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L’insulinothérapie

dans le diabète de type 2


Chez le même éditeur
Diabétologie, L. Monnier, 2e édition à paraître en mars 2014.
Nutrition clinique pratique, J.-L. Schlienger, 2e édition à paraître en mars 2014.
Endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Collège des enseignants
d’endocrinologie, de diabétologie et des maladies métaboliques, 2e édition,
collection Abrégés connaissances et pratique, 2011, 544 pages.
Les maladies de la thyroïde, J.-L. Wémeau, 2010, 232 pages.
Endocrinologie - diabétologie - nutrition, C. Buffet, C. Vatier, Cahiers des ECN,
2010, 464 pages.
Endocrinologie – diabétologie, L. Bricaire-Dubreuil, F. Lamazou, 2e édition, La
collection des conférenciers, 2010, 144 pages.
Diététique et nutrition, M. Apfelbaum, M. Roman, M. Dubus, 7e édition,
collection Abrégés, 2009, 528 pages.
Manuel de diététique en pratique médicale courante, A.-F. Creff, D. Layani,
5e édition, 2004, 312 pages.
L’insulinothérapie
dans le diabète
de type 2
Louis Monnier
Professeur des Universités, Laboratoire de nutrition humaine,
Institut universitaire de recherche clinique,
université Montpellier I

Claude Colette
Docteur ès sciences, Laboratoire de nutrition humaine,
Institut universitaire de recherche clinique,
université Montpellier I
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Avant-propos
Le diabète sucré de type 2, anciennement désigné sous le terme de diabète non
insulinodépendant, est une maladie dont la fréquence ne cesse d’augmenter
dans tous les pays.
Les trois grands facteurs du diabète sucré de type 2 sont : la génétique, l’âge
et l’obésité. La prolongation de l’espérance de vie et l’augmentation du nom-
bre des obèses contribuent à la progression de la prévalence de cette maladie.
L’ancien qualificatif de diabète non insulinodépendant, qui avait été octroyé
au diabète de type 2, est aujourd’hui obsolète, car avec l’allongement de la
durée de vie, un certain nombre de sujets ayant un diabète de type 2 devien-
nent insulinorequérants quelques années après la découverte de leur maladie.
En France, environ 100 000 diabétiques de type 2 nécessitent tous les ans un
passage à l’insuline. Dans ces conditions, on peut considérer que 400  000 à
500  000 diabétiques de type 2 sont en permanence traités par insuline, soit
trois fois plus que le nombre de diabétiques de type 1.
Le problème de l’insulinothérapie, qui concernait autrefois et de manière
presque exclusive les diabétiques de type 1, s’est donc déplacé vers le diabète
de type  2. C’est pour cette raison que l’insulinothérapie dans le diabète de
type 2 avec ses indications et ses modalités est devenue un problème de santé
publique. En outre, l’insulinothérapie, utilisée seule, n’est pas toujours à même
d’assurer un contrôle glycémique satisfaisant. Pour cette raison, chez de nom-
breux patients, il est indispensable d’associer d’autres médications antidiabé-
tiques non insuliniques. Aux plus anciennes, comme la metformine, sont venues
depuis peu se surajouter celles qui agissent par la voie des incrétines, avec une
mention particulière pour les agonistes des récepteurs du GLP-1.
Ainsi, l’installation d’une insulinothérapie avec ses combinaisons thérapeu-
tiques de plus en plus subtiles nécessite l’intervention de médecins spécialisés.
Toutefois, après la mise en place de l’insulinothérapie, le suivi chronique de
celle-ci deviendra de plus en plus l’affaire des médecins généralistes, car les
diabétologues, qu’ils soient hospitaliers ou libéraux, ne pourront pas assurer
la prise en charge d’une population sans cesse croissante de patients ayant un
diabète de type 2 insuliné.
Louis Monnier
Introduction
L’étude de l’UKPDS (United kingdom prospective diabetes study) a clairement
démontré que le diabète de type 2 est une maladie évolutive qui nécessite
des réajustements thérapeutiques périodiques pour essayer de maintenir un
équilibre glycémique satisfaisant [1]. L’évolution va malheureusement vers une
détérioration progressive qui est particulièrement évidente au niveau de l’insu-
linosécrétion résiduelle [2]. Quelques années après le diagnostic, les capacités
insulinosécrétoires des cellules bêta des îlots de Langerhans deviennent insuf-
fisantes. À ce stade le contrôle des désordres glycémiques ne peut être assuré
ni par les mesures diététiques ni par l’arsenal pharmacologique qui nous  est
fourni  par les médications antidiabétiques orales. Ce constat reste toujours
d’actualité malgré l’apparition de nouvelles classes thérapeutiques au cours
des dernières années [3]. En outre, l’espérance de vie des diabétiques, comme
celle de la population générale, n’a cessé d’augmenter au cours des dernières
décennies et n’a jamais été aussi longue qu’aujourd’hui. Ce phénomène, qui
est une avancée importante en particulier pour les patients diabétiques, relève
de  plusieurs facteurs. En premier lieu, le diagnostic de diabète est souvent
porté  de manière relativement précoce grâce à une meilleure définition des
états diabétiques. Depuis la publication des premières véritables normes, défi-
nies en 1979 [4] par le « National diabetes data group », les critères de définition
du diabète sucré n’ont cessé d’évoluer [5]. En 1979, les experts définissaient
le diabète sucré à partir de deux paramètres : une glycémie à jeun ≥1,40 g/L
et/ou une glycémie  ≥  2  g/L à la deuxième heure d’une épreuve d’hypergly-
cémie provoquée orale [4]. Sans entrer dans le détail de l’évolution des idées
au cours des trente dernières années, est considéré aujourd’hui comme dia-
bétique un sujet ayant une ou plusieurs des anomalies suivantes  : glycémie
à jeun ≥ 1,26 g/L (7 mmol/L), glycémie à la deuxième heure d’une épreuve
d’hyperglycémie provoquée orale ≥ 2 g/L, HbA1c ≥ 6,5 % [5]. L’introduction
de l’HbA1c comme critère de diagnostic, alors qu’elle fut pendant longtemps
considérée comme un indicateur de contrôle glycémique chez des diabétiques
connus et traités, est un élément important. En raison de sa faible variabilité
intra-individuelle (< 3 %) par rapport à celle de la glycémie à jeun (4,8 à 6,1 %
pour une glycémie à 0,88  g/L [6]), l’HbA1c offre une meilleure garantie en
termes de sensibilité et de spécificité pour assurer un diagnostic fiable de dia-
bète sucré, en particulier lorsque les sujets ont une glycémie à jeun située dans
la zone d’incertitude comprise entre 1 et 1,25 g/L (état d’anomalie de la gly-
cémie à jeun). Le deuxième facteur, qui a permis une augmentation de l’espé-
rance de vie, est l’élaboration de recommandations plus précises en matière de
mesures diététiques, de pratique d’une activité physique régulière et de prise en
charge pharmacologique [3]. Bien que les arbres décisionnels varient d’un pays
à l’autre, ou d’un organisme à l’autre [7-11], les règles fondamentales pour la
mise en route des traitements médicamenteux et pour leur renforcement sont
aujourd’hui mieux précisées, même si parfois la profusion des r­ ecommandations
VIII

peut conduire à une certaine confusion [12]. Parmi ces règles, celles du démar-
rage de l’insulinothérapie dans le diabète de type 2 ont fait l’objet d’une lit-
térature abondante [13-21], car cette étape est souvent cruciale dans la vie
d’un diabétique de type 2, qui va passer d’une thérapeutique par voie orale, en
général peu contraignante, à un traitement par une ou plusieurs injections quo-
tidiennes d’insuline, lesquelles nécessitent une surveillance glycémique accrue
et peuvent conduire à des épisodes hypoglycémiques. La prolongation de
l’espérance de vie des diabétiques a également pour conséquence de proposer
et d’instaurer des traitements insuliniques à des patients de plus en plus âgés.
En d’autres termes, l’insulinothérapie dans le diabète de type 2, qui était encore
une exception dans les années 80, tend à devenir de plus en plus fréquente et à
se banaliser, même chez des sujets qui ont atteint un âge avancé.
L’insulinothérapie basale, reconnue aujourd’hui comme la modalité la plus
classique de traitement insulinique dans le diabète de type 2, est toutefois
soumise aux mêmes remarques que les autres thérapeutiques utilisées dans
cette variété de diabète. Dans la mesure où cette maladie est évolutive au
cours du temps, les insulinothérapies de type basal peuvent devenir inadaptées
quelques mois ou années après leur instauration. C’est ainsi que les insulino­
thérapies de type basal-plus et basal-bolus, dont nous préciserons les indications
et les modalités ultérieurement, ne cessent de voir leur fréquence augmenter
chez les patients diabétiques de type 2 [22,23]. À titre d’exemple, l’insulino-
thérapie basal-bolus, autrefois considérée comme presque exclusivement
réservée aux patients diabétiques de type 1, est loin d’être exceptionnelle chez
des diabétiques de type 2 ayant traversé toutes les « strates » thérapeutiques
de la montée en charge des traitements antidiabétiques : monothérapie orale,
multithérapies par antidiabétiques oraux, insulinothérapie basale suivie par un
traitement insulinique de type basal-plus. Dans cette escalade thérapeutique où
l’insulinothérapie basale se trouve à la croisée des chemins entre les traitements
oraux et injectables, viennent s’insérer depuis peu de temps les thérapeutiques
par les agonistes des récepteurs du GLP-1 [24,25]. Ces traitements peuvent être
prescrits comme une alternative de l’insulinothérapie basale lorsque les patients
diabétiques sont en situation d’échec vis-à-vis des médications antidiabétiques
orales prescrites à doses maximales tolérées [26-28]. Aujourd’hui, ils peuvent
également être prescrits en association avec l’insulinothérapie basale [29].
Dans cette introduction, nous avons essayé de mettre en place le position-
nement de l’insulinothérapie dans le diabète de type 2. Avant de développer
cette thérapeutique dans tous ses aspects, il convient de présenter quelles sont
les caractéristiques épidémiologiques actuelles et futures du diabète de type 2,
avec une mention toute particulière sur le paysage présent et à venir de l’insuli-
nothérapie dans le diabète de type 2, car ce type de traitement est associé à des
enjeux médicaux et économiques majeurs.
1 Épidémiologie, position
du problème, enjeux actuels
et futurs

