Items 330-8, 247

CHAPITRE ►--------------------------------------
Médicaments du diabète
Prescription et surveillance
Diabète sucré de types 1 et 2 de l'enfant
et de l'adulte. Complications
Pr Béatrice Bouhanick*, Dr Guillaume Grenet**
* Service d'HTA et de Thérapeutique,
Pôle Cardiovasculaire et Métabolique,
CHU Rangueil, Toulouse
**Service Hospitalo-Universitaire de Pharmaco­
Toxicologie, CHU de Lyon OBJECTIFS: N ° 330-8
-+ Prescription et surveillance des classes de
médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez
PLAN l'enfant, hors anti-infectieux (voir item 177).
1. Diagnostiquer un diabète -+ Connaître le bon usage des principales classes
2. Identifier les situations d'urgence et planifier thérapeutiques.
leur prise en charge -+ Médicaments du diabète (voir item 247).
3. Prise en charge thérapeutique, nutritionnelle
et médicamenteuse
4. Planifier le suivi du patient et décrire les
principes de la prise en charge au long cours

Rang Rubrique Intitulé Descriptif

A Prise en charge Insulines et analogues de l'insuline : connaître les Connaître les mécanismes d'ac-
mécanismes d'action, indications, effets secondaires tian
interactions médicamenteuses, modalités de
surveillance et principales causes d'échec
A Prise en charge Antidiabétiques (metformine, sulfonulurées, inhibiteurs Connaître les mécanismes d'ac-
de la DPP4, agonistes du GLP1, inhibiteurs des SGLT2): tian
connaître les mécanismes d'action, indications, effets
secondaires interactions médicamenteuses, modalités
de surveillance et principales causes d'échec
A Définition Connaître la définition du diabète chez l'enfant et
l'adulte
A Identifier u ne Savoir reconnaître une hypoglycémie, un coma
urgence hyperosmolaire ou une acido-cétose diabétique
A Identifier u ne Savoir identifier une complication métabolique aiguë
urgence
A Prise en charge Connaître les principales classes des traitements
antidiabétiques oraux
A Prise en charge Savoir prévenir et prendre en charge l'hypoglycémie

Les situations de départ sont indiquées en violet et en gras et listées à la fin du

•

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE 415 ◄

 Le diabète a une prévalence croissante, concerne plus de2,5 millions de personnes en France, est un diabète de
type2 dans plus de 90% des cas. Le diabète de type2 multiplie par un facteur2 à 3 la morbimortalité CV. Plus
de 35 % des malades ont une rétinopathie après 20 ans d'évolution. Le diabète est la première cause de mise
en dialyse. Les autres complications sont neurologiques (neuropathie périphérique et végétative), digestives,
infectieuses.

A 1. Diagnostiquer un diabète

1.1. Chez l'adulte

• Le diabète de typ e 2 du sujet après 40 ans ( mais pas toujours) est asymptomatique sans acidocétose inaugurale
souvent de découverte fortuite.
• Le diabète est défini par une glycémie supérieure à 1,26 g/L (7 mmol/1) après un jeûne de 8 heures et vérifiée à
2 reprises.
• Il est aussi défini par la présence de symptômes de diabète (polyuropolydipsie) avec une glycémie supérieure
ou égale à 2 g/l (11,1 mmol/l) ; dans le diabète de typ e 1, il impose de rechercher des corps cétoniques dans le
sang ou les urines.
• Le diabète de type 1 du sujet jeune est, en général mais pas toujours, plus bruyant avec apparition de signes cardi­
naux : polyu rie polydipsie, amaigrissement, asthénie.

1.2. Chez l'enfant

• Y penser devant un tableau polymorphe : petit enfant qui perd du poids, dont la fréquence de change des
couches augmente, troubles du comportement, fièvre associée; voire troubles de la conscience qui évoquent une
acidocétose.
• Une glycémie veineuse= 2 g/L suffit à établir le diagnostic et impose une recherche de corps cétoniques capillaires
ou urinaires.

A 2. Identifier les situations d'urgence et planifier leur prise

en charge

2.1. L •hypoglycémie
2.1..1.. Diagnostic

Il ne s'agit pas d'une complication du diabète, mais de ses traitements spécifiques. C'est une urgence : y
penser systématiquement chez un diabétique (aux urgences).

• Symptomatologie aspécifique : sueurs, tachycardie, une pâleur, des tremblements, une asthénie, sensation de
fringale, malaise lipothymique, tout signe neurologique focalisé : déficit moteur, diplopie voire hémiplégie;
crise comitiale; tableau psychiatrique aigu avec manifestations d'angoisse.
• Un traitement par insuline, par sulfamides hyp oglycémiants ou glinides oriente le diagnostic.

► lf16 MËDICAMENTS DU DIABÈTE

 Items 330-8, 247

• La confirmation repose sur une mesure de la glycémie capillaire (éventuellement confirmer a postériori par la
glycémie veineuse sans retarder le traitement).
• La valeur seuil définissant l'hypoglycémie n'est pas univoque, repères: < 3 mmol/L (0,55 g/L) chez l'homme et
< 2 mmol/L chez la femme hors diabète, même si toute valeur< 4 mmol/L(0,70 g/L) doit faire l'évoquer en pré­
sence de signes cliniques et d'un traitement hypoglycémiant.

