considération dans l’algorithme de trai-
tement de l’hyperglycémie proposé par
l’ADA et l’EASD, ni en 2012 [1], ni dans
la version actualisée de 2015 [6]. Une
grande étude prospective de prévention
cardiovasculaire est actuellement en
cours avec l’acarbose dans la population
asiatique, et seule la démonstration d’un
effet protecteur significatif permettrait
de repositionner cette approche phar-
macologique spécifique dans l’arsenal
thérapeutique du DT2.
Les thiazolidinediones
(glitazones)
• Les thiazolidinediones agissent
comme agonistes des récepteurs
nucléaires PPAR-a (pour peroxisome
proliferator-activated receptor gamma)
essentiellement présents dans les adi-
pocytes [25]. Ces médicaments sont
considérés comme des agents insu-
linosensibilisateurs, et augmentent
significativement les taux d’adiponec-
tine. Ils provoquent une augmentation
du poids en stimulant l’adipogenèse,
mais ils entraînent une redistribution
de la masse grasse, avec davantage
de tissu sous-cutané et moins de tissu
viscéral. Dans ces conditions, la prise
de poids n’impacte pas la sensibilité
à l’insuline. Les glitazones diminuent
la glycémie moins rapidement que la
metformine et, surtout, que les SH, mais
elles offrent une meilleure durabilité de
l’effet anti-hyperglycémiant au long
cours, comme démontré dans l’étude
ADOPT [15]. Elles ne provoquent pas
d’hypoglycémie, ce qui est un autre
avantage sur le plan métabolique. Par
ailleurs, si l’effet anti-hyperglycémiant
est reconnu comme important [6], il
existe une grande hétérogénéité inte-
rindividuelle, avec des bons répondeurs
et des mauvais répondeurs.
• Compte tenu de la mise en avant, dans
les années 1990, de l’insulinorésistance,
non seulement dans la physiopathologie
du DT2, mais aussi dans celle des com-
plications cardiovasculaires, l’arrivée de
ces nouveaux ADOs insulinosensibilisa-
teurs avait suscité beaucoup d’espoirs.
Force est de reconnaître, une bonne
 Antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 : perspectives historique et médico-économique 191

Tableau II. Principales études réalisées ou actuellement en cours avec des antidiabétiques oraux (ADOs).

Études (acronymes*) [Réf.] Groupes de comparaison Résultat principal

UGDP Insuline versus tolbutamine versus phenformine - Surmortalité CV avec tolbutamide
[14] versus régime seul
UKPDS-33 Traitement intensif (insuline/sulfamides - Réduction des complications
[2] hypoglycémiants) versus traitement standard microangiopathiques
- Bonne sécurité CV
UKPDS-34 Traitement par metformine versus traitement - Réduction des complications
[9] standard macroangiopathiques (CV)
UKPDS-suivi à 10 ans Suivi ouvert des patients avec traitement intensif - Réduction à distance des complications micro-
[16] versus traitement standard et macrovasculaires et des décès
STOP-NIDDM Traitement par acarbose versus placebo chez - Réduction de l’incidence de diabète
[24] sujets pré-diabétiques - Diminution des événements CV
PROactive Traitement par pioglitazone versus placebo - Réduction du critère composite secondaire
[27] (mortalité, IDM non mortels, AVC non mortels)
- Augmentation du risque d’insuffisance
cardiaque
ADOPT Glibenclamide versus metformine versus - Échappement progressif sous glibenclamide
[15] rosiglitazone - Meilleure durabilité avec rosiglitazone
- Résultat intermédiaire avec metformine
RECORD Rosiglitazone versus placebo - Pas de protection CV malgré meilleur contrôle
[29] glycémique
- Augmentation du risque d’insuffisance
cardiaque
ADVANCE Traitement intensif (gliclazide) versus traitement - Réduction de la microalbuminurie
[17] standard - Pas de réduction CV
ADVANCE-ON Suivi ouvert de ADVANCE - Réduction d’insuffisance rénale
[18]
NAVIGATOR Traitement par natéglinide versus placebo - Pas de diminution des événements CV
[19]
ACCORD Traitement intensif (combinaisons diverses) versus - Augmentation de la mortalité CV
[20] traitement standard
SAVOR-TIMI 53 Traitement par saxagliptine versus placebo - Non-infériorité sur le critère CV
[38]
EXAMINE Traitement par alogliptine versus placebo - Non-infériorité sur le critère CV
[39]
TECOS Traitement par sitagliptine versus placebo - Résultats en attente (estimation 2015)
[32]
CARMELINA Traitement par linagliptine versus placebo - Résultats en attente (estimation 2018)
[32]
CAROLINA Traitement par linagliptine versus glimepiride - Résultats en attente (estimation 2018)
[32]
CANVAS + CANVAS-R Traitement par canagliflozine versus placebo - Résultats en attente (estimation 2017)
[42]
DECLARE-TIMI 58 Traitement par dapagliflozine versus placebo - Résultats en attente (estimation 2019)
[42]
EMPA-REG OUTCOME Traitement par empagliflozine versus placebo - Résultats en attente (estimation 2016)
[42]
GRADE Comparaison de 4 classes (**) en add-on à - Résultats en attente
[49] metformine
CV : cardiovasculaire ; IDM : infarctus du myocarde ; AVC : accidents vasculaires cérébraux.
* voir le texte de l’article pour la signification des acronymes.
(**) dont deux ADOs en plus de deux injectables : sulfamide hypoglycémiant (glimépiride) ou inhibiteur de la dipeptidylpeptidase IV (sitagliptine).