La fréquence du diabète de type 2


Le diabète sucré de type 2 est, comme la plupart des maladies, une affection
qui dépend à la fois de facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ces
derniers, deux sont au premier plan  : l’âge et les états de surcharge pondé-
rale. Le vieillissement des populations et la progression inexorable du surpoids
et de l’obésité dans tous les pays du monde ont déjà conduit à une « épidé-
mie  »  de diabète sucré. Il est probable que cette évolution se poursuivra au
cours des années à venir [30]. Sur la figure 1.1, nous avons illustré les prévisions
qui avaient été annoncées en 1998 pour les trente années à venir. Les résultats
indiquent qu’à l’échelle mondiale, le nombre de diabétiques, qui était de l’ordre
de 150 millions d’individus en 2000 [31], va doubler pour atteindre 300 mil-
lions en 2025. Il n’est pas surprenant de constater que ce sont les pays en voie
de développement qui vont être les plus touchés par cette progression. En effet,
le développement économique s’accompagne d’une amélioration générale des
conditions de vie, qui malheureusement va de pair avec une augmentation de
la sédentarité et avec une surabondance en produits alimentaires fortement
énergétiques. La réduction des dépenses énergétiques, l’accroissement des
apports caloriques, ne peuvent que conduire au développement de l’obésité,
avec ses conséquences, les états d’insulinorésistance et par-delà, le diabète
sucré de type 2. Dans un pays comme les États-Unis où la fréquence de l’obésité
ne cesse d’augmenter en dépit des campagnes d’information et de prévention,
le nombre de patients diabétiques, qui était de l’ordre de 23 millions pour une
population de 301 millions d’habitants, sera de 44 millions en 2034 [32]. En
France, le nombre de patients diabétiques de type 2 était en 2007 de l’ordre de
2,2 millions pour 63,8 millions d’habitants, soit 3,4 % de la population totale.
Si l’évolution française suit celle des États-Unis, le nombre de sujets atteints de
diabète de type 2 sera de l’ordre de 4,4 millions en 2034.

La fréquence de l’insulinothérapie
chez les patients diabétiques de type 2
Au cours des dernières décennies, le nombre de patients diabétiques de type 2
insulinés (diabètes insulinonécessitants ou insulinorequérants) n’a cessé de pro-
gresser et il est même devenu plus important que celui des patients diabé-
tiques de type  1 (ancien diabète insulinodépendant). Dans un pays comme
la France, en 2008, le nombre de patients diabétiques insulinés englobant à la

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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2 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 1.1
Nombre de personnes diabétiques (en millions) dans la population adulte
de plus de 20 ans (d’après [31]).
Données 1995 (colonne grise) et 2000 (colonne blanche). En noir sont indiquées les
prévisions pour 2025.

fois les d
­ iabétiques de type 1 et 2, était estimé approximativement à 630 000
personnes, sur lesquelles les deux tiers (440 000 environ) étaient des patients
diabétiques de type 2, le tiers restant (190 000 environ) étant des diabétiques
de type  1 [33]. Cette évolution, caractérisée par un nombre croissant de
patients diabétiques de type 2 et par voie de conséquence par une augmen-
tation des diabétiques insulinés, ne va pas sans une progression des coûts de
santé. En effet, l’étude ENTRED a montré que les remboursements des patients
diabétiques traités à la fois par insuline et antidiabétiques oraux s’élève à 10 064
euros par an tandis que les remboursements pour les patients diabétiques de
type 2 traités uniquement par antidiabétiques oraux sont de 3 852 euros par
an. Comme le souligne Detournay [33], ce différentiel n’est pas uniquement lié
au coût des préparations insuliniques. Le prix des dispositifs associés à l’insulino-
thérapie, en particulier celui des bandelettes réactives destinées à réaliser l’auto-
surveillance glycémique, joue un rôle important. En effet, il est bien connu que
la fréquence des tests de surveillance glycémique augmente dès que l’on passe
d’un traitement par antidiabétiques oraux à une insulinothérapie. En outre,
d’autres postes de dépenses expliquent la différence de coût :
j hospitalisations et consultations plus nombreuses chez les patients insulinés ;
j nécessité de recourir à des personnels paramédicaux pour réaliser les injec-
tions d’insuline et la surveillance glycémique quand les sujets sont trop âgés ;
j dans de nombreux cas, nécessité de recourir à des séances d’éducation indi-
viduelle ou collective pour apprendre la pratique et les gestes techniques du
traitement insulinique.
En 2007, les 440 000 patients diabétiques de type 2 insulinés représentaient
environ 20 % de la totalité des diabétiques de type 2 (2,2 millions de patients) en
France (figure 1.2) [33]. En compilant les résultats de six autres pays ­(Allemagne,
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 3

Figure 1.2
Pourcentage de patients diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques
oraux (partie noire des colonnes) ou par insuline (partie blanche des colonnes)
(d’après [33]).
Résultats extraits d’une étude conduite chez 9  179 patients diabétiques de type 2
entre décembre 2007 et février 2008.

Espagne, États-Unis, Italie, Japon et Royaume-Uni) et en moyennant les résul-


tats, il apparaît que le pourcentage de patients diabétiques de type 2 insulinés
représente 27  % de la population totale des diabétiques de  type  2 [33-35].
Ceci indique que la France a un certain retard en terme d’insulinothérapie chez
les patients diabétiques de type 2, même si un rattrapage a eu lieu au cours des
dernières décennies.
Actuellement, dans la population des patients diabétiques de type 2, 4 % des
sujets, soit environ 88  000 personnes, font l’objet d’une mise sous traitement
par insuline tous les ans. Si le rattrapage se poursuit, et il y a tout lieu de penser
que ce sera le cas, le nombre de patients diabétiques de type  2 insulinés va
augmenter en pourcentage mais aussi en valeur absolue puisque le nombre de
personnes ayant un diabète de type 2 sera en France de 4,4 millions à l’horizon
2034. Compte tenu de l’ensemble de ces données, un calcul simple (4,4 millions
x 27 %) permet de donner une estimation du nombre de patients diabétiques de
type 2 qui devraient être insulinés en 2034, soit environ 1,2 million de personnes.
En résumé, le nombre de patients diabétiques de type 2 insulinés qui était de
440 000 en 2007 a une forte probabilité d’être multiplié par 3 au milieu de la
décennie 2030-2040. Étant donné que 10 000 euros par individu est actuelle-
ment et approximativement la somme moyenne affectée au remboursement
des 440 000 patients diabétiques de type 2 insulinés, on peut estimer qu’en
France, les frais de santé pour l’ensemble de ces sujets sont actuellement de
l’ordre de 4,4 milliards d’euros. La projection dans 25-30 ans, à euro constant,
doit être multipliée au minimum par trois, soit 12 à 13 milliards d’euros. Il est
4 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

même probable que cette estimation ne représente qu’un plancher, qui sera
certainement largement dépassé, car le coût par patient ne cesse d’augmen-
ter. À titre d’exemple, en 2001, l’étude ENTRED avait montré que le coût par
patient diabétique insuliné était de l’ordre de 8 000 euros alors qu’il était de
plus de 10 000 euros, sept ans après en 2008 [35]. Cette réflexion souligne le
fossé qui existe entre les impératifs médicaux et les préoccupations des écono-
mistes de la santé. Sur un plan médical, il est impensable de ne pas fournir aux
patients les thérapeutiques qui leur sont indispensables même si elles entrainent
des surcoûts. Sur le plan économique, il est hautement souhaitable de ne pas
gaspiller les deniers des systèmes d’assurance-maladie. En termes clairs, ceci
signifie qu’il convient d’éviter les insulinothérapies abusives. Quand l’insuline
est prescrite chez un patient diabétique de type 2, il faudrait utiliser les schémas
thérapeutiques qui combinent les caractéristiques suivantes :
j meilleur résultat en terme d’équilibre glycémique ;
j meilleure sécurité d’emploi (ce qui revient à minimiser le risque d’hypoglycé-
mies) ;
j meilleure qualité de vie pour le patient avec des contraintes thérapeutiques
aussi faibles que possible ;
j et enfin maintenir les coûts de l’insulinothérapie à des niveaux raisonnables.
L’insulinothérapie dans le diabète de type 2 devrait répondre à ces objectifs que
l’on peut globalement désigner sous le terme d’efficience de l’insulinothérapie
en appliquant l’équation suivante :