2.1..2. Traitement
• Dans tous les cas, il faut traiter l'hypoglycémie et trouver la cause sous peine de récidive :
• Traiter:
- En l'absence de troubles de la conscience : ingestion de 15 gramm�s de saccharose (= 1 à 3 pierres de sucre
diluées ou pas dans un verre d'eau) et contrôle de sa glycémie à 15 min(+/- la prise d'une tartine de pain avec
confiture ou d'un féculent complémentaire est en général conseillée).
- S'il s'agit d'une hypoglycémie sous insuline rapide, cela suffit en général au retour à l'euglycémie; les sulfamides
hyp oglycémiants exposent à une durée de l'hyp oglycémie prolongée et à une récidive non exclue surtout en cas
d'insuffisance rénale: surveiller plus longtemps voire hospitaliser(sujet âgé).
- Éviter les produits gras(chocolat ...) qui corrigent mal l'hyp oglycémie.
- En présence de troubles de la conscience : glucosé à 30 % si abord veineux possible; utilisation de glucagon
en extrahospitalier (chez les patients à l'insuline (pas chez ceux sous sulfamides hypoglycémiants); position
latérale de sécurité; surveillance des constantes.
• Enquête étiologique :
- Repas sauté, erreur de dose ou de comprimé, exercice physique imprévu, prise d'alcool, aggravation d'une
insuffisance rénale, amaigrissement sans baisse des doses de médicaments hyp oglycémiants en extrahospitalier
(chez les patients à l'insuline, pas chez ceux sous sulfamides hyp oglycémiants); position latérale de sécurité;
surveillance des constantes.
- Puis reprise de l'éducation thérapeutique et adaptation du traitement à envisager.
• Prévention de l'hypoglycémie :
- l'éducation thérapeutique est indispensable et le fait d'envisager la survenue de l'hyp oglycémie lors de
l'hospitalisation d'un diabétique en particulier dans un secteur ne relevant pas de la diabétologie aussi;
- dire au patient d'avoir des apports alimentaires réguliers et dans le cas contraire ou en cas de jeune à l'hôpital
(pour un examen par exemple), adapter et baisser les doses d'insuline faite AVANT qui couvre la période en
question ; augmenter la part des féculents en cas d'exercice physique ; augmenter parfois la fréquence des
autocontrôles glycémiques; en hospitalisation, vérifier la glycémie capillaire en début de nuit et proposer une
collation si celle-ci est basse de façon inhabituelle sous insuline ou sulfamides hyp oglycémiant.

2.2. L'hyperglycémie: acidocétose et coma hyperosmolaire

• L'acidocétose : à évoquer surtout chez le patient diabétique de type 1 traité y compris sans signe cardinal: toute
glycémie capillaire supérieure à 2,50 g/L impose une recherche de cétonémie ou cétonurie.
• En général un rajout d'insuline rapide par croix de cétonurie de 5 unités est proposé.
, - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - ---------------------· · · · · · · · ---- - -- - - --- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -------------------------------------------- - -- - - ·'
'

En cas de signes cardinaux (asthénie, polyuropolydipsie, amaigrissement, polyphagie), c'est une urgence:
hospitaliser. En cas d'acidocétose surtout chez l'enfant, hospitaliser parfois en réanimation pour réhydrater,
se méfier de l'hypokaliémie, adapter l'insulinothérapie en phase aiguë.

• Revoir le schéma thérapeutique, l'observance, la diététique, la prise éventuelle de médicaments (corticoïdes),

l'éducation thérapeutique.

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE lf17 ◄

 • Le coma hyp erosmolaire concerne les diabétiques de type 2 dans 95 % des cas et 5-10 % des comas métaboliques
du diabétique, avec un diabète traité ou méconnu, plutôt âgés de plus de 60 ans polypathologiques, est de pro­
nostic grave. Il comporte une déshydratation massive (osmolarité > 350 mmol/L), une hyperglycémie majeure
(> 6 g/L !), une hyp ernatrémie avec une cétose absente ou très faible. La polyurie osmotique insuffisamment com­
pensée par les apports hydriques (perte de la sensation de soif) est responsable d'une hypovolémie avec hyp oten­
sion artérielle voire collapsus CV, de troubles de la conscience, d'une acidose métabolique, d'insuffisance rénale
aiguë fonctionnelle sur terrain fragile.
• Facteurs favorisants souvent multiples : ceux qui engendrent une déshydratation : infection, troubles digestifs,
vomissements, prise de diurétiques; facteurs favorisant l'hyperglycémie: accident médical aigu, corticoïdes, solu­
tés hyperglycémiants...
• Traitement avec une réhydratation rapide et massive et une insulinothérapie, traitement antithrombotique pré­
ventif et traitement de la cause (infection ...).