dizaine d’années après leur lancement,
que les espoirs ont été largement déçus,
d’autant plus que d’autres manifesta-
tions indésirables ont été enregistrées.
La famille des glitazones a comporté
trois représentants qui ont connu, cha-
cun, des déboires. La troglitazone a dû
être rapidement retirée du marché amé-
ricain (avant même son déploiement en
Europe) en raison d’une hépatotoxicité ;
la rosiglitazone a vu son utilisation très
limitée (aux États-Unis), ou a été retirée
du marché (en Europe), en raison d’un
risque coronarien jugé accru par rap-
port aux comparateurs [26] ; quant à la

Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2

192 Stratégie thérapeutique
pioglitazone, malgré les résultats globa-
lement positifs de l’étude PROspective
pioglitazone clinical trial in macrovas-
cular events (PROactive) [27], mais
contestés par certains [28], elle a vu son
utilisation réduite en raison de la suspi-
cion de risque cardiovasculaire imputé
à la rosiglitazone [26], non formellement
exclu dans l’étude Rosiglitazone evalua-
ted for cardiac outcomes and regulation
of glycæmia in diabetes (RECORD) [29],
ce qui a impacté négativement toute
la classe des thiazolidinediones. La
pioglitazone a, par ailleurs, été retirée
du marché dans certains pays euro-
péens (France, Allemagne) en raison
d’un risque vraisemblablement légè-
rement accru de survenue de cancers
de vessie [30]. Les glitazones exercent
d’autres effets indésirables, dont le plus
connu est une rétention hydrique (par
un effet rénal), susceptible de contribuer
à la prise de poids et d’entraîner une
insuffisance cardiaque chez les patients
à risque. Enfin, elles ont été rendues
responsables d’une augmentation des
fractures osseuses, en particulier péri-
phériques, notamment chez la femme
ménopausée. Pour toutes ces raisons,
les glitazones n’occupent pas une place
importante dans le traitement du DT2,
d’autant plus qu’elles ont dû faire face
à la concurrence des médicaments à
effet incrétine.
Les inhibiteurs
de la DPP-4 (gliptines)
• Les gliptines sont des médicaments
à effet incrétine, comme les agonistes
des récepteurs du GLP-1 [31, 32]. Alors
que ces derniers sont des médicaments
injectables par voie sous-cutanée, les
inhibiteurs de la DPP-4 sont administrés
par voie orale, ce qui leur donne, à tout le
moins, un avantage en termes de facilité
d’administration [33]. Les gliptines inhi-
bent la DPP-4, c’est-à-dire l’enzyme qui
dégrade le GLP-1 et le GIP (pour glucose-
dependent insulinotropic polypeptide),
deux hormones intestinales dotées d’un
effet incrétine ; dès lors, les concentra-
tions plasmatiques de GLP-1 et de GIP se
trouvent augmentées, notamment après
un repas, lorsque leur dégradation, nor-
malement très rapide, est inhibée par une
gliptine. Il en résulte un effet hormonal
pancréatique bipolaire :
– d’une part, une augmentation de la
sécrétion d’insuline (« effet incrétine ») ;
– d’autre part, une réduction de la
sécrétion de glucagon (sauf en cas
d’hypoglycémie).
Par ce double mécanisme pancréatique,
ces médicaments réduisent l’hypergly-
cémie post-prandiale, mais également à
jeun, ce qui aboutit à une diminution des
taux d’HbA1c de l’ordre de -0,7/-0,8 %,
assez comparable à celle observée
avec d’autres classes d’ADOs [34].
Comme les effets sur l’insuline et le
glucagon dépendent du niveau de la
glycémie et s’estompent en présence
d’une normoglycémie et, a fortiori, en
cas d’hypoglycémie, le risque de surve-
nue d’une hypoglycémie est beaucoup
plus faible (environ 10 fois moindre) avec
cette classe d’ADO par comparaison à
d’autres insulinosécrétagogues, comme
les SH. Un autre avantage des gliptines
est qu’elles ne provoquent pas de prise
de poids, contrairement aux SH ou aux
glitazones, sans doute en raison des pro-
priétés anorexigènes du GLP-1.
• Plusieurs inhibiteurs de la DPP-4 sont
commercialisés dans de nombreux
pays : la sitagliptine, la vildagliptine,
la saxagliptine, la linagliptine, et l’alo-
gliptine. Ces molécules ont démontré
leur efficacité et peuvent être utilisées
en monothérapie (si la metformine est
contre-indiquée), en association avec
d’autres ADOs (metformine et/ou SH,
notamment) et même en ajout à l’in-
suline [31, 32]. Elles ont également été
particulièrement bien étudiées dans la
population âgée et chez les patients avec
insuffisance rénale chronique [32]. En
présence de cette dernière, l’efficacité
et la sécurité d’emploi sont maintenues,
ce qui représente un avantage par rap-
port à la plupart des autres ADOs, pour
lesquels l’utilisation en présence d’une
insuffisance rénale est problématique
[35]. Seule la posologie doit être réduite
en fonction de la valeur de la filtration
glomérulaire pour maintenir un taux
d’exposition similaire à celui enregistré
chez les patients avec fonction rénale
normale (l’exception concerne la lina-
gliptine, caractérisée par une élimination
hépato-biliaire plutôt que rénale).
• Les inhibiteurs de la DPP-4 exer-
cent une série d’effets favorables,
susceptibles de réduire le risque
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2
cardiovasculaire accru des patients
DT2 [36]. Suite aux exigences de la Food
and drug administration (FDA) des États-
Unis, mentionnées précédemment [37],
les gliptines ont été engagées dans de
grands essais visant à démontrer leur
sécurité cardiovasculaire (études de
non-infériorité par rapport à un placebo)
et, éventuellement, leur supériorité. Les
résultats de deux grands essais ont été
publiés en 2013 :
– l’étude Saxagliptin assessment of
vascular outcomes recorded in patients
with diabetes mellitus-thrombolysis in
myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53),
avec la saxagliptine, chez des patients
DT2 avec une insuffisance coronaire
stable [38] ;
– l’étude Examination of cardiovascu-
lar outcomes: Alogliptin vs. standard
of care in patients with type 2 diabetes
mellitus and acute coronary syndrome
(EXAMINE), avec l’alogliptine, chez des
patients DT2 dans les suites d’un acci-
dent coronarien aigu [39].
Ces essais ont démontré la non-infério-
rité (sans évidence de supériorité) par
rapport à un placebo, et donc apporté
la preuve demandée par la FDA de la
sécurité cardiovasculaire de ces deux
gliptines dans ces populations particu-
lièrement à risque.
Les résultats d’autres grands essais
sont attendus avec intérêt, dont ceux
de l’étude Trial evaluating cardiovascu-
lar outcomes with sitagliptin (TECOS) en
2015 (sitagliptine versus placebo) et, plus
tard, ceux des essais Cardiovascular
and renal microvascular outcome study
with linagliptin in patients with type 2
diabetes mellitus at high vascular risk
(CARMELINA) (linagliptine versus pla-
cebo) et Cardiovascular outcome study
of linagliptin versus glimepiride in early
type 2 diabetes (CAROLINA) (linagliptine
versus un SH, le glimépiride) (tableau II)
[5, 40].