Efficience  =  efficacité + sécurité + qualité de vie du patient + satisfaction


du patient + coût du traitement

Les deux premiers termes de cette équation, l’efficacité et la sécurité, sont sur-
tout l’affaire des médecins qui définissent les objectifs et les modalités théra-
peutiques. La qualité de vie et la satisfaction sont des composantes, qui de
manière évidente concernent surtout le patient. Une qualité de vie dégradée et
une insatisfaction du patient « condamnent » un traitement, même si ce dernier
est jugé efficace et sûr par le médecin. Enfin, le coût des traitements concerne
les organismes payeurs, qui, à juste titre, ne peuvent pas rembourser tout et
n’importe quoi. Ainsi, l’insulinothérapie, qu’elle soit de type basal ou qu’elle
réponde à des schémas plus complexes, devrait être, pour un patient diabé-
tique de type  2, un compromis entre des objectifs qui peuvent être souvent
complémentaires, mais parfois contradictoires. À chaque étape du texte qui va
suivre, nous essayerons de discuter ce type de problème.
Enfin, il est impossible de clore ce chapitre introductif sans rappeler qu’effi-
cience n’est pas synonyme d’efficacité. À titre d’exemple, ramener l’HbA1c
en dessous de 6,5  % (critères de l’International diabetes federation, IDF) [7]
ou en dessous de 7  % (critères de l’American diabetes association, ADA) [37]
ne  concerne que l’efficacité du traitement. Toutefois, atteindre les objectifs
d’efficacité peut conduire à un échec si l’efficience n’est pas assurée, c’est-à-dire
si les quatre autres objectifs ne sont pas remplis.
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 5

Points forts
• Le nombre de patients diabétiques de type 2 insulinés représente aujourd’hui
près des deux tiers de la totalité des diabétiques insulinés dans un pays
comme la France.
• Le problème de l’insulinothérapie, qui concernait autrefois et de manière
quasi exclusive les patients diabétiques de type  1, s’est déplacé, sur
quelques années, vers le diabète de type  2. Le nombre de patients dia-
bétiques de type 2 insulinés ne va cesser d’augmenter au cours des pro-
chaines années.
• Pour toutes ces raisons, l’insulinothérapie dans le diabète de type 2 avec ses
indications, ses modalités et ses coûts, est devenue à la fois un problème
d’actualité et de santé publique.
• L’insulinothérapie est souvent mise en route par les diabétologues. Toutefois,
son suivi devra de plus en plus être assuré dans le cadre d’une collaboration
étroite entre médecins généralistes et diabétologues. Ces derniers, qu’ils
soient hospitaliers ou libéraux, auront de moins en moins la possibilité maté-
rielle de suivre tous les patients diabétiques de type 2 insulinés, par manque
de temps et de disponibilité, pour prendre en charge une population de
sujets qui ne cesse de s’accroitre.

L’insulinothérapie basale : où se situe-t-elle


dans l’histoire naturelle du diabète de type 2 ?
La physiologie du diabète sucré de type 2 est caractérisée par trois anomalies
fondamentales :
j un état de déficit relatif de l’insulinosécrétion endogène ;
j une production excessive de glucose au niveau du foie ;
j une diminution de l’utilisation périphérique du glucose [38].
Les organes concernés par ces trois perturbations sont respectivement les cel-
lules bêta des îlots de Langherans, les muscles et le foie, désignés de manière
imagée par DeFronzo sous le terme de triumvirat des coupables [39]. Plus
récemment, DeFronzo a complété la liste des coupables en rassemblant dans
un même « octuor de mauvais augure » [40] (ominous octet), huit groupes de
désordres affectant le métabolisme du glucose au niveau des organes ou tissus
suivants :
j les îlots de Langherans ;
j les muscles ;
j le foie ;
j le tissu adipeux ;
j les cellules alpha pancréatiques ;
j le rein ;
j le cerveau ;
j et les cellules du tube digestif, depuis que l’on a impliqué les incrétines
parmi les facteurs du diabète sucré [41-43] bien que personne ne puisse
actuellement répondre clairement à la question suivante : les désordres de la
6 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

s­ écrétion des incrétines dans le diabète de type 2 sont-ils un marqueur ou un


facteur des perturbations glycémiques [44] ?
Nous limiterons notre analyse au triumvirat des coupables, tels qu’ils ont été
décrits par DeFronzo dans l’article de référence qu’il publia en 1988 [39].

Les troubles de l’insulinosécrétion endogène


Les cellules bêta des îlots de Langherans gardent dans le diabète de type  2
une fonctionnalité résiduelle. La capacité de sécrétion peut être exprimée en
quantité absolue ou relative. Si on raisonne en quantité absolue, la sécrétion
insulinique endogène des diabétiques de type  2 reste longtemps conservée.
Dans les périodes précoces de l’histoire naturelle du diabète sucré, il a même
été démontré que la sécrétion absolue était supérieure à celle d’un sujet non
diabétique [38,39]. Cette hypersécrétion d’insuline a pu être mise en évidence
grâce à la mesure de la réponse insulinique au cours d’une épreuve d’hyper-
glycémie provoquée orale pratiquée dans trois populations de sujets :
j sujets normaux ;
j intolérants au glucose ;
j et patients ayant un diabète de type 2 avéré [38,39].
La courbe obtenue de type «  Starling  » (figure  1.3) montre que la sécrétion
d’insuline augmente de manière progressive jusqu’à ce que la glycémie basale
(de jeûne) soit égale à 1,20 g/L (120 mg/dL). Au-delà de ce seuil, elle décroit
progressivement et elle redevient inférieure à celle des sujets normaux lorsque la
glycémie à jeun des sujets diabétiques dépasse 1,5-1,6 g/L (150-160 mg/dL). La
conclusion de cette étude est que les sujets souffrant de désordres glycémiques

Figure 1.3
Réponse insulinique moyenne (mU/mL) au cours d’une épreuve d’hyperglycémie
provoquée orale (HGPO) chez des sujets en poids normal avec une intolérance
au glucose ou un diabète sucré de type 2 modéré (d’après [38]).
La réponse est exprimée en fonction de la glycémie à jeun exprimée en mg/dL.
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 7

(intolérance au glucose ou diabète patent) sont en hyperinsulinisme absolu


aussi longtemps que leur glycémie à jeun reste inférieure à 1,5-1,6 g/L.
Cet hyperinsulinisme dit «  réactionnel  » tente de compenser ou de forcer
l’insulinorésistance caractéristique des patients diabétiques de type 2, surtout
lorsqu’ils sont en état de surcharge pondérale. Cette situation est rencontrée
chez la majorité des sujets diabétiques de type 2 lorsque la découverte de la
maladie est relativement récente. Il est bien certain qu’à ce stade les traitements
insuliniques ne sont pas souhaitables car il convient de ne pas ajouter un hyper-
insulinisme exogène à l’hyperinsulinisme endogène préexistant. Ce dernier est
déjà présent chez les sujets obèses insulinorésistants non diabétiques, résultat
qui a été confirmé par les résultats d’une étude récente publiée par l’équipe
de Butler. Ces auteurs ont montré que la masse des cellules bêta Langheran-
siennes est augmentée de près de 50 % chez les sujets obèses par rapport aux
personnes en poids normal [45].
Chez les patients diabétiques de type 2 dont la maladie progresse, l’hypo-
insulinisme absolu succède à l’hyperinsulinisme absolu initial. Lorsque la carence
insulinique devient trop importante et mal réactivable par les insulinosécréta-
gogues dont nous disposons à ce jour (sulfonylurées et médicaments agissant
par la voie des incrétines), la question qui se pose est la suivante : faut-il mettre
en route un traitement insulinique ?
En général, c’est 10 à 15  ans après la date de la découverte du diabète
que le patient, jusque-là traité par des mesures diététiques et une association
d’antidiabétiques oraux, pénètre dans une zone critique où l’insulinosécrétion
résiduelle ne permet plus d’assurer un équilibre satisfaisant. Cette observation a
été faite à partir des données de l’UKPDS [2] (figure 1.4).

Figure 1.4
Évolution de l’insulinosécrétion résiduelle relative (HOMA, exprimé en pourcen-
tage de l’insulinosécrétion par rapport à celle des sujets normaux) au cours de
l’histoire naturelle du diabète sucré (d’après [2]).
Au moment du diagnostic du diabète sucré, l’insulinosécrétion résiduelle n’est plus
que de 50 %. L’insulinothérapie devient en général indispensable quand l’insulino­
sécrétion résiduelle relative devient inférieure à 10 % (zone en noir).
8 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

En évaluant l’insulinosécrétion grâce au HOMA (Homeostasis model assess-


ment), les auteurs de cette étude ont clairement démontré, qu’au moment du
diagnostic, la capacité relative de la sécrétion insulinique est diminuée de moitié
par rapport à celle d’un sujet normal. Le qualificatif de relatif a une importance
majeure, car il ne faut pas oublier, comme nous l’avons indiqué plus haut, qu’à
ce stade de la maladie, le sujet est en général en état d’hyperinsulinisme absolu.
Il est donc nécessaire de bien comprendre que tout patient diabétique de type 2
est toujours en hypo-insulinisme relatif parce qu’il est incapable d’adapter son
niveau d’insulinosécrétion à son degré d’insulinorésistance.
Dans une première période, cet hypo-insulinisme relatif s’accompagne d’un
hyperinsulinisme absolu tant que la « dysharmonie » entre insulinosécrétion et
insulinorésistance reste modeste.
Dans un deuxième temps, la « dysharmonie » devient majeure quand l’insulino­
sécrétion s’est trop dégradée. Lorsque l’insulinosécrétion relative par rapport
aux besoins réels chute aux alentours de 10 à 20  % [2], l’insulinothérapie
devient nécessaire sous peine de voir apparaître une déterioration sévère de
l’équilibre glycémique.
Cette remarque soulève la question de savoir s’il est ou non possible de quan-
tifier de manière précise l’insulinosécrétion résiduelle pour déterminer avec le
maximum de fiabilité le moment où il faut envisager de démarrer un traitement
insulinique chez un patient diabétique de type  2. Précisons d’emblée qu’un
dosage ponctuel du taux de l’insuline plasmatique n’a strictement aucun inté-
rêt, car cette mesure ne donne aucun renseignement fiable si elle n’est pas
rapportée au taux de glucose sanguin.
C’est pour cette raison que fut développé, en 1985, par l’équipe d’Oxford,
un index : le basal Homeostasis model assessment, plus connu sous le nom de
HOMA [46]. Après avoir utilisé une modélisation un peu complexe, Turner et al.
[46] proposèrent une équation simple pour estimer la fonction bêta Langheran-
sienne en pourcentage de la normale :

Fonction bêta Langheransienne (%)  =  20 x [I]/([G] – 3,5)


où [I] est la concentration de l’insuline à jeun, exprimée en mU/mL et [G]
la concentration du glucose à jeun en mmol/L.