A 3. Prise en charge thérapeutique, nutritionnelle

et médicamenteuse
• Dans le diabète de type 2: la société Francophone du diabète propose des« prises de position» (2017,
2019), ainsi que la société savante européenne (EASD 2019). La HAS a mis à disposition des recom­
mandations officielles à appliquer depuis 2013 : www. has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
pdf/2013-02/12ememo_algo-diabets_a3_080213.pdf. La stratégie de la HAS est cependant en attente
d'une réactualisation au vu des données des essais cliniques plus récents.
• Une modulation des valeurs cibles d'HbAlc est aussi proposée tableau 1. L'HbAlc est utilisée comme critère
de substitution pour les bénéfices cliniques. La diététique reste la pierre angulaire du traitement à l'initiation
et à tous les stades d'intensification.
• La metformine occupe une place prépondérante dans les recommandations HAS. Les nouvelles classes des
agonistes du GLPI et des inhibiteurs du SGLT2 ont montré les meilleurs niveaux de preuve sur le bénéfice
cardiovasculaire (majoritairement en prévention secondaire) dans des études postérieures aux recommanda­
tions de la HAS de 2013. La société européenne propose une 1 ligne en fonction du risque cardiovasculaire.
ère

Les sulfamides hyp oglycémiants (SH) sont privilégiés en bithérapie mais de rares résultats d'études sont défavo­
rables dans cette situation. L'insulinothérapie, reste indispensable dans des situations à risque métabolique aigu
(coma acidocétosique ou hyperosmolaire) dans le diabète de type 2.

Tableau 1. LES OBJECTIFS GLYCÉMIQUES

PROFIL DU PATIENT HBA1C CIBLE
Cas général La plupart des DT2 � 7 Dfo
DT2 nouvellement diagnostiqué avec espérance de vie
�6,5 %
> 15 ans et sans ATCD CV
DT2
Avec co-morbidités graves ou espérance de vie< 5 ans
Ou avec complications macrovasculaires évoluées �8%
Ou avec longue durée d'évolution du diabète (> 10 ans) avec une
cible d'HbA1c< 7 % non atteignable ou hypoglycémies sévères
Sujet âgé «vigoureuses» avec bonne espérance de vie �7 %
«fragiles» à risque de basculer dans la catégorie des malades �8 %
< 9 D/o
«malades» dépendantes, polypathologique avec handicap et Et/ou glycémie cap
isolement social préprandiale
entre 1-2 g/L

► 418 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

 Items 330-8, 247 '.
- --

Ceux avec ATCD CV ATCD de complications macrovasculaires considérées comme non

� 7 O/o
évoluées
ATCD de complications macrovasculaires considérées comme
évoluées:
- IDM et IC
- tronc commun, tritronculaire ou IVA proximale �8%
- polyartérielle (> 2 territoires symptomatiques)
- AOMI symptomatique
- AVC < 6 mois
Les insuffisants IRC modérée stade 3 � 7%
rénaux 1 RC sévère ou terminale stade 4 et 5 �8%
Patiente enceinte Avant d'envisager une grossesse <6,5%
ou voulant l'être Pendant la grossesse <6,5%

3.1. La diététique et l'activité physique

• C'est la pierre angulaire du traitement, à revoir à chaque étape.
• Le régime dit« diabétique» est souvent hyp ocalorique, pauvre en acides gras saturés, riche en acides gras polyin­
saturés, avec une proportion de glucides dits rapides réduite, mais aussi pauvre en sel si HTA (entre 6 et 8 grammes/
jour). Le but est d'intégrer la diététique dans la vie quotidienne pour favoriser son adhésion et de l'associer à une
activité physique quotidienne et adapté au profil métabolique du patient, en favorisant les activités d'endurance.

3.2. Les biguanides

• Un Biguanide (Metformine et ses génériques; Glucophage® 500, 850, 1 000 mg cps, Stagid® 700 mg).
- En 1 re intention en monothérapie chez le diabétique de type 2, lorsque le régime et l'exercice ne sont pas
suffisants ; elle semble être associée à une diminution du risque d'infarctus du myocarde non fatal mais son
bénéfice sur la mortalité reste incomplètement démontré.
- En association avec les autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
- Action sur l'insulinorésistance et pas sur l'insulinosécretion: ne donnent pas d'hyp oglycémies prescrits seuls.
- En général pas de prise de poids.
- Administration pendant/après les repas à dose progressive en 2 ou 3 prises pour limiter les troubles digestifs
(nausées, diarrhées, flatulences, douleurs abdominales, doses dépendantes).
- Utilisable aussi chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent.
- DFG à évaluer avant toute initiation de traitement puis au moins une fois par an en cas de risque de progression
de l'insuffisance rénale et chez les patients âgés, à évaluer plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
- Utilisable jusqu'à une clairance de 30 ml/min à condition d'adapter les doses:

DFG Dose journalière totale

ml/min en 2maximale (à répartir Autres éléments à prendre en compte
à 3 prises quotidiennes)
Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration
60-89 3 ooo mg
de la fonction rénale.
Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique
45 - 59 2 ooo mg
(cf. Mises en garde et Précautions d'emploi) doivent être passés en
revue avant d'envisager l'instauration de la metformine. La dose
30- 44 1 ooo mg
d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.
< 30 - La metformine est contre-indiquée.