• Les inhibiteurs de la DPP-4, comme
les agonistes des récepteurs du GLP-1,
ont été suspectés d’entraîner un risque
de pancréatite aiguë et de cancer du
pancréas. La littérature des dernières
années a été inondée d’articles suppor-
tant ou contredisant cette thèse, de telle
sorte qu’il est malaisé de se faire une
opinion définitive sur le sujet. Quoi qu’il
en soit, la FDA et l’European medicines
 Antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 : perspectives historique et médico-économique
agency (EMA) ont publié, début 2014,
une note conjointe dans laquelle elles
affirment qu’il n’y a pas suffisamment
d’éléments probants pour incriminer
les inhibiteurs de la DPP-4 dans ce sur-
risque pancréatique, et qu’il n’y a pas
de raison d’interrompre, ni de limiter,
l’utilisation de ces médicaments [41].
• Une autre problématique récente,
soulevée par les résultats inattendus
de l’étude SAVOR-TIMI 53 [38], est un
risque possiblement accru d’hospita-
lisations pour insuffisance cardiaque
(non formellement retrouvé dans
EXAMINE) [39]. Ce risque devra être
confirmé ou infirmé par les observations
faites dans les autres grandes études en
cours avec les inhibiteurs de la DPP-4,
notamment TECOS avec la sitagliptine,
dont les résultats sont attendus dans le
courant de cette année 2015 (tableau II).
Les inhibiteurs
des SGLT2 (gliflozines)
• Les ADOs commercialisés les plus
récemment sont les inhibiteurs des
SGLT2 [42]. Ces médicaments, en inhi-
bant la réabsorption du glucose dans
le néphron, exercent un effet « glucu-
rétique ». Par ce mécanisme simple,
indépendant de l’insuline, ils abaissent
la glycémie et réduisent les taux d’HbA1c,
sans accroître le risque hypoglycé-
mique. Par ailleurs, ils offrent l’avantage
de réduire le poids corporel, effet appré-
ciable chez des patients en surpoids ou
obèses. Ils abaissent la pression arté-
rielle, notamment chez les personnes
avec hypertension artérielle, un facteur
de risque fréquemment rencontré chez
les patients DT2. L’importance de la
glucosurie dépend de deux facteurs :
le niveau de l’hyperglycémie et la valeur
du débit de filtration glomérulaire (DFG).
Le corollaire est que l’abaissement des
taux d’HbA1c est d’autant plus marqué
que le niveau de base est élevé (phé-
nomène habituel avec tous les ADOs,
mais encore plus marqué avec cette
classe pharmacologique, notamment en
comparaison avec les gliptines), tandis
qu’il diminue progressivement avec la
dégradation de la fonction rénale. Ces
médicaments ne sont d’ailleurs pas indi-
qués lorsque le DFG tombe en-dessous
de 45 ou 60 ml/min/1,73 m² (selon la
molécule considérée) [35, 42].
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2
Plusieurs inhibiteurs des SGLT2 sont
déjà commercialisés aux États-Unis
et dans plusieurs pays d’Europe : la
canagliflozine, la dapagliflozine, et l’em-
pagliflozine. D’autres le sont au Japon
(ipragliflozine, tofogliflozine), et d’autres
encore sont en phase finale de dévelop-
pement [42].
• L’augmentation de la glucosurie induite
par les inhibiteurs des SGLT2 (effet
princeps) provoque des effets indirects,
dont certains sont positifs, et d’autres
susceptibles d’être contre-produc-
tifs [4]. La réduction de la glucotoxicité
améliore indirectement la fonction insu-
linosécrétoire de la cellule ß et réduit
l’insulinorésistance périphérique, deux
mécanismes qui contribuent à mieux
contrôler le diabète. Par contre, la perte
de glucose dans les urines entraîne,
secondairement, un accroissement de
la production hépatique de glucose
(via une augmentation de la sécrétion
de glucagon) et une augmentation des
apports alimentaires (notamment en
glucides) [4]. La résultante finale de ces
différents mécanismes, comme mon-
tré dans de nombreux essais cliniques
contrôlés, est une diminution des taux
d’HbA1c et du poids corporel.
• Les manifestations indésirables rap-
portées consistent essentiellement en
une augmentation des mycoses géni-
tales, surtout chez les femmes, traitées
aisément par des antifongiques clas-
siques, et peu récidivantes. Chez les
hommes, le risque est plus faible, et la
circoncision est un facteur protecteur
contre la survenue de ces mycoses
génitales. La fréquence et la sévérité
des infections urinaires (cystites) sont
peu augmentées malgré la glucosurie.
Des manifestations indésirables liées à
une déplétion volémique (hypotension
orthostatique) sont rares, mais il convient
d’être attentif chez les patients âgés plus
fragiles, ou chez les personnes traitées
par diurétiques de l’anse de Henlé [42].
• Comme ces ADOs ont été développés
récemment, on ne connaît pas encore
leurs effets éventuels sur les compli-
cations du diabète. Quelques essais
préliminaires ont montré une réduction
de la microalbuminurie et de la protéinu-
rie, sans doute par un effet de diminution
de l’hyperfiltration glomérulaire [42]. De
grands essais cliniques prospectifs sont
193
en cours pour étudier les effets des gliflo-
zines, d’une part, sur la fonction rénale,
d’autre part, sur les événements cardio-
vasculaires : Dapagliflozin effect on the
incidence of cardiovascular events-TIMI
group (DECLARE-TIMI 58) avec la dapa-
gliflozine, Canagliflozin cardiovascular
assessment study (CANVAS) et Effects
of canagliflozin on renal endpoints in
adult subjects with type 2 diabetes
mellitus (CANVAS-R) avec la canagli-
flozine, Empagliflozin cardiovascular
outcome events in type 2 diabetes mel-
litus patients (EMPA-REG OUTCOME)
avec l’empagliflozine (tableau II) [5, 42].
Algorithme
d’utilisation des ADOs
dans le traitement du DT2
• Le clinicien dispose maintenant de
nombreux ADOs dont les modes d’ac-
tion sont sensiblement différents, et
qui peuvent exercer des actions com-
plémentaires (figure 1, tableau I). Alors
que les choix étaient assez simples à la
fin des années 1990, lorsque le nombre
de médicaments hypoglycémiants était
quasi-limité à la metformine et aux
SH [43], ils sont à présent plus diver-
sifiés, notamment avec l’arrivée des
médicaments à visée incrétine [1, 32] et,
plus récemment, avec la mise à la dis-
position des praticiens des gliflozines [6,
42]. La difficulté à laquelle le clinicien doit
faire face est d’effectuer les meilleurs
choix, en centrant son approche sur le
patient [6].
• Dans le positionnement proposé
conjointement par l’ADA et l’EASD en
2015 [6], le choix est laissé au clini-
cien, après échec de la metformine en
monothérapie, entre l’ajout d’un SH,
de la pioglitazone, d’un inhibiteur de la
DPP-4, d’un inhibiteur des SGLT2, d’un
agoniste des récepteurs du GLP-1, ou
d’une insuline basale. Les médicaments
injectables, qui sont généralement utili-
sés après échec des ADOs, ne sont pas
discutés dans cet article. Les critères de
choix impliquent l’efficacité anti-hyper-
glycémiante (réduction du taux d’HbA1c),
le risque hypoglycémique, les effets
contrastés sur le poids, la tolérance/