Au niveau individuel, cette équation n’a que peu d’intérêt, car elle est très
influencée par la variabilité intra-individuelle des deux paramètres qui entrent
dans cette équation : l’insulinémie et la glycémie.
De plus, les résultats sont très influencés par la méthode utilisée par le dosage
de l’insuline plasmatique. En dépit de tentatives pour essayer d’améliorer la fiabi-
lité de cette équation, les résultats fournis n’ont qu’une valeur très relative [47].
En revanche, le HOMA peut être utilisé pour évaluer la fonction bêta Langheran-
sienne quand ce test est appliqué sur de grandes populations. C’est ce qui a été
réalisé dans l’UKPDS [2] pour estimer la dégradation progressive de l’insulino­
sécrétion au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2 (cf. figure 1.4).
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 9

Compte tenu du fait que ni l’insulinémie, ni le HOMA ne permettent de


déterminer le moment où un patient diabétique de type 2 doit être passé sous
insuline, il faut utiliser des critères simples, beaucoup plus faciles à mettre en
œuvre pour le médecin praticien. Ainsi, tout patient diabétique de type 2, traité
par antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées, et qui suit les recom-
mandations diététiques, devrait être mis sous insuline lorsque son HbA1c est
au-dessus d’un certain seuil.
Cette proposition ne répond pas entièrement à la question pour plusieurs
raisons. La première repose sur le fait que le seuil d’HbA1c doit être modulé
en fonction du phénotype du patient : âge, poids corporel, durée du diabète,
présence/absence de complications cardiovasculaires, risque d’hypoglycémies,
variabilité glycémique [3,48]. Pour les médecins qui ne tiendraient compte
que des recommandations «  pures  » et «  dures  », le seuil devrait être fixé à
7 % d’HbA1c. Toutefois, tout le monde sait maintenant que ce seuil doit être
repoussé vers des niveaux plus élevés, chez les sujets âgés ayant des compli-
cations cardiovasculaires, ou ayant un diabète connu depuis plusieurs années
[3]. De plus, au cours des dernières années, le problème de la mise en route de
l’insulinothérapie s’est « enrichi », ou a été rendu plus complexe par l’apparition
des agonistes des récepteurs du GLP-1 [24-29]. Cette classe médicamenteuse
est aujourd’hui en compétition avec l’insuline quand le sujet est en échec des
antidiabétiques oraux [3,27,28].
Tous ces problèmes seront argumentés et développés de manière plus exhaus-
tive quand nous aborderons le chapitre de la mise en route de l’insulinothérapie
chez les diabétiques de type  2. Il était toutefois indispensable de planter le
décor du problème dès maintenant dans cet ouvrage.

La production excessive de glucose au niveau du foie


Dans l’histoire naturelle du diabète sucré de type 2, l’emballement de la pro-
duction hépatique du glucose coïncide, en général, avec la découverte du
diabète chez un individu donné [49]. En effet, la glycémie de fin de nuit, c’est-
à-dire celle qui précède le petit-déjeuner, est en grande partie sous la dépen-
dance de la production hépatique du glucose [38,50]. Cette dernière est freinée
par l’insulinosécrétion [38,51]. À l’inverse, la production hépatique du glucose
est stimulée par le glucagon [52] dont le taux est augmenté chez les patients
diabétiques de type 2 [53].
Dans la mesure où la sécrétion de l’insuline ne cesse de se dégrader avec
l’évolution du diabète [2] et dans la mesure où l’hyperglucagonémie ne cesse
d’augmenter quand l’équilibre glycémique se détériore [53], il est facile de
comprendre que la production hépatique du glucose va croître progressive­
ment au cours des premières années du diabète pour se stabiliser ultérieure­
ment (figure  1.5) [38,49]. Bien que les médications orales (metformine,
sulfonylurées) soient capables de freiner la production hépatique du glucose
en renforçant la sensibilité à l’insuline des hépatocytes (metformine) [54]
ou  en stimulant l’insulinosécrétion (sulfonylurées), leur action reste incom-
plète et le devient de plus en plus au fur et à mesure que la durée du diabète
s’allonge.
10 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 1.5
Évolution de la production hépatique du glucose et de l’insulinorésistance au
cours de l’histoire naturelle du diabète (d’après [49]).
L’emballement de la production hépatique du glucose coïncide en général avec
le moment du diagnostic du diabète sucré (augmentation de la glycémie à jeun).
L’insulinorésistance précède en général le diagnostic. Après quelques années d’évo-
lution, la production hépatique du glucose et l’insulinorésistance se stabilisent si le
poids du sujet reste stable et s’il n’a pas de pathologie intercurrente.

L’insulinothérapie devient indispensable quand la production hépatique du


glucose n’est plus contrôlée par les médications orales. Cet échappement de la
production du glucose par le foie peut être évalué par trois anomalies :
j une élévation de la glycémie à jeun ;
j la présence d’un phénomène de l’aube excessif ;
j la présence d’un phénomène de l’aube étendu [55-60].
Pour la première anomalie, l’explication a déjà été fournie dans les lignes qui
précèdent. Pour expliquer les deux autres anomalies, il faut introduire une
notion complémentaire : la production hépatique obéit à un cycle nycthéméral
(figure 1.6) [50]. En effet, il a été démontré que la production hépatique du
glucose passe par un maximum en fin de nuit pour diminuer progressivement
dans la matinée et l’après-midi. En fin de journée, elle atteint un minimum pour
remonter progressivement dans la nuit. Les conséquences glycémiques sont au
nombre de deux :
j un phénomène de l’aube qui se traduit par une remontée progressive en fin
de nuit entre 5 heures du matin et le moment du petit déjeuner ;
j un phénomène de l’aube prolongé qui s’exprime par un pic glycémique
en milieu de matinée et qui, en général, correspond au niveau maximum
des glycémies observées sur une période de 24  heures chez les patients
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 11

Figure 1.6
Évolution nycthémérale de la production hépatique du glucose chez les patients
diabétiques de type 2 (d’après [50]).

­ iabétiques traités par antidiabétiques oraux, quel que soit le traitement qui
d
leur est prescrit [59].
Le phénomène de l’aube prolongé est le résultat de deux effets qui sont
concomitants :
j l’absorption des glucides du petit déjeuner ;
j et l’exagération de la production hépatique du glucose sur la période qui
couvre le début du petit-déjeuner jusqu’à la fin de la matinée [50].
Le phénomène de l’aube et son corollaire, le phénomène de l’aube prolongé,
sont considérés comme une période de déséquilibre maximum chez les patients
diabétiques de type 2 traités par comprimés [59,60]. Quand les antidiabétiques
oraux ne sont plus capables d’assurer le contrôle de ces deux phénomènes,
l’insulinothérapie basale est l’une des solutions préconisées, à condition que le
profil d’action de l’analogue prolongé de l’insuline passe par son maximum sur
la période qui couvre la fin de la nuit et la matinée.
La discussion sur le choix de l’insuline idéale pour assurer cet objectif sera
conduite dans le chapitre consacré à la mise en route des insulinothérapies basales.

L’insulinorésistance
C’est le dénominateur commun de tous les troubles de la glycorégulation  :
diabète de type 2 patent, prédiabète (intolérance au glucose). L’insulinorésis-
tance est même présente chez les sujets obèses exempts de diabète sucré [38].
L’insulinorésistance, qui s’exprime au niveau des tissus périphériques [38], n’est
pas directement sensible à l’insulinothérapie. Cet état d’insulinorésistance est
en fait surtout sensible aux mesures diététiques (perte de poids) et à certains
antidiabétiques oraux désignés sous le nom d’insulinosensibilisateurs : metfor-
mine et thiazolidinediones (glitazones).
12 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

En revanche, à fortes doses, l’insulinothérapie est capable de forcer l’insu-


linorésistance. C’est par ce biais qu’elle améliore l’utilisation périphérique du
glucose et qu’elle exerce une action favorable sur l’équilibre glycémique des
sujets diabétiques de type  2 obèses. L’amélioration de l’équilibre glycémique
induite par l’insuline peut, par diminution de la toxicité exercée par le glucose,
agir indirectement sur les tissus périphériques pour augmenter leur sensibilité
à l’insuline.
La mise en route d’un traitement insulinique a malheureusement quelques
contreparties. Tous les médecins ont été confrontés à la prise pondérale de leurs
patients diabétiques de type 2 et insulinorésistants, lorsqu’ils les mettent sous
traitement insulinique. Deux mécanismes sont classiquement incriminés dans
le gain pondéral :
j le premier est dû à l’effet antilipolytique et lipogénique de l’insuline sur les
adipocytes [51,61] ;
j le deuxième est un effet indirect. Il est la conséquence de l’amélioration de
l’équilibre glycémique qui entraine une réduction de la glycosurie et du gas-
pillage énergétique lié à cette perte de glucose par les voies urinaires.
De manière globale, l’insulinothérapie chez le patient diabétique de type  2
fait prendre du poids  : gain de 2  kg chaque fois que l’HbA1c chute de 1  %
[62,63]. En ce qui concerne l’effet sur la sensibilité des tissus périphériques,
on peut considérer qu’il est globalement neutre, car le gain lié à la baisse de la
glucotoxicité est compensé par la perte de sensibilité à l’insuline due à la prise
de poids.