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE lt19 ◄

 - Attention aux affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale: suspendre le traitement et consulter
rapidement pour réduire le risque d'acidose lactique.
- À arrêter avant ou au moment d'un examen avec produits de contraste iodés et à reprendre qu'après un délai
minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

3.3. Les sulfamides hypoglycémiants

• Les sulfamides hyp oglycémiants (glibenclamide: Daonil®; glimepiride: Amarel®; glipizide: Minidiab®, Glibenese®,
Ozidia®, ce dernier ayant une demi-vie longue; gliclazide: Diamicron®; et leurs génériques) OU APPARENTÉS
(repaglinide Novonorm®) :
- dans les recommandations HAS 2013, constituent la bithérapie de référence en association à la metformine
en cas d'échec de la metformine, voire en monothérapie en cas de CI ou intolérance à la metformine. Plus
récemment, les sociétés savantes les déclassent au profit des autres thérapeutiques en raison du manque de
niveau de preuve et du risque d'hyp oglycémie;
- stimulent l'insulinosécrétion, donnent des hyp oglycémies, sont associés à une prise de poids;
- s'administrent avant les repas en une ou plusieurs prises;
- en cas d'insuffisance rénale: diminuer la dose pour des clairances rénales de 30 à 60 ml/min, et contre-indiqués
si< 30 ml/min;
- contre-indiqués si insuffisance hépatique.
• LES APPARENTÉS : un seul disponible en France (repaglinide Novonorm®):
- indiqué dans le diabète de type 2 en cas d'échec du régime et de l'exercice physique;
- aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques de type 2 non équilibrés par la metformine
seule;
- stimule également l'insulinosécrétion : a une demi-vie courte et occasionnerait moins d'hypoglycémie qu'un
sulfamide en cas d'omission d'un repas;
- administré en une à trois prises avant chaque repas;
- pas de contre-indication en cas d'insuffisance rénale car il est principalement excrété par voie biliaire.

3.4. L'insuline
• L'insuline : insulines humaines recombinantes : rapides (Actrapid®, Umuline rapide®), intermédiaires (NPH :
Insulatard®, Umuline NPH®) ou combinées (Mixtard 30® ce qui correspond à 30 % d'Actrapid + 70 % d'insuline
NPH par exemple) et analogues de l'insuline: analogues rapides (Humalog®, Novorapid®, Apidra®), Analogues
lents de l'insuline (glargine = Lantus®, vendue pour durer 24 h et son biosimilaire abasaglar, detemir = Levemir®
en 1 ou 2 injections ou un mélange d'analogue rapide et d'une insuline ayant une durée d'action plus longue,
de 10-12 heures (Humalog mix 25 ou 50®, Novomix 30, 50 et 70®), plus récemment insuline ultra rapide FIASP® et
insuline basale analogue lente seule (Tresiba®) ou combinée avec un analogue du GLPl (Xultophy®) :
- médicament le plus puissant en cas de déséquilibre glycémique avec une baisse d'HbAlc qui peut dépasser
1 %;
- prescrite seule dans le diabète de type 1 ou en association aux autres antidiabétiques dans le diabète 2 en
complément des mesures hygiéno-diététiques sous peine de prise de poids;
- chez l'enfant diabétique de type 1, les AMM varient pour les analogues rapides et lents en fonction de l'âge;
- la HAS préconise dans le diabète de type 2 l'utilisation de la NPH plutôt que les analogues lents lors d'un
schéma bed-time ce qui n'est pas admis par tous;
- la dose initiale de NPH bed-time est comprise entre 10-12 unités (ou d'analogues lents);
- un schéma basal-bolus peut par la suite devenir nécessaire;

► lf20 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

 Items 330-8, 247 ·,

- interactions médicamenteuses : les antidiabétiques, les salicylés, les sulfamides, certains antidépresseurs les
IEC ou ARA2 peuvent réduire le besoin en insuline. Les contraceptifs oraux, les corticoïdes, les hormones
thyroïdiennes, les médicaments sympathomimétiques, les diurétiques peuvent augmenter le besoin en insuline.
L'alcool associée à l'insuline peut provoquer une hyp oglycémie sévère. Les bêtabloquants peuvent masquer les
signes d'hyp oglycémie ;
- utilisable dans l'insuffisance hépatique et rénale terminales ;
- nécessite une éducation thérapeutique, une autosurveillance glycémique ;
- attention au poids et aux hypoglycémies ;
- disponible sous la forme de flacons, stylos jetables (vendus par 5), rechargeables par des cartouches vendues
par 5 (1 stylo rechargeable remboursé par an) ; ne pas oublier de prescrire les aiguilles qui vont avec ;
- dans le diabète de type 1 mais aussi le type 2, d'autres modalités d'administration sont utilisables : pompes à
insuline externes ou implantables (ces dernières en arrêt d'implantation) couplées à un capteur de glucose avec
saisie des données sur un logiciel (système hybride) et à terme, l'utilisation de systèmes dits en boucle fermée
avec une intervention du patient réduite mais chez un patient bénéficiant d'une éducation thérapeutique
spécifique délivrée dans des centres experts ;
- nécessité d'une autosurveillance glycémique au moins un contrôle avant chaque injection qu'il ne faut pas
oublier de prescrire avec ses bandelettes dédiées (chez l'adulte, l lecteur est remboursé tous les 4 ans) couplé à
un autopiqueur et à des lancettes ;
- savoir que certains diabétiques de type 2 s'octroient des« vacances thérapeutiques» en ne réalisant pas toutes
les injections et y penser en cas de déséquilibre glycémique: proposer la reprise de l'éducation thérapeutique et
revoir les modalités d'injections et associer le patient au processus de décision.