sécurité, et le coût (tableau I) [6]. Ainsi,
les experts américains et européens
194 Stratégie thérapeutique
ont suivi l’approche déjà privilégiée en
2012 [1], en ajoutant uniquement, parmi
les choix envisagés, les inhibiteurs des
SGLT2, par rapport à ce qui était recom-
mandé dans la version précédente [6].
Il faut noter que les diverses stratégies
proposées avaient antérieurement fait
l’objet de plusieurs critiques, parmi les-
quelles le fait que ce type de « position
statement » reflète davantage un avis
d’expert qu’une recommandation fon-
dée sur les preuves [44]. Néanmoins,
les recommandations successives de
2005 à 2015 se sont progressivement
améliorées, en se basant sur un niveau
de preuve croissant [45].
• La controverse relative à la rosiglita-
zone, amorcée en 2007 [26], a largement
contribuée à l’écroulement de cette
classe d’ADO, alors qu’elle semblait
promise à un bel avenir. Les résultats
de l’étude RECORD, spécifiquement
construite pour démontrer l’efficacité de
la rosiglitazone pour réduire les événe-
ments cardiovasculaires, n’a pas montré
d’effet favorable de la rosiglitazone, et
n’a pu complètement exclure la possi-
bilité d’un risque accru d’infarctus du
myocarde [29]. Et les résultats mitigés
de l’étude PROactive, avec la pioglita-
zone [27], malgré des analyses post-hoc
assez favorables [28], n’ont finalement
pas emporté la conviction des clini-
ciens. Néanmoins, avec les résultats
de non-infériorité rapportés récem-
ment avec deux inhibiteurs de la DPP-4
dans les études SAVOR-TIMI 53 [38] et
EXAMINE [39], on ne peut s’empêcher
de penser que les résultats de l’étude
PROactive, avec la pioglitazone, étaient
finalement assez positifs. Quoi qu’il en
soit, il planera donc toujours un doute
quant à l’efficacité/sécurité cardiovas-
culaire des thiazolidinediones [5].
• Avec le retrait ou la limitation d’utili-
sation de la pioglitazone et l’avènement
des inhibiteurs de la DPP-4, le choix
parmi les ADOs doit souvent se faire,
en première intention, entre l’ajout
d’un SH (recommandé comme premier
choix par la Haute Autorité de Santé
[HAS]/Agence nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé
[Ansm], en France, pour des raisons
économiques), et l’ajout d’une glip-
tine (préférée des cliniciens pour son
absence d’hypoglycémies, sa neutralité
pondérale, sa facilité d’administration,
et sa bonne tolérance) [23]. Dans une
grande étude observationnelle sur une
cohorte anglaise, le taux de mortalité
s’est avéré significativement moindre
chez les patients DT2 traités par la com-
binaison metformine + gliptine que chez
ceux traités par metformine + SH [46].
Ces résultats, obtenus en conditions
de « vie réelle », sont en accord avec
les résultats de méta-analyses récentes
des essais cliniques contrôlés montrant
une augmentation de l’incidence des
événements coronariens et cérébro-
vasculaires, de l’ordre de 20-25 %,
chez les patients traités par un SH par
comparaison aux patients ne recevant
pas un SH [21]. En 2015, l’utilisation des
SH pour le traitement du DT2 fait donc
débat. Il existe toujours des défenseurs
de ces molécules comme premier choix
en ajout à la metformine [47], comme il
existe également des détracteurs [48].
La réponse finale viendra, probable-
ment, dans quelques années, lorsque
les résultats de l’étude prospective
CAROLINA, comparant la linagliptine
au glimépiride (un SH) en termes d’évé-
nements cardiovasculaires, seront
disponibles (tableau II). Une autre étude
comparative directe, potentiellement
intéressante, est l’essai pragmatique
Glycemia reduction approaches in dia-
betes: a comparative effectiveness study
(GRADE) [49], actuellement en cours
aux États-Unis, qui compare plusieurs
classes pharmacologiques (dont un SH
et une gliptine) en addition à la metfor-
mine après échec de la monothérapie
par metformine. Malheureusement, cet
essai n’a pas la puissance statistique
pour tester l’efficacité concernant la pro-
tection cardiovasculaire, et s’intéressera
essentiellement aux aspects du contrôle
métabolique [5].
• L’arrivée des inhibiteurs des SGLT2
(gliflozines) ouvre le choix, après échec
d’une monothérapie par metformine, à
une troisième classe potentielle, qui pré-
sente l’avantage de favoriser une perte
de poids et de faire baisser la pression
artérielle, contrairement aux autres
ADOs déjà disponibles [42]. Par contre,
les gliflozines perdent leur efficacité en
cas d’insuffisance rénale (contre-indi-
cation si DFG < 45 ml/min/1,73 m²), et
peuvent exposer à un risque d’infections
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2
génitales. Ces particularités peuvent
donner quelques éléments d’orientation
pour choisir cette classe pharmacolo-
gique. Elle paraît être un bon choix
chez les patients obèses et hyperten-
dus, et est plutôt contre-indiquée chez
les femmes avec antécédents d’infec-
tions génitales récurrentes. Alors que
l’efficacité des gliflozines paraît assez
comparable à celle des gliptines chez
les patients avec des taux d’HbA 1c
< 8,5 %, elle devient supérieure en
cas de déséquilibre glycémique plus
marqué.
• Les tri-thérapies orales sont devenues
plus fréquentes depuis l’arrivée des glip-
tines et, maintenant, des gliflozines, ce
qui ouvre de nouvelles opportunités. Une
discussion détaillée de toutes les com-
binaisons possibles sort du cadre de cet
article, compte tenu de la multiplicité
des choix [6]. Force est de constater,
cependant, que les études comparant
directement deux tri-thérapies sont
extrême rares dans la littérature, de
telle sorte que les choix ne peuvent être
qu’intuitifs actuellement, et non fondés
sur des éléments de preuve suffisants.
Par ailleurs, de nombreux pays dispo-
sent de combinaisons fixes associant
metformine/SH, metformine/glitazone,
metformine/gliptine, glitazone/gliptine,
et metformine/gliflozine, et, en cours de
développement, gliptine/gliflozine [42].
L’arrivée des inhibiteurs des SGLT2
offre la possibilité de nouvelles com-
binaisons innovantes. La combinaison
d’une gliflozine et d’une gliptine repose
sur une logique physiopathologique et
pharmacologique, compte tenu des
mécanismes d’action complémentaires
sur le contrôle glycémique et le poids
corporel ; elle présente, cependant, le
désavantage d’associer deux classes
pharmacologiques onéreuses, ce qui
risque de limiter l’accès à son utilisation.
Ces combinaisons fixes peuvent, certes,
faciliter l’observance du patient diabé-
tique, mais complexifient également
la réflexion du médecin prescripteur,
confronté à un choix pharmacologique
devenu considérable.
• Même au stade de l’insulinothérapie,
les ADOs gardent une place dans le
traitement du DT2 [1, 43]. La metfor-
mine est le plus souvent maintenue,
sauf contre-indication, pour sensibiliser
 Antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 : perspectives historique et médico-économique 195