Points forts
• L’insulinothérapie basale doit être prescrite quand les altérations de l’insu-
linosécrétion deviennent trop importantes et quand l’effet des médications
antidiabétiques orales s’épuise.
• Cette échéance, désignée sous le terme d’ « échec secondaire des hypogly-
cémiants oraux » survient chez de nombreux diabétiques quand la durée du
diabète devient trop longue.
• La mise en route d’une insulinothérapie basale est en pratique décidée
sur  des critères simples  : contrôle insuffisant de l’équilibre glycémique
jugé sur l’HbA1c, et éventuellement, sur des profils glycémiques lorsque le
patient est traité par comprimés à doses maximales tolérées.
• La mise en place de l’insulinothérapie améliore, en général, les perturbations
glycémiques en freinant la production hépatique du glucose et en stimulant
son utilisation périphérique.
• La contrepartie de l’insulinothérapie peut être une prise de poids, qui impose
une vigilance particulière sur le plan diététique.
2 Rappels sur les effets
de l’insuline
L’insuline est une hormone à la fois singulière et plurielle. Dans la mesure où elle
régule l’expression de plus de 600 gènes son action ne peut être que plurielle.
De plus, l’insuline est une hormone singulière car ses effets peuvent varier en
fonction des doses qui sont administrées. Prenons quelques exemples pour
planter le décor, à la fois de cette pluralité, et de cette singularité. La pluralité est
évidente car l’insuline exerce ses effets majeurs sur le métabolisme des glucides
[38,51], mais aussi sur d’autres métabolismes. Sur le plan glucidique, elle est
la seule hormone hypoglycémiante. À côté de cette action, qui lui confère son
originalité, elle exerce des effets sur le métabolisme des lipides [51,64,65]. De
plus, elle possède d’autres effets pléiotropes moins connus :
j actions anti-inflammatoire [66] ;
j antithrombotique ;
j et anti-oxydante [67].
Toutes ces actions plurielles sont en général considérées comme bénéfiques.
Malheureusement, la pluralité s’accompagne également d’une certaine singu-
larité, car l’insuline peut avoir une action bimodale, bénéfique à doses raison-
nables, néfaste à fortes doses [68].
Sur un même métabolisme, l’insuline peut avoir des actions contraires. À titre
d’exemple, elle peut être à la fois hypotriglycéridémiante (action bénéfique) et
favoriser la synthèse des triglycérides au niveau des adipocytes. Cette dernière
action est délétère car elle s’accompagne d’une prise de poids. Par ses effets
pro-inflammatoire et pro-oxydant quand les doses deviennent trop élevées, elle
peut devenir pro-athérogène alors que normalement l’insuline est plutôt une
hormone anti-athérogène [69]. Enfin, l’insuline est une hormone anabolisante,
qui exerce des effets favorables sur la synthèse protéique, mais dans le même
temps, elle peut favoriser la prolifération cellulaire et par-delà, le développement
ou la progression de tumeurs cancéreuses par son action mitogénique [70,71].
Ainsi, l’insuline est une hormone à double visage, comme Janus le célèbre
dieu romain, qui était capable de présider à la fois aux cérémonies de paix ou de
guerre, et d’ouverture ou de clôture des conflits armés. Dieu de transition pour
Janus, hormone de connexion entre des métabolismes complexes et différents
pour l’insuline ; tel est au premier coup d’œil le rapprochement que l’on peut
faire entre Janus et l’insuline, avant de rappeler de manière un peu plus détaillée
les effets de cette dernière.

Les effets sur le métabolisme des glucides


Le métabolisme du glucose peut être schématisé de manière extrêmement
simple, en considérant que la glycémie est sous la dépendance de deux flux de
glucose, qui traversent le compartiment plasmatique :

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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14 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

j un flux entrant, qui correspond à la production hépatique de glucose ;


j et un flux sortant, qui correspond à son utilisation au niveau des tissus péri-
phériques [38] (figure 2.1).
Ces deux flux sont régulés par l’insuline qui freine la production hépatique et
qui stimule l’utilisation périphérique. Chez un sujet normal, les deux flux sont
en équilibre, avec par intermittence, l’ouverture d’un flux supplémentaire qui
correspond à l’intrusion du glucose provenant de la digestion et de l’absorption
des hydrates de carbone alimentaires [72].
L’action de l’insuline ne peut s’exercer qu’après sa fixation sur des récepteurs
spécifiques situés sur les membranes des cellules cibles : hépatocytes, cellules
musculaires, adipocytes [61,73,74]. De manière très schématique, l’insuline
active la sous unité bêta du récepteur en phosphorylant ses résidus tyrosines.
La transduction ultérieure du signal insulinique passe ensuite par l’activation
de plusieurs médiateurs intracellulaires avec phosphorylation des protéines IRS
(Insulin receptor substrates), activation de la phosphatidyl inositol 3 kinase (PI3-
kinase), translocation vers la membrane cellulaire du transporteur de glucose
(GLUT4 pour les cellules musculaires), et pénétration du glucose du milieu
extracellulaire vers l’intérieur de la cellule [74]. En freinant la production hépa-
tique du glucose et en stimulant son utilisation, l’insuline exerce son action
hypoglycémiante, qui est l’effet majeur de l’insuline, utilisé à grande échelle

Figure 2.1
Régulation de la glycémie chez un sujet normoglycémique et à jeun.
Les flux de glucose entrant (production hépatique) et sortant (utilisation du glucose
au niveau des tissus périphériques e.g. muscles et tissu adipeux) sont en équilibre.
Les deux flux de glucose sont régulés par l’insuline qui freine la production hépatique
du glucose et stimule son utilisation par les tissus périphériques. Cette régulation
s’exerce par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés au niveau des mem-
branes cellulaires.
2. Rappels sur les effets de l’insuline 15

pour traiter les patients diabétiques insulinonécessitants (diabétiques de type 2


insulinés), ou les patients diabétiques de type  1 (insulinodépendants). C’est
d’ailleurs sur leur activité hypoglycémiante que les unités d’insuline, utilisées
dans les préparations injectables (flacons, cartouches, stylos par exemple) ont
été définies.
Cette définition fut au départ relativement floue car, historiquement, l’unité
physiologique d’insuline correspond à la dose qui, injectée par voie sous-­
cutanée à un lapin de 2  kg, à jeun depuis 12  heures, abaisse la glycémie à
0,45 g/L, c’est-à-dire au seuil convulsivant. L’unité clinique fut ensuite définie
comme représentant le tiers de l’unité physiologique. Aujourd’hui, les prépa-
rations d’insuline contiennent 6  nmol d’insuline par unité soit 36  mg/unité,
à l’exception des préparations d’insuline détémir, qui sont titrées à 24 nmol/
unité, soit 142 mg/unité. Cette titration sur laquelle nous reviendrons est liée
au fait que, en équivalence mole par mole, l’insuline détémir a une activité
métabolique qui est quatre fois moindre que celle de l’insuline humaine native
prise pour référence [70].
De manière pratique on peut considérer qu’une dose d’insuline (analogue
rapide par exemple) de 3 unités, injectée à un patient diabétique hyperglycé-
mique, fait chuter la glycémie en moyenne de 1 g/L en l’espace d’une heure.
Ainsi, un patient ayant une glycémie à 3 g/L verra sa glycémie ramenée une
heure après à 2 g/L si on lui administre par voie sous-cutanée une dose de 3 uni-
tés d’analogue rapide (Humalog®, Novo Rapid®, Apidra®). Ce résultat n’est bien
sûr qu’une moyenne car une glycémie à 3 g/L est un niveau mesuré à un instant
donné, ne permettant pas de savoir si le sujet est à un niveau stable, ou si sa
glycémie est sur une pente ascendante ou descendante. Si la glycémie est en
train de monter, le résultat sera moindre. En revanche la baisse glycémique sera
beaucoup plus marquée si le sujet est déjà sur une trajectoire glycémique des-
cendante (figure 2.2).
Pour la pratique clinique, il est donc nécessaire de se donner toujours une
marge de sécurité lorsqu’on fait un bolus d’insuline ultra rapide (analogue
rapide) et de ne pas chercher à ramener la glycémie à un niveau strictement

Figure 2.2
Bolus d’analogue rapide nécessaire pour faire chuter la glycémie de 1 g/L.
Par exemple, un sujet qui a une hyperglycémie à 3 g/L passera à 2 g/L une heure après
une injection de 3 unités d’analogue rapide à condition que le niveau de la glycémie
soit relativement stable au moment de l’injection.
16 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

normal. Reprenons l’exemple du sujet dont la glycémie est à 3  g/L et chez


lequel on propose de faire une injection de l’ordre de 3 unités. Elle permettra
d’enrayer la dérive hyperglycémique si le sujet est en montée, et de faire des-
cendre la glycémie si le sujet est en niveau stable ou en pente descendante, tout
en évitant le risque hypoglycémique dans le cas où la glycémie est spontané-
ment en train de diminuer.