3.5. Les incrétinomimétiques

INCRÉTINES
-- -�-- ------

• lncrétines(GLP-1 et GIP): hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines après la prise
alimentaire( GLP-1 = Glucagon-like peptide 1).
• Stimule la libération d'insuline glucose-dépendante, bloque la production hépatique de glucose en inhibant
la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique. L'effet incrétine est diminué dans le diabète de type
2. Le GLP-1 est rapidement inactivé par l'enzyme DPP-4 et sa demi-vie d'élimination est courte(~ 1-2 min).
Il est possible d'augmenter le GLP-1, soit en l'administrant(analogues du GLP-1), soit en bloquant la DPP-4
(inhibiteurs des DPP- 4).
• Classes récentes efficaces sur la baisse de l'HbA1c.
• Pas d'indication dans le diabète de type 1 et indication non remboursée pour certains d'entre eux dans
l'obésité.

3.5.1. Analogues du GLP-1 : exénatide (Byetta®, Bydureon®), liraglutide (Victoza®),

dulaglutide (Trulicity®) et semaglutide (Ozempic®)
- Indications : Utilisation en cas de déséquilibre glycémique important et d'obésité en bithérapie avec la
metformine ou les sulfamides, en trithérapie avec metformine et sulfamides alors qu'ils ne sont pas positionnés
par la HAS en association à l'insuline en dépit d'une AMM (en association avec l'insuline basale avec/sans
metformine).
- Mécanismes d'action: Stimule l'insulinosécrétion de façon glucose dépendante sans provoquer d'hyp oglycémie,
freine la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et a une action sur la satiété.
- Injectable (en SC 1 fois (liraglutide) ou 2 fois (exénatide) par jour ou 1 fois par semaine (Bydureon•, Trulicity® ,
Ozempic®). Parfois combiné à l'insuline (liraglutide+degludec: Xultophy®).

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE 421 ◄

 - Démarrer le traitement généralement à faible dose pour diminuer les nausées, effet indésirable le plus fréquent.
- Induit une perte de poids. Ne provoque pas d'hypoglycémie en association avec la metformine.
- En cas d'insuffisance rénale regarder la notice car varie en fonction de l'analogue du GLP 1 mais pour le
liraglutide: pas d'ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ; non recommandé
au stade terminal.
- Pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
- Contre-indiquée si pathologie gastro-intestinale sévère (inflammatoire).
- Controverse sur la survenue de pancréatites aiguës : à ne pas utiliser dans ce contexte et prévenir le patient de
consulter en cas de douleurs abdominales, notamment à l'initiation du traitement
- Un bénéfice sur les événements cardiovasculaires est documenté par des essais cliniques randomisés en double
aveugle et leur méta-analyse. L'Europe les privilégie très tôt dans la stratégie en association à la metformine
chez un DT2 en prévention secondaire CV.
- Les arrêts de traitement sont liés à la survenue de nausées voire vomissements et peut être à leur caractère
injectable : reprendre à des doses plus faibles si c'est possible et mettre ou remettre le patient dans un circuit
d'éducation thérapeutique.

3.5.2. Les inhibiteurs des DPP-4 : sitagliptine (50 et 100 mg Januvia® ou Xelevia®),
vildagliptine (50 mg Ga/vus®), saxagliptine (5 mg Onglyza®)
- Même mécanisme d'action avec un effet plus modeste sur l'HbAlc car en bloquant l'enzyme DPP4, on
augmente le GLPl endogène (mais la dose reste moins importante que celle apportée par les agonistes du
GLPl).
- Utilisables en bithérapie ou en trithérapie avec metformine et/ou sulfamides hypoglycémiants.
- Dans le diabète de type 2 en général en bithérapie avec metformine ou sulfamides et en trithérapie avec
metformine et sulfamides ; mais aussi en monothérapie (sitagliptine) si metformine CI ou non tolérée ou avec
l'insuline.
- Pas de baisse de poids décrite dans les études cliniques.
- Posologie usuelle de sitagliptine est de 100 mg une fois par jour ; pour la vildagliptine de 50 mg x 2/jour (sauf
en association à un sulfamide hypoglycémiant : 50 mg/j seulement), pour saxagliptine de 5 mg par jour (non
sécable).
- Effets indésirables : nausées mais moins fréquentes que sous agonistes du GLP-1, hypoglycémies et risque
d'insuffisance cardiaque avec la saxagliptine. L'augmentation du risque de pancréatite apparait plus étayée
pour les iDPP4 que pour les A-GLPl dans les essais cardiovasculaires.
- Contre-indiqués chez les patients avec ATCD de réaction d'hypersensibilité grave (anaphylactiques, chocs,
angiœdème) car rares cas mais graves d'hypersensibilité: rash, urticaire, angiœdème, qui peuvent être favorisés
en association aux IEC.
- Dans l'insuffisance rénale modérée et sévère, utilisable avec pour la sitagliptine et la saxagliptine une réduction
posologique; vildagliptine utilisable à posologie réduite y compris au stade terminal mais plus en cas de dialyse.
- Contrôles des transaminases avant et après instauration de vildagliptine.
- Associations également disponibles avec la metformine + sitagliptine (Janumet® ou Velmetia®), + vildagliptine
(Eucreas®), + saxagliptine (Komboglyze®) : attention à ces associations« trompeuses» de par leur« petit nom»
qui contiennent de la metformine et qu'il faut suspendre en cas d'injection de produit de contraste iodé.
- Pas de de gain sur les complications macrovasculaires du diabète de type 2 dans les études.