à l’action de l’hormone, diminuer les
besoins insuliniques, et freiner la prise
pondérale. Les SH peuvent être associés
à l’insuline basale, mais augmentent le
risque hypoglycémique, et cette option
n’est pas recommandée dans la posi-
tion commune adoptée par l’ADA et
l’EASD en 2012 [1], ni en 2015 [6]. La
pioglitazone peut, théoriquement, être
combinée à l’insuline, essentiellement
dans le but de réduire les besoins en
insuline grâce à l’effet insulinosensibili-
sateur de la molécule [50]. Cette option
est cependant finalement peu utilisée,
sans doute en raison des limitations liées
à l’utilisation des glitazones, comme déjà
discuté. Les gliptines ont également
obtenu l’indication en combinaison avec
l’insuline. Il est probable qu’une part non
négligeable du bénéfice imputable aux
inhibiteurs de la DPP-4 chez les patients
DT2 insulino-requérants résulte de
la réduction de la sécrétion de gluca-
gon [32]. Enfin, les gliflozines aussi, ont
été testées en association à l’insuline.
Elles ont démontré une bonne efficacité,
avec une amélioration des taux d’HbA1c,
une épargne des besoins insuliniques, et
un meilleur contrôle du poids corporel,
sans augmenter notablement le risque
d’hypoglycémies [42]. Cependant, par
mesure de prudence, l’ajout d’un SH,
d’une gliptine, ou d’une gliflozine, à
une insulinothérapie, doit amener le
clinicien à envisager une réduction
des doses d’insuline afin d’éviter des
hypoglycémies, en particulier lorsque le
taux d’HbA1c n’est pas très élevé (par
exemple, entre 7,5 % et 8,5 %).
DPP-4 [32] et les inhibiteurs des SGLT2
[42], sont nettement plus coûteux que
les ADOs de première génération
que sont la metformine et les SH. Ils
offrent des avantages, notamment
en termes de minimisation du risque
hypoglycémique. Par contre, ils n’ont
démontré leur efficacité que sur des
critères d’évaluation intermédiaire, en
particulier le taux d’HbA1c. Il n’y a pas
de preuves, à ce jour, qu’ils réduisent
les complications microangiopathiques
et l’incidence des événements cardio-
vasculaires [4, 10]. Les premiers essais
cliniques qui ont été planifiés visaient
essentiellement à prouver la sécu-
rité cardiovasculaire de ces nouveaux
ADOs, suivant en cela les nouvelles
directives de la FDA [37], et ont été
essentiellement construits pour démon-
trer la non-infériorité par rapport à un
placebo [38, 39]. Comme ces agents
pharmacologiques sont plus onéreux
que les médicaments les plus anciens,
leur utilisation ne peut se justifier que
s’ils apportent une meilleure efficacité,
une plus grande garantie de sécurité
et/ou une meilleure qualité de vie pour
les patients DT2. Il est cependant illu-
soire d’attendre les résultats d’essais
cliniques qui démontreraient que ces
médicaments soient capables de réduire
la mortalité des patients DT2 par rap-
port aux médications classiques. Pareils
essais cliniques sont sans doute irréa-
lisables, parce qu’ils demanderaient le
suivi d’une grande cohorte de plusieurs
dizaines de milliers de patients pendant
une longue période (probablement de
l’ordre de 5 à 10 ans). Par contre, on
attend avec impatience les résultats
d’essais, actuellement en cours, qui
visent à démontrer une réduction des
complications micro- et macroangiopa-
thiques [5]. En cas d’échec des ADOs,
l’alternative est de recourir à des médi-
caments injectables. Cette solution est
cependant encore plus onéreuse si l’on
fait appel à des analogues de l’insuline,
ou encore à des agonistes des récep-
teurs du GLP-1 [33].
• Les pays européens, en ce compris
la France et la Belgique, sont de plus
en plus réticents à mettre sur le marché
et, surtout, à accorder le rembourse-
ment aux nouveaux antidiabétiques
plus onéreux et qui n’ont démontré,
jusqu’à présent, une supériorité que sur
des critères d’évaluation intermédiaire
et non sur des critères cliniques forts.
Les pays africains, qui doivent le plus
souvent faire face à une situation socio-
économique encore plus difficile, sont
également confrontés aux difficultés
d’accès à de nouveaux médicaments
onéreux, ce qui peut limiter les choix
pharmacologiques disponibles, notam-
ment parmi ceux proposés dans la prise
de position des experts de l’ADA et de
l’EASD publiée en janvier 2015 [6].
Ainsi, le choix doit certainement être
centré sur le patient, mais doit aussi
tenir compte des impératifs phar-
maco-économiques de plus en plus
contraignants.
• Enfin, une différence essentielle entre
les pays européens et la plupart des
pays africains, est la qualité du système
de sécurité sociale prenant en charge
le coût des soins de santé. Ainsi, alors