Les effets sur le métabolisme des lipides


L’insuline est une hormone antilipolytique et lipogénique. Elle freine l’hydrolyse
des triglycérides contenus dans les cellules adipeuses, et dans le même temps,
elle favorise la synthèse d’acides gras à partir du glucose dans le foie et le tissu
adipeux [51]. Le résultat est une orientation du métabolisme vers le stockage
de triglycérides dans le tissu adipeux [51]. Ce mécanisme, bien qu’il ne soit pas
unique, explique la prise de poids qui est observée chez les patients diabétiques
de type 2 au cours des semaines qui suivent la mise en route d’un traitement
insulinique [62,63]. Cette observation souligne l’aspect singulier des actions
de l’insuline, car à côté de cet effet délétère, l’insuline peut agir également de
manière favorable sur le métabolisme des lipides en faisant baisser les triglycé-
rides plasmatiques. Cet effet, bien connu, est lié au fait que l’insuline active la
lipoprotéine lipase qui normalement assure l’épuration des triglycérides plas-
matiques en permettant l’hydrolyse des triglycérides contenus dans les parti-
cules de chylomicrons et de VLDL plasmatiques. Les acides gras libérés sont
transférés dans les adipocytes, où ils sont stockés sous forme de triglycérides
après ré-estérification par le glycérol [75].

Les effets pléiotropes anti-inflammatoires,


antithrombotiques et antistress-oxydants
Ces effets pléiotropes ne doivent pas être minimisés car toute l’action bénéfique
de l’insuline ne repose pas exclusivement sur son action hypoglycémiante. Les
propriétés anti-inflammatoires, antithrombotiques et antistress-oxydantes de
l’insuline, devraient d’ailleurs être un argument pour insuliner plus précoce-
ment les patients diabétiques de type 2.
La discussion sur les seuils d’HbA1c à partir desquels il est souhaitable de
proposer une insulinothérapie à un patient diabétique de type 2 sera envisagée
ultérieurement, mais d’ores et déjà, nous sommes favorables à l’insulinisation
précoce d’une personne ayant un diabète de type 2, relativement jeune, sans
complication cardiovasculaire évidente, dès que son HbA1c dépasse 7 % sous
traitement par antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées [3]. De même,
c’est en grande partie en raison de ses effets pléiotropes que l’insulinothérapie,
même si elle est transitoire, doit être fortement indiquée et largement utilisée
chez tous les patients diabétiques de type 2 qui sont confrontés à une situation
aiguë :
j infarctus du myocarde ;
j accident vasculaire cérébral ;
j intervention chirurgicale ;
2. Rappels sur les effets de l’insuline 17

j et de manière plus générale, admission dans un service de soins intensifs pour


une pathologie intercurrente, dès que cette dernière revêt un caractère de
sévérité indéniable.
Les études DIGAMI 1 et 2 [76,77] sont là pour nous montrer que cette atti-
tude ne peut être que bénéfique pour les patients. Tout ceci repose sur des
données physiopathologiques indéniables.
En premier lieu, il convient de constater que l’hyperglycémie du diabète sucré
et la libération excessive d’acides gras libres, qui accompagnent cet état, acti-
vent plusieurs voies métaboliques qui peuvent jouer un rôle délétère [78-80] :
j les phénomènes de thrombose sont activés par diminution de l’inhibiteur de
l’activateur du plasminogène (PAI-1), qui assure la fibrinolyse ;
j les processus d’inflammation sont stimulés comme en témoigne l’augmenta-
tion de la production de la protéine C réactive ou des cytokines à effet néfaste
(TNF alpha) ;
j le stress oxydatif est activé avec la libération excessive d’anions superoxydes
par la chaîne d’oxydo-réduction mitochondriale ;
j et les espèces réactives de l’oxygène vasculotoxiques, fortement agressives
pour les cellules endothéliales des micro et macro vaisseaux, sont produites
en quantité excessive [81,82].
L’excès d’excrétion urinaire de la 8-iso-PGF2alpha, observée chez les patients
diabétiques de type 2, ne fait que refléter cette exagération du stress oxydatif
[67,83]. Tous ces phénomènes sont en partie corrigés par l’insuline. Ceci a été
démontré à la fois par des expérimentations in vitro et par des études cliniques.
C’est pour cette raison que l’on peut considérer que l’insuline est une hormone
anti-inflammatoire, antithrombotique et antistress-oxydant [66]. Des études in
vitro ont montré que l’insuline supprime l’expression des molécules d’adhésion
intercellulaires (ICAM-1) [66].
D’autres études pratiquées chez l’homme ont confirmé ces résultats en
démontrant que l’insuline diminue la concentration plasmatique de ces molé-
cules d’adhésion intercellulaire (ICAM et sélectine) [84]. Ces molécules d’adhé-
sion sont exprimées à la surface des cellules endothéliales où elles interagissent
avec des récepteurs leucocytaires. Ces protéines se comportent comme une
véritable «  colle  » à leucocytes car elles entrainent leur adhésion aux cellules
endothéliales, puis leur migration à travers la paroi vasculaire. Les leucocytes
s’accumulent dans le tissu sous endothélial où ils participent à la constitution
de la plaque d’athérome. L’hyperglycémie stimule la synthèse des molécules
d’adhésion tandis que l’insuline la diminue.
Certaines études ont montré que l’insuline avait des effets anti-­inflammatoires,
antistress-oxydants et antithrombotiques intrinsèques, indépendamment de
toute amélioration de l’équilibre glycémique [67,80]. Les études DIGAMI 1 et
2 [76,77] ont comparé chez des patients diabétiques hospitalisés pour un état
cardiologique aigu, le pronostic de survie à distance en fonction du traitement
administré au moment de l’admission en unité de soins intensifs  : insulino-
thérapie optimisée ou traitement traditionnel. Les deux études conduisent à la
conclusion que le bon contrôle de la glycémie est primordial au moment de la
survenue de l’épisode aigu et dans les jours et semaines qui suivent.
18 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Toutefois les conclusions diffèrent un peu entre les deux études. À l’issue de
l’étude DIGAMI 1 [76], les investigateurs avaient suggéré que c’est l’insulino-
thérapie qui est le facteur décisif. À la lumière des résultats de l’étude DIGAMI
2 [77], ces mêmes investigateurs sont arrivés à la conclusion que la nature du
traitement utilisé n’est pas le facteur primordial. Dans ces conditions, la thé-
rapeutique par antidiabétiques oraux peut être maintenue à condition qu’elle
conduise à un équilibre glycémique optimisé.

Points forts
• En dehors de son effet hypoglycémiant, qui reste la propriété majeure de
l’insuline, cette hormone exerce des effets parallèles ou pléiotropes : hypo-
triglycéridémiants, anti-inflammatoires, antithrombotiques et antistress-­
oxydants.
• Ces effets plaident pour une utilisation plus précoce de l’insuline dans le
diabète de type  2 dès que les antidiabétiques oraux s’avèrent insuffisants
pour obtenir un équilibre correct.
• Ces effets parallèles et pléiotropes justifient l’attitude qui consiste à ne pas
hésiter à utiliser l’insuline quand un patient diabétique de type 2, traité par
comprimés, est confronté à un épisode intercurrent aigu et suffisamment
sévère pour nécessiter une prise en charge optimisée.

Les effets mitogènes de l’insuline : l’insuline,


facteur de croissance et de prolifération cellulaire
L’insuline est un facteur de croissance [71]. Il est bien connu que les récepteurs
à l’insuline et à l’Insulin growth factor-1 (IGF-1) appartiennent à une famille
commune, celles des récepteurs de type tyrosine kinase. Dans ces conditions, il
n’est pas étonnant que l’insuline se fixe sur le récepteur de l’IGF-1.
Chez un sujet normal, l’affinité de l’insuline est mille fois plus faible pour le
récepteur de l’IGF-1 que pour son propre récepteur [85]. En revanche, cet effet
peut devenir significatif lorsque la concentration de l’insuline devient élevée,
c’est-à-dire chez les sujets insulinorésistants ayant un hyperinsulinisme endo-
gène réactionnel (patients diabétiques de type 2 non insulinés), ou un hyper-
insulinisme à la fois endogène et exogène quand les patients diabétiques de
type 2 sont traités par des doses d’insuline exagérément fortes.
Compte tenu de ces observations, il est facile de comprendre pourquoi il est
important de tester l’affinité des préparations d’insuline pour les récepteurs de
l’IGF-1. Ceci est particulièrement vrai pour les analogues rapides ou prolongés
obtenus par modification de la structure de l’insuline [70,86-88]. C’est ainsi
que certaines insulines, qui semblaient promises à un grand avenir comme
l’insuline X10, obtenue par remplacement de l’histidine située en position 10
de la chaine B par de l’acide aspartique, ne furent jamais commercialisées en
raison de leur pouvoir mitogène exagéré et de leur affinité trop élevée pour le
récepteur de l’IGF-1 [87].
2. Rappels sur les effets de l’insuline 19

L’insuline peut également exercer un effet mitogène par l’intermédiaire de


son propre récepteur. À côté de la voie métabolique classique qui permet la
pénétration du glucose à l’intérieur des cellules, l’insuline est capable d’activer
des voies parallèles qui conduisent à la croissance et à la prolifération cellulaire :
voie de la MAP kinase ou Mitogen-activated proteine kinase et de la farnesyl
transférase [40,71,89].
L’insulinorésistance des patients diabétiques de type 2, avec sa conséquence,
l’hyperinsulinisme réactionnel, peut conduire à une suractivation de la voie de
la MAP kinase qui garde sa réactivité à l’insuline alors que la voie classique, qui
sert à l’utilisation du glucose, a perdu une partie de sa sensibilité à l’insuline
[90]. Dans ces conditions, l’activation anormale de la voie de la MAP kinase
peut jouer un rôle dans la prolifération cellulaire, dans la stimulation des proces-
sus inflammatoires, et par ce biais, elle peut exercer des effets délétères pro-­
athérogènes [69] et procarcinogènes [71].