► 422 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

 Items 330-8, 247

3.5.3. les inhibiteurs des SGLT2 (iSGLT2) ou gliflozines {dapagliflozine: Forxiga® ;

canagliflozine: lnvokana®,empagliflozine: Jardiance®); Xigduo® {dapagliflozine 5 mg
+ metformine 1000 mg)
- Mécanisme d'action: a un effet hypoglycémiant lié à une augmentation de l'élimination rénale du glucose par
inhibition du cotransporteur rénal de sodium glucose de type 2 (SGLT2). En clair, on assiste à une augmentation
de la glycosurie mais prescrite avec la metformine, cette classe ne provoque pas d'hypoglycémie.
- Indications : Cette classe thérapeutique a obtenu une AMM européenne tandis que seule la dapagliflozine
est commercialisée depuis avril 2020 en France avec une indication dans le diabète de type 2 chez l'adulte en
association à la metformine ou aux autres traitements du diabète.
- Une réduction de la mortalité totale, des événements CV dont l'insuffisance cardiaque, de l'insuffisance
rénale est démontrée dans plusieurs essais. Cette classe n'est pas prise en compte dans la stratégie HAS de
2013. La Société Francophone de Diabétologie comme les recommandations européennes la positionnent
préférentiellement en bithérapie avec la metformine (remboursée seulement en cas de CI ou d'intolérance
aux sulfamides hypoglycémiants), en trithérapie avec la metformine un sulfamide hypoglycémiant ce qui
correspond au périmètre de son remboursement voire même avec la metformine et un analogue du GLPl (non
remboursé). Il est précisé que ce choix s'impose chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire
avérée, une insuffisance cardiaque à FE altérée et/ou une maladie rénale chronique. En cas d'insuffisance
cardiaque à fraction d'éjection diminuée, la metformine reste prescrite en première intention et en cas
d'intolérance, de contre-indication ou de mauvais contrôle glycémique, un iSGLT2 est recommandé.
- En cas de néphropathie avec insuffisance rénale chronique, la bithérapie metformine et iSGLT2 (dapagliflozine
la seule disponible) est à privilégier.
- Effets indésirables: Cette classe ne provoque pas d'hypoglycémies en l'absence d'autre hypoglycémiant, assure
une baisse de l'HbAlc, de la pression artérielle et une perte de poids.
- Un surcroit d'infections génitales et/ou urinaires, d'acidocétoses chez le diabétique de type 2, de déplétion
volémique (attention chez la personne âgée), de possibles amputations, de très rares cas de gangrène de
Fournier est rapporté.
- La dapagliflozine n'est pas recommandée en initiation chez les patients avec un DFG < 60 mL/min/1,73 m2 et
doit être arrêtée si le DFG < 45 ml/min, et chez les plus de 75 ans.
- Attention chez un patient âgé sous diurétiques : surveiller l'absence de déshydratation.
- Dans les situations à risque de provoquer une cétose (choc hyp ovolémique ou septique, chirurgie, insuffisance
cardiaque décompensée), il est préférable de ne pas prescrire ou de suspendre transitoirement cette classe
médicamenteuse.
- La surveillance est clinique avec en particulier surveillance du poids, de la PA, d'HbAlc et de la fonction rénale.

A 4. Planifier le suivi du patient et décrire

les principes de la prise en charge au long cours
La prise en charge du diabète de type 2 doit être la plus précoce possible, son suivi prolongé et multidisciplinaire. Les
réseaux de soins sont d'un appoint utile. Elle est décrite dans le texte HAS « parcours de soin du diabétique». Nous
ne ferons que citer ici l'importance de la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaires avec l'arrêt
impératif du tabac, la prise en charge d'une hypertension artérielle et d'une dyslipidémie, la discussion de la mise
en place éventuelle d'un antiagrégant plaquettaire. Une prise en charge en ALD du diabète est possible dès qu'un
traitement médicamenteux est instauré et les prescriptions s'effectuent sur une ordonnance bizone.

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE ,423 ◄

 4.1. Planifier le suivi
- Consultation mensuelle au départ puis tous les 3 à 6 mois quand bien équilibré.
- À l'interrogatoire : rechercher une douleur thoracique, dyspnée, douleur neuropathique.
- Dépister l'hypo ou l'hyperglycémie; aborder la diététique et l'activité physique.
- Mesure des constantes : POIDS, PA, pouls, périmètre abdominal, auscultation cardiaque; examen des pieds,
palpation des pouls périphériques; arguments pour neuropathie végétative: hypotension orthostatique (baisse
de la PAS� 20 mmHg et/ou PAD = 10 mmHg), diarrhée, dysfonction érectile.
• Actes techniques:
- Rétinopathie: fond d'œil annuel ou tous les 2 ans chez le DT2 si la PA et l'HbAlc sont aux objectifs en l'absence
de rétinopathie diabétique;
- ECG de repos annuel;
- Doppler artériel des MI et mesure de l'IPS si diabète depuis > 20 ans ou âge > 40 ans à refaire tous les 5 ans ou
moins si autres facteurs de risque.