Perspective
médico-économique
• Le traitement optimal du diabète
consiste à bien contrôler la glycémie,
pour éviter des complications aiguës et
chroniques, sans créer d’hypoglycémie,
et en limitant le risque de manifestations
indésirables, et, enfin, à un moindre
coût [3, 6]. L’analyse des médicaments
disponibles démontre qu’après la met-
formine, qui remplit la plupart de ces
conditions, même chez certains patients
à risque [7], le débat demeure ouvert [6].
• Les médicaments les plus récents,
en particulier les inhibiteurs de la
Les points essentiels
• L’éventail des antidiabétiques oraux s’est fortement élargi depuis le début des années
2000, avec la commercialisation des glitazones, des gliptines, puis des gliflozines.
• La metformine reste le premier choix incontesté, et les sulfamides hypoglycémiants
sont toujours proposés comme second choix, mais ces derniers sont de plus en plus
contestés, en raison du risque hypoglycémique.
• Après la metformine, le choix réfléchi doit se baser sur les caractéristiques indivi-
duelles du patient et les particularités des effets des différents médicaments.
• L’approche centrée sur le patient est de plus en plus privilégiée, mais les données
factuelles manquent souvent pour emporter la décision.
• Les aspects médico-économiques deviennent de plus en plus importants, en Europe,
et certainement également en Afrique, limitant l’accès à certains médicaments jugés
trop onéreux.

Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2

196 Stratégie thérapeutique

diabetes, 2015: a patient-centered approach:

que les médicaments antidiabétiques
sont gratuits pour les patients en
France et en Belgique, y compris les
médications les plus chères, la situa-
tion est sensiblement différente en
Afrique, ce qui oblige à n’utiliser que
les antidiabétiques de première géné-
ration, les moins onéreux, dans nombre
de situations.
Déclaration d’intérêt
André J. Scheen déclare avoir reçu des hono-
raires, à titre personnel ou institutionnel, comme
orateur, conseiller scientifique et/ou investiga-
teur clinicien, de la part des firmes suivantes :
Alliance AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb,
Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GlaxoSmithKline,
Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo
Nordisk, Sanofi, Takeda.
update to a position statement of the American
Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetes
Care 2015;38:140-9.
[7] Scheen AJ, Paquot N. Metformin revisited: a
critical review of the benefit-risk balance in at-risk
patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab
2013;39:179-90.
[8] Foretz M, Guigas B, Bertrand L, et al.
Metformin: from mechanisms of action to thera-
pies. Cell Metab 2014;20:953-66.

Conclusion
[9] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Group. Effect of intensive blood-glucose control
• Alors qu’il a dû limiter son choix à un biguanide (la metformine) ou à un sulfamide with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
hypoglycémiant (SH) pendant plusieurs décennies, le clinicien dispose mainte- Lancet 1998;352:854-65 [Erratum in: Lancet
nant d’un nombre important d’alternatives thérapeutiques, notamment depuis la 1998;352:1558].
commercialisation des gliptines et des gliflozines. Ces ADOs exercent leur effet hypo- [10] Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Effects
of pharmacological treatments on micro- and
glycémiant via des mécanismes sensiblement différents. Ils offrent des avantages
macrovascular complications of type 2 diabetes:
en termes de diminution du risque hypoglycémique, de maîtrise du poids corporel what is the level of evidence? Diabetes Metab
et, peut-être, de meilleure durabilité de l’effet anti-hyperglycémiant. Ces nouveaux 2014;40:169-75.

ADOs (gliptines et gliflozines) ont, par ailleurs, des effets indésirables spécifiques et [11] Beck E, Scheen AJ. Quels bénéfices anti-
tumoraux attendre de la metformine ? Ann
des limitations particulières de prescription. Cette diversité doit permettre au praticien Endocrinol (Paris) 2013;74:137-47.
de mieux personnaliser son approche thérapeutique. Rappelons, cependant, que la
[12] Loubatieres-Mariani MM. La découverte
première étape est certainement d’utiliser de façon optimale les ADOs de première des sulfamides hypoglycémiants. J Soc Biol
génération, en respectant au mieux les modalités de prescription et, surtout, les 2007;201:121-5.

contre-indications les plus évidentes. [13] Henquin JC. The fiftieth anniversary of hypo-
glycaemic sulphonamides. How did the mother
• Selon les dernières recommandations de l’ADA et de l’EASD, et après la metformine, compound work? Diabetologia 1992;35:907-12.
le choix est laissé libre parmi les multiples possibilités et doit se faire en fonction
[14] Goldner MG, Knatterud GL, Prout TE. Effects
d’une série de caractéristiques individuelles du patient et de propriétés propres aux of hypoglycemic agents on vascular complica-
médicaments, en ce compris le coût. Néanmoins, essentiellement pour des raisons tions in patients with adult-onset diabetes. 3.
Clinical implications of UGDP results. JAMA
économiques, certaines recommandations sont plus directives, voire plus contrai- 1971;218:1400-10.
gnantes, comme celles proposées par la HAS en France, privilégiant les SH par [15] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al;
rapport aux nouveaux ADOs, plus chers. Ces derniers ne pourraient être utilisés ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosi-
glitazone, metformin, or glyburide monotherapy.
qu’en cas de contre-indication ou de mauvaise tolérance aux SH. La difficulté, pour
N Engl J Med 2006;355:2427-43 [Erratum in: N
ne pas dire le défi à relever, sera de proposer un algorithme de choix thérapeutiques Engl J Med 2007;356:1387-8].
qui tienne compte des différentes spécificités des molécules et des patients, ainsi que [16] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al.
des contraintes économiques, tout en restant un guide lisible, applicable en pratique 10-year follow-up of intensive glucose control in
type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
pour les médecins et soignants de première ligne, les plus nombreux à prendre en
[17] ADVANCE Collaborative Group, Patel
charge la population, sans cesse croissante, de patients avec un DT2. La Société
A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive
francophone du diabète (SFD) espère pouvoir contribuer, dans les années à venir, blood glucose control and vascular outcomes
au succès de cet exercice difficile. in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
2008;358:2560-72.
[18] Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al;
ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up
Références [3] Halimi S. Do not forget that type 2 diabetes of blood-pressure lowering and glucose
does not only expose to cardiovascular compli- control in type 2 diabetes. N Engl J Med
[1] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. cations. Diabetes Metab 2014;40:167-8. 2014;371:1392-406.
Management of hyperglycaemia in type 2 dia-
betes: a patient-centered approach. Position [4] Scheen AJ, Charbonnel B. Effects of glucose- [19] Holman RR, Haffner SM, McMurray JJ, et
statement of the American Diabetes Association lowering agents on vascular outcomes in type 2 al. Effect of nateglinide on the incidence of dia-
(ADA) and the European Association for the Study diabetes: a critical reappraisal. Diabetes Metab betes and cardiovascular events. N Engl J Med
of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55:1577- 2014;40:176-85. 2010;362:1463-76.
96 [Erratum in: Diabetologia 2013;56:680].
[5] Holman RR, Sourij H, Califf RM. [20] Action to Control Cardiovascular Risk in
[2] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Cardiovascular outcome trials of glucose-low- Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller
Group. Intensive blood-glucose control with ering drugs or strategies in type 2 diabetes. ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glu-
sulphonylureas or insulin compared with con- Lancet 2014;383:2008-17 [Erratum in: Lancet cose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med
ventional treatment and risk of complications 2014;383:2212]. 2008;358:2545-59.
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).
Lancet 1998;352:837-53 [Erratum in: Lancet [6] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et [21] Monami M, Genovese S, Mannucci E.
1999;354:602]. al. Management of hyperglycemia in type 2 Cardiovascular safety of sulfonylureas: a

Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2

 Antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 : perspectives historique et médico-économique
meta-analysis of randomized clinical trials.
Diabetes Obes Metab 2013;15:938-53.
[22] Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al;
ADVANCE Collaborative Group. Severe hypogly-
cemia and risks of vascular events and death. N
Engl J Med 2010;363:1410-8.
[23] Scheen AJ. Comment je traite ... Le choix
entre un sulfamide hypoglycémiant et une gliptine
pour traiter le diabète de type 2. Rev Med Liège
2014;69:476-84.
[24] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al;
STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose
for the prevention of Type 2 diabetes, hyper-
tension and cardiovascular disease in subjects
with impaired glucose tolerance: facts and
interpretations concerning the critical analysis
of the STOP-NIDDM Trial data. Diabetologia
2004;47:969-75; discussion 976-7.
[25] Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J
Med 2004;351:1106-18.
[26] Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone
on the risk of myocardial infarction and death
from cardiovascular causes. N Engl J Med
2007;356:2457-71 [Erratum in: N Engl J Med
2007;357:100].
[27] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et
al; PROactive Investigators. Secondary preven-
tion of macrovascular events in patients with type
2 diabetes in the PROactive Study (PROspective
pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular
Events): a randomised controlled trial. Lancet
2005;366:1279-89.
[28] Scheen AJ. Outcomes and lessons from
the PROactive study. Diabetes Res Clin Pract
2012;98:175-86.
[29] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al;
RECORD Study Group. Rosiglitazone evaluated
for cardiovascular outcomes in oral agent com-
bination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a
multicentre, randomised, open-label trial. Lancet
2009;373:2125-35.
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2015 - Vol. 9 - N°2
[30] Turner RM, Kwok CS, Chen-Turner C, et al.
Thiazolidinediones and associated risk of bladder
cancer: a systematic review and meta-analysis.
Br J Clin Pharmacol 2014;78:258-73.
[31] Scheen AJ. A review of gliptins in 2011.
Expert Opin Pharmacother 2012;13:81-99.
[32] Scheen AJ. A review of gliptins for 2014. Exp
Opin Pharmacother 2015;16:43-62.
[33] Scheen AJ. GLP-1 receptor agonists or
DPP-4 inhibitors: how to guide the clinician? Ann
Endocrinol (Paris) 2013;74:515-22.
[34] Scheen AJ. DPP-4 inhibitors in the man-
agement of type 2 diabetes: a critical review
of head-to-head trials. Diabetes Metab
2012;38:89-101.
[35] Scheen AJ. Pharmacokinetic considerations
for the treatment of diabetes in patients with
chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab
Toxicol 2013;9:529-50.
[36] Scheen AJ. Cardiovascular effects of gliptins.
Nature Rev Cardiol 2013;10:73-84.
[37] Goldfine AB. Assessing the cardiovascu-
lar safety of diabetes therapies. N Engl J Med
2008;359:1092-5.
[38] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et
al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and
Investigators. Saxagliptin and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes mel-
litus. N Engl J Med 2013;369:1317-26.
[39] White WB, Cannon CP, Heller SR, et al;
EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute
coronary syndrome in patients with type 2 dia-
betes. N Engl J Med 2013;369:1327-35.
[40] Scheen AJ. Cardiovascular effects of dipep-
tidyl peptidase-4 inhibitors: from risk factors to
clinical outcomes. Postgrad Med 2013;125:7-20.
[41] Egan AG, Blind E, Dunder K, et al. Pancreatic
safety of incretin-based drugs--FDA and EMA
assessment. N Engl J Med 2014;370:794-7
[Erratum in: N Engl J Med 2014;370:2253].
197
[42] Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and
safety of sodium-glucose co-transporter type 2
(SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 dia-
betes mellitus. Drugs 2015;75:33-59.
[43] Scheen AJ, Lefèbvre PJ. Oral anti-
diabetic agents. A guide to selection. Drugs
1998;55:225-36.
[44] Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge
DJ, et al. Is the ADA/EASD algorithm for the
management of type 2 diabetes (January 2009)
based on evidence or opinion? A critical analysis.
Diabetologia 2010;53:1258-69.
[45] Grant RW, Kirkman MS. Trends in the evidence
level for the American Diabetes Association’s
«Standards of Medical Care in Diabetes» from
2005 to 2014. Diabetes Care 2015;38:6-8.
[46] Morgan CL, Mukherjee J, Jenkins-Jones S,
et al. Combination therapy with metformin plus
sulphonylureas versus metformin plus DPP-4
inhibitors: association with major adverse cardio-
vascular events and all-cause mortality. Diabetes
Obes Metab 2014;16:977-83.
[47] Abrahamson MJ. Should sulfonylureas
remain an acceptable first-line add-on to met-
formin therapy in patients with type 2 diabetes?
Yes, they continue to serve us well! Diabetes Care
2015;38:166-9.
[48] Genuth S. Should sulfonylureas remain an
acceptable first-line add-on to metformin therapy
in patients with type 2 diabetes? No, it’s time to
move on! Diabetes Care 2015;38:170-5.
[49] Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, et al; GRADE
Study Research Group. Rationale and design of
the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes:
a comparative effectiveness study (GRADE).
Diabetes Care 2013;36:2254-61.
[50] Charbonnel B, DeFronzo R, Davidson J, et
al; PROactive investigators. Pioglitazone use in
combination with insulin in the prospective pio-
glitazone clinical trial in macrovascular events
study (PROactive19). J Clin Endocrinol Metab
2010;95:2163-71.