Points forts
• La singularité et la pluralité de l’insuline s’exercent également au niveau de
ses effets « mitogènes » bien que l’insuline ne soit pas mutagène. En d’autres
termes, l’insuline peut stimuler la croissance d’une lésion précancéreuse,
mais elle n’est pas capable de novo d’induire l’apparition d’un cancer.
• Sur le plan pratique, il est préférable de réduire l’hyperinsulinisme endogène
et exogène des diabétiques de type 2. Chez les patients diabétiques de type 2
traités par insuline, il est préférable de rester sur des doses raisonnables pour
éviter l’hyperinsulinisme exogène. Comme nous le verrons ultérieurement,
le suivi des mesures diététiques et la prescription de metformine, quand il
n’y a pas de contre-indication à ce dernier médicament, sont deux mesures-
clés pour éviter les doses excessives d’insuline qui peuvent avoir des effets
néfastes sur le plan vasculaire et carcinogénique.
3 L’insulinothérapie basale
en pratique

Généralités
La sécrétion insulinique normale chez un sujet non diabétique peut être sché-
matiquement séparée en deux composantes :
j l’insulinosécrétion basale, qui permet de contrôler la glycémie dans les
périodes de jeûne et interprandiales ;
j et l’insulinosécrétion prandiale, qui permet de limiter les excursions glycé-
miques dans les périodes qui suivent une prise alimentaire [91].
Chez un sujet qui n’est pas diabétique, les taux d’insuline plasmatique mesu-
rés à jeun sont inférieurs ou égaux à 10 mU/mL (60 pmol/L). En période post-
prandiale, les taux plasmatiques d’insuline atteignent des taux de l’ordre de 40
à 100 mU/mL (240 à 600 pmol/L) [91]. Chez les patients diabétiques de type 2,
les taux d’insuline à jeun sont normaux ou subnormaux. En revanche, la
réponse insulinique est diminuée en période postprandiale [91]. Il convient
toutefois de noter qu’un taux d’insuline normal ou subnormal en période de
jeûne correspond à un déficit relatif chez un patient diabétique de type 2 dont
la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques est diminuée au moins de 50 %
par rapport à celle d’un sujet non diabétique en poids normal [38,92].
Ce déficit de l’insulinosécrétion basale se traduit par une augmentation des
glycémies préprandiales (basales) qui sont mesurées avant les trois repas de la
journée  : petit-déjeuner, repas de midi et dîner. L’insuffisance de l’insulinosé-
crétion au moment des repas explique les montées glycémiques en période
postprandiale. Il convient de noter que dans l’histoire naturelle du diabète sucré
de type 2, ce sont les glycémies postprandiales qui se détériorent en premier
[59]. L’hyperglycémie basale ne survient que dans un deuxième temps. Toute­
fois lorsqu’elle apparaît, elle ne cesse de s’aggraver au fur et à mesure que
l’insulinosécrétion basale se détériore [59].
À l’inverse, l’impact absolu de l’hyperglycémie postprandiale sur l’hypergly-
cémie totale reste relativement stable lorsque l’équilibre glycémique évalué par
l’HbA1c se dégrade. Ainsi, l’impact de l’exposition au glucose (exprimé en pour-
centage de points d’HbA1c) due aux excursions glycémiques postprandiales est
de l’ordre de 1 % quel que soit le niveau de l’HbA1c [93]. Quand l’équilibre
glycémique reste perturbé sous antidiabétiques oraux à doses maximales, c’est-
à-dire quand l’insulinothérapie devient indispensable dans le diabète de type 2,
le traitement insulinique devrait avoir deux objectifs :
j se substituer à l’insulinosécrétion basale qui est déficitaire, pour réduire
l’hyperglycémie basale ;
j pallier la carence de l’insulinosécrétion prandiale, qui permet normalement
d’amortir les dérives glycémiques qui suivent les repas.

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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22 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Le premier objectif est, en général, obtenu grâce à une insulinothérapie dite


« basale » administrée en utilisant des injections d’insuline 1 à 2 fois par jour sous
forme de préparations à action intermédiaire (NPH) ou prolongée (analogues
lents) dont les durées d’action se situent entre 12 heures pour les NPH intermé-
diaires, et 24 heures pour les formes dont l’action est la plus longue. À noter que
des analogues de l’insuline, dont la durée d’action sera supérieure à 24 heures,
sont en cours d’évaluation. Pour certains d’entre eux comme l’insuline dégludec,
la commercialisation devrait devenir effective en Europe dans les mois à venir.
Le deuxième objectif, c’est-à-dire le contrôle des excursions postprandiales, n’est
pas prioritaire dans un premier temps puisque leur impact en terme d’HbA1c n’est
que de 1 % [93]. Ce deuxième objectif ne devient indispensable que lorsque l’insu-
linothérapie basale seule s’avère insuffisante pour contrôler le  déséquilibre  gly-
cémique global. À ce moment-là, des bolus d’analogues rapides de l’insuline
deviennent nécessaires et doivent être rajoutés à l’insulinothérapie basale [3,62].
Ainsi ces bolus, administrés avant les repas les plus hyperglycémiants (schémas
de type basal-plus), ou avant tous les repas (schémas de type basal-bolus), sont
réalisés avec des insulines dites « prandiales », dont l’action est immédiate et ne
dépasse pas la 5e ou la 6e heure après le moment de l’injection [62].
Cette séparation, qui paraît un peu artificielle entre insulinothérapie basale et
prandiale, correspond pourtant à une réalité pratique, car elle est basée sur la phy-
siopathologie des désordres glycémiques, qui caractérisent le diabète de type 2.
Toutefois, il convient de souligner que les deux types d’insulinothérapie n’ont pas
des actions indépendantes. Ainsi, toute insulinothérapie basale exerce un effet
sur les glycémies postprandiales et à l’inverse, toute insulinothérapie prandiale
agit sur les glycémies basales [94]. En effet, il faut rappeler que la majorité des
glycémies du nycthémère sont interdépendantes et que l’amélioration de l’une
d’entre elles (par exemple la glycémie qui précède le petit-déjeuner, grâce à une
insulinothérapie basale) entraîne une diminution de la glycémie qui lui succède
(par exemple le pic glycémique de milieu de matinée qui suit le petit-déjeuner).

Les objectifs
Sur un plan strictement « glucocentrique », c’est l’exposition globale au glucose
(hyperglycémie soutenue chronique ou hyperglycémie ambiante) qui est res-
ponsable des complications diabétiques, qu’elles soient micro ou macrovas-
culaires, comme l’a démontré l’étude de l’UKPDS (United kingdom prospective
diabetes study). Les résultats de cette étude ont mis en évidence que toute dimi-
nution de 1 % de l’HbA1c entraine une réduction de 14 % du risque d’infarctus
du myocarde, et de 37 % du risque de complications microvasculaires [95].
Par ailleurs, les sujets ayant participé à l’étude UKPDS ont été l’objet d’un
suivi méticuleux sur plusieurs années après la fin de la période de l’étude inter-
ventionnelle proprement dite [96]. Les résultats de ce suivi ont montré que
les sujets qui avaient été inclus dans le bras « prise en charge intensifiée », et
qui avaient présenté un meilleur équilibre glycémique que ceux qui avaient
été maintenus sous traitement conventionnel, gardaient la «  mémoire  » de
l’amélioration de leur équilibre glycémique. En effet, chez ces sujets, on nota
un développement et une progression moindre des complications diabétiques.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 23

Tous ces éléments montrent que l’insulinothérapie basale, à condition qu’elle


ait un effet bénéfique sur les glycémies et l’exposition globale au glucose, doit
logiquement conduire à une réduction des risques de complications.
De manière schématique, l’exposition globale au glucose peut être subdivisée
en trois composantes (figure 3.1) :
j la première est l’exposition incontournable au glucose, telle qu’elle existe
chez les sujets non diabétiques. Cette composante ne doit pas être modifiée
par l’insulinothérapie basale, car sa diminution exposerait le sujet au risque
d’hypoglycémie.
j Les deux autres composantes correspondent à l’exposition additionnelle et
pathologique au glucose, c’est-à-dire aux hyperglycémies basale et postpran-
diales.
La première d’entre elles, l’hyperglycémie basale, englobe un désordre gly-
cémique connu depuis 1981 [97], mais tombé dans l’oubli  : le phénomène
de l’aube. Cette altération, décrite au départ dans le diabète de type  1 est
pourtant présente chez la moitié des patients diabétiques de type  2 [55-59].