• Suivi biologique:
- HbAlc 2 à 4 fois par an, à discuter en fonction de l'histoire des patients; selon les recommandations HAS
récentes, la cible est à déterminer en fonction de l'âge, des co-pathologies;
- Glycémie à jeun annuel si contrôle de l'autosurveillance glycémique;
- Ct, TG, HDL et LDL-CT annuel;
- Créatininémie et clairance (MDRD ou CKD-EPI), rapport alb/créatininurie sur échantillon annuel au moins.

4.2. Principes de prise en charge au long cours

• Vérifier:
- le niveau d'HbAlc, adapter le traitement si besoin;
- le degré d'autonomie du patient, d'éducation;
- l'autosurveillance glycémique;
- l'observance, la tolérance du traitement dont la diététique;
- l'apparition d'autres facteurs de risque : tabac, lipides, PA avec traitement éventuel;
- l'apparition de complications.

► Bibliographie
• RÉFÉRENCES INDISPENSABLES
- hdps://www.sfdiabete.org/sites/www.sfdiabete.org/files/fi les/ ressources/mm m_2019_ndeg8_prise_de_posi10n_sfd_
dt2_d_v_finale.pdf
- Recommandation : Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. http://www.has-sante.fr
• POUR ALLER PLUS LOIN
- Summary of Revisions: Standards of Medical Care in Diabetes-2021 Diabetes Care 2021 Jan; 44 (Supplement 1 : https://care.
diabetesjournals.org/content/44/Supplement_1
- 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD.
- Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV,
Johansson 1, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, ôstgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovié PM, Sousa-Uva M, Valensi P,
Wheeler DC; ESC Scientific Document Group Eur Heart J. 2019 Aug 31. pii: ehz486. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. [Epub ahead
of print].
- Diabète de type 1 VIDAL recos Edts 2016.
- http: //www.has-sante.fr/portai I/jcms/c_173 5 060/fr/guide-parcours-de-soins-diabete-de-type-2-de-l-adulte

► 424 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

 Items 330-8, 247

FICHE DE SYNTHÈSE

1. Dépister les membres de la famille.

2. Examiner son patient à chaque consultation: poids, pression artérielle, pouls, auscultation cardiaque,
état des pieds.
3. Respecter la fréquence de répétition des examens: HbA1c, créatininémie, microalbuminurie, ECG, fond
d'œil: le temps passe vite!
4. Ne pas oubl.ier de se préoccuper des autres facteurs de risque CV : tabac, PA, lipides pour estimer le
niveau de risque, et surtout mettre en œuvre des traitements de prévention certainement beaucoup plus
efficaces que le contrôle glycémique (Statines, IEC).
5. Diabète = maladie chronique = lassitude: faire preuve d'empathie sans dogmatisme mais sans inertie
thérapeutique non plus.
6. Éducation thérapeutique nécessaire: pas d'automédication; prévention de l'hypoglycémie.

+++ LE COUP DE POUCE DE L'ENSEIGNANT

• Ne pas oublier:
- de réévaluer la diététique à chaque étape de l'escalade thérapeutique;
- de se préoccuper de l'observance des traitements en cas d'échec thérapeutique;
- de peser périodiquement son patient.

• Très important :
- attention à la fonction rénale lors de l'utilisation de la metformine mais aussi lors de l'utilisation
des autres thérapeutiques antidiabétiques ou antihypertensives: pas d'automédication!

Pièges _à_éviter_:
- attention à l'inertie thérapeutique: « on verra cela la prochaine fois» : au contraire, agir!
- pas d'escalade thérapeutique non raisonnée: prendre l'avis d'un diabétologue en cas d'échec.
- attention aux écueils des stratégies basées sur une cible d'un critère de substitution: replacer
les objectifs du traitement au niveau clinique du patient (traiter le patient et non le résultat bio­
logique).

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE lf25 ◄

 PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC LES ITEMS 330-8 ET 247:
« MÉDICAMENTS DU DIABÈTE»

Situation de départ Descriptif

En lien avec les symptômes et signes cliniques
116. Anxiété Signes d'hypoglycémie: symptomatologie aspécifique : sueurs,
117. Apathie tachycardie, une pâleur, des tremblements, une asthénie,
118. Céphalée sensation de fringale, malaise lipothymique, tout signe
119. Confusion mentale/désorientation neurologique focalisé: déficit moteur, diplopie voire hémiplégie;
120. Convulsions crise comitiale ; tableau psychiatrique aigu avec manifestations
121. Déficit neurologique sensitif et/ou moteur d'angoisse.
122. Hallucinations
En lien avec les données paracliniques
208. Hyperglycémie Chez le patient diabétique surtout de type 1 traité sans signe
cardinal: toute glycémie capillaire supérieure à 2,50 g/L impose
une recherche de cétonémie ou cétonurie.
En général un rajout d'insuline rapide par croix de cétonurie de 5
unités est proposé.
En cas de signes cardinaux (asthénie, polyuropolydipsie,
amaigrissement, polyphagie), c'est une urgence: hospitaliser. En
cas d'acidocétose surtout chez l'enfant, hospitaliser parfois en
réanimation.
i
Revoir le schéma thérapeut que, l'observance, la diététique,
la prise éventuelle de médicaments (corticoïdes), l'éducation
thérapeutique.·
i
209. Hypoglycémie Il ne s'agit pas d'une complication du d abète, mais de
ses traitements spécifiques. C'est une urgence : y penser
i
systématiquement chez un diabét que (aux urgences).
i
Symptomatologie aspécifique : sueurs, tachycard e, une pâleur,
i i
des tremblements, une asthén e, sensat on de fringale, malaise
i i
lipothym que, tout s gne neurologique focalisé : déficit moteur,
i i i i i i
d plopie vo re hémiplég e; cr se com it ale; tableau psychiatr que
i i i
a gu avec man festat ons d'angoisse.
i i i i
Un tra itement pa r nsul ne, pa r sulfam des hypoglycém ants ou
i i
gl n des oriente le diagnostic.
i i i i
La confirmat on repose su r une mesure de la glycém e cap lla re
r i i i i
(éventuellement confirme à postér or pa la glycém e ve neuse
r

sans retarde r le tra itement).

La valeu r définissant l'hypoglycémie n'est pas un ivoque, repères :
< 3 mmol/L (0,55 g/L) chez l'homme et< 2 mmol/L chez la femme
i i
hors d abète, même s toute valeu r < 4 mmol/L (0,70 g/L) do it
i
fa re l'évoque en présence de s ignes cliniques et d'un tra itement
r

hypoglycémiant.
i
En l'absence de tr oubles de la conscience : ingest on de 15
grammes de saccharose(= 1 à 3 pierres de sucre diluées ou pas
i
dans un verre d'eau) et contrôle de sa g lycémie à 15 m n(+/·
r
La prise d'une ta tine de pain avec confiture ou d'un féculent
complémentaire est en général conseillée).
i
En présence de troubles de la conscience : glucosé à 30 % s abord
l
veineux possible ; uti isation de glucagon en extrahosp italie r
l
(chez les patients à l'insu ine (pas chez ceux sous su lfamides
i
hypog lycémiants) ; pos tion latérale de sécur ité; su rveillance des
constantes.
Traite r la cause de l'hypoglycémie.
La prévenir en y pensant, notamment o l rs des hosp italisations.

► lf26 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

En tien avec ta prise en charge aiguë ou chronique
2 80. Prescription d'une insulinothérapie, Médicament très puissant en cas de déséquilibre glycémique avec

consultation de suivi, éducation d'un patient une baisse d'HbA1c qui peut dépasser 1%;
diabétique de type 1 Prescrite seule dans le diabète de type 1 ou en association aux
autres antidiabétiques dans le diabète 2 en complément des
mesures hygiéno-diététiques sous peine de prise de poids;
Chez l'enfant diabétique de type 1, les AMM varient pour les
analogues rapides et lents en fonction de l'âge;
La HAS préconise dans le diabète de type 2 l'utilisation de la NPH
plutôt que les analogues lents lors d'un schéma bed-time ce qui
n'est pas admis par tous;
La dose initiale de NPH bed-time est comprise entre 10-12 unités
(ou d'analogues lents);
L'éducation thérapeutique est essentielle dans la compréhension
de la maladie et de sa prise en charge
Suivi: HbA1c 2 à 4 fois par an ;
La cible est à déterminer en fonction de l'âge, des CO-pathologies.
281. Prescription médicamenteuse, consultation Les Biguanides (Metformine) recommandés en ire intention

de suivi et éducation d'un patient diabétique de en monothérapie, lorsque le régime et 1 1 exercice ne sont pas
type 2 ou ayant un diabète secondaire suffisants.
Les sulfamides hypoglycémiants : dans les recos HAS 2013,
constituent la bithérapie de référence en association à
la metformine en cas d'échec de la metformine, voire en
monothérapie en cas de Cl ou intolérance à la metformine. Plus
récemment, les sociétés savantes les déclassent au profit des
autres thérapeutiques en raison du manque de niveau de preuve
et du risque d'hypoglycémie.
Les inhibiteurs des DPP4 sont utilisables en bithérapie ou en
trithérapie avec metformine et/ou sulfamides hypoglycémiants.
Les analogues du GLP1: L'Europe les privilégie très tôt dans
la stratégie en associçition à la metformine chez un DT2 en
prévention secondaire CV.
Les inhibiteurs des SGLT2 sont à privilégier en bithérapie avec la
metformine ou en trithérapie avec un sulfamide hypoglycémiant
chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée,
une insuffisance cardiaque à FE altérée et/ou une maladie rénale
chronique.
Les analogues du GLP1 et les inhibiteurs du SGLT2 ont montré le
meilleur niveau de preuve sur le bénéfice cardiovasculaire (en
prévention secondaire majoritairement).
L'éducation thérapeutique est essentielle dans la compréhension
de la maladie et de sa prise en charge.
Suivi: HbA1c 2 à 4 fois par an, à discuter en fonction de l'histoire
des patients ;
Selon les recommandations HAS, la cible est à déterminer en
fonction de l'âge, des CO-pathologies.

MÉDICAMENTS DU DIABÈTE lf27 ◄