Figure 3.1
Les trois composantes de l’exposition globale au glucose.
Sont décrites sur la partie gauche de la figure : (a) l’exposition incontournable, qui
correspond à tout ce qui est en dessous de 1 g/l (rectangle blanc) ; (b) l’exposition
liée à l’hyperglycémie basale (partie en noir) ; (c) l’exposition liée à l’hyperglycé-
mie postprandiale (partie grisée). La somme de (b) + (c) représente l’hyperglycémie
additionnelle, qui est la caractéristique des états diabétiques. Les buts de l’insulino-
thérapie basale sont indiqués sur la partie droite de la figure.
24 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Elle se ­traduit par une remontée spontanée et progressive de la glycémie en fin


de nuit. La technique de l’enregistrement glycémique continu en ambulatoire
a permis de montrer que cette remontée s’étale entre le nadir glycémique noc-
turne (aux alentours de 5 heures du matin) et la glycémie qui précède le petit-
déjeuner. Le différentiel entre ces deux glycémies est en moyenne de 0,20 g/L.
De plus, l’impact du phénomène de l’aube sur l’HbA1c, exprimé en pourcen-
tage de point d’HbA1c est de l’ordre de 0,4 % [98]. Ceci signifie que l’éradi-
cation du phénomène de l’aube devrait conduire à un petit gain sur l’HbA1c.
Même si cette amélioration de 0,4 % paraît a priori peu importante, elle est loin
d’être négligeable compte tenu des résultats observés en terme de réduction
du risque de complications par les investigateurs de l’UKPDS [95]. De plus, le
phénomène de l’aube est souvent suivi par un pic hyperglycémique qui survient
après le petit-déjeuner [59]. Ce deuxième phénomène, appelé « phénomène de
l’aube prolongé », contribue à augmenter la variabilité glycémique, qui semble
participer aux complications diabétiques, même si son rôle est moins évident
que celui de l’hyperglycémie chronique soutenue [83,99,100,101].
En conclusion, dans un premier temps, l’insulinothérapie basale doit avoir
trois objectifs principaux sur le plan physiopathologique (cf. figure 3.1) :
j réduire l’hyperglycémie de jeûne et interprandiale ;
j réduire le phénomène de l’aube ;
j réduire le phénomène de l’aube prolongé.
Pour atteindre ces objectifs, il faudrait :
j ramener l’HbA1c en dessous de 7 % ;
j ramener la glycémie de jeûne (avant le petit-déjeuner) au moins en dessous
de 1,26 g/L (7 mmol/L).
Pour certains auteurs, en particulier pour ceux de l’étude treat-to-target [16],
l’objectif devrait être une glycémie de jeûne inférieure à 1 g/L. Toutefois, cet
objectif paraît un peu trop ambitieux car il risque de conduire à des hypogly-
cémies nocturnes. C’est pour cette raison que les recommandations officielles
de l’American diabetes association (ADA) donnent un objectif relativement large
en conseillant de maintenir les glycémies capillaires préprandiales ente 0,70 et
1,30 g/L (3,9 et 7,2 mmol/L) [37]. Quand on sait que les glycémies sur sang
capillaire sont en général légèrement plus basses que les glycémies mesurées
au laboratoire sur plasma veineux [102], les objectifs de l’ADA paraissent tout
à fait raisonnables.

Points forts
Ramener la glycémie postprandiale (une à deux heures après le petit-déjeuner)
en dessous de 1,60 g/L (9 mmol/L) selon les nouvelles recommandations de
l’International diabetes federation (IDF). Pour l’American diabetes association
(ADA) [37], les glycémies capillaires postprandiales, quel que soit le repas,
devraient rester en dessous de 1,80 g/L (10 mmol/L). Il est bien certain que
toutes ces valeurs seuils sont à personnaliser en fonction du contexte clinique,
en tenant compte des paramètres suivants : l’âge du patient, la durée de son
diabète, la présence ou l’absence de complications cardiovasculaires.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 25

Les modalités de l’insulinothérapie basale


L’analyse des profils glycémiques grâce à l’enregistrement glycémique continu
en ambulatoire montre que le « maillon faible » du contrôle glycémique des
patients diabétiques de type 2 se situe dans la période de fin de nuit et dans la
matinée (figure 3.2). Cette anomalie est constante quel que soit le niveau de
l’HbA1c [59]. Cette période, comme nous l’avons indiqué plus haut, correspond
au moment de la journée où la production du glucose par le foie est la plus forte
et où la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline est à son minimum.
L’ingestion du petit-déjeuner, qui en général apporte une quantité de glucides
de l’ordre de 30 à 40  grammes, ne fait qu’aggraver la situation. Dès lors, il est
aisé de comprendre que chez la majorité des patients diabétiques de type 2 traités
par hypoglycémiants oraux, c’est la glycémie de la matinée qui est la plus élevée de
la journée (cf. figure 3.2). En général, le maximum survient une à deux heures après
le petit-déjeuner. Ainsi, chez les patients diabétiques déjà traités à doses maximales
d’antidiabétiques oraux et gardant une HbA1c  >  7 %, il conviendrait de réduire
à la fois l’hyperglycémie basale sur 24 heures mais également les dérives hyper-
glycémiques survenant entre la fin de la nuit et la fin de la matinée. Les profils glycé-
miques indiqués sur la figure 3.2 montrent que les nadirs glycémiques de 24 heures
se situent en milieu de nuit et en fin d’après-midi, avant le dîner. Par ailleurs, ces
deux minimums sont à un niveau comparable quel que soit le niveau de l’HbA1c :

Figure 3.2
Détérioration des profils glycémiques au cours de l’histoire naturelle du diabète
de type 2 traité par antidiabétiques oraux (d’après [59]).
En partant du bas vers le haut : HbA1c  <  6,5 % ; HbA1c entre 6,5 % et 6,9 % ;
HbA1c entre 7 et 7,9 % ; HbA1c entre 8 % et 8,9 % ; HbA1c ≥ 9 %.
26 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

j entre 7 et 7,9 % ;
j entre 8 et 8,9 % ;
j et supérieurs ou égaux à 9 % [59].
Ces observations conduisent à deux types de remarques sur le plan pratique :
j la première est que la glycémie de fin d’après-midi est une glycémie dite « de
sécurité ». Si sa valeur reste supérieure à 0,70 g/L-0,80 g/L, on peut considé-
rer que le sujet a peu de risque de présenter des hypoglycémies nocturnes.
Comme pour des raisons évidentes, il est plus facile pour un patient de tester
sa glycémie en fin d’après-midi, avant le dîner, qu’en plein milieu de la nuit, il
faut demander aux patients qui sont traités par insuline de garder cette glycé-
mie au-dessus de 0,80 g/L pour éviter la survenue d’hypoglycémies nocturnes.
En revanche, il est bien certain que cette glycémie n’aura de valeur que si le
sujet a évité de prendre une collation glucidique en milieu d’après-midi.
j La deuxième remarque est que le « bruit de fond » de l’exposition au glucose,
lié à l’hyperglycémie basale, peut être en première approximation évalué par
une ligne de niveau glycémique horizontale passant par deux points voisins du
minimum nocturne et du minimum de fin d’après-midi puisque ces deux glycé-
mies sont sensiblement au même niveau. Pour simplifier les choses, le « bruit de
fond » de l’hyperglycémie basale correspond à la différence glycémique entre
l’horizontale passant par la glycémie de fin d’après-midi et 1 g/L (niveau nor-
mal de la glycémie chez un sujet non diabétique), soit 5,5 mmol/L (figure 3.3).

Figure 3.3
Profil glycémique moyen chez des patients diabétiques de type 2 traités par anti-
diabétiques oraux et dont l’HbA1c est comprise entre 8 et 8,9 % (d’après [59]).
Les deux nadirs glycémiques se situent en fin d’après-midi et dans la nuit. En traçant
une ligne horizontale passant par la glycémie de fin d’après-midi on peut calculer
approximativement l’hyperglycémie basale à partir de la différence entre cette hori-
zontale et celle qui correspond à une glycémie à 5,5 mmol/L, soit 1 g/L. Supprimer
l’hyperglycémie basale consiste à faire disparaître la zone grisée.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 27

Supprimer l’hyperglycémie basale revient donc à ramener l’horizontale pas-


sant par la glycémie de fin d’après-midi aux alentours de 1 g/L. Ceci est en
plein accord avec les recommandations de l’ADA, qui conseillent de ramener
les glycémies préprandiales dans une « fourchette » comprise entre 0,70 g
et 1,30 g/L [37].

L’insulinothérapie basale « idéale »


Tenant compte des objectifs physiopathologiques et glycémiques que nous
venons de décrire de manière relativement exhaustive, il faudrait pratiquer
l’insulinothérapie basale avec une insuline ayant les propriétés suivantes :
j avoir une action dont la durée est de l’ordre de 24  heures pour réduire
l’hyperglycémie basale sur l’ensemble du nycthémère ;
j avoir une action qui soit relativement étalée sur 24 heures mais avec un maxi-
mum d’activité qui se situe dans la période qui s’étend de 5 heures du matin
jusque vers 11 heures du matin [103].
À ce jour, l’insuline qui correspond le mieux à ce profil d’action est l’insuline
glargine (Lantus®) à condition que l’injection soit pratiquée le soir (avant le
dîner) ou éventuellement avant le coucher [104-107] (figure 3.4).

Figure 3.4
Insulinothérapie basale idéale (d’après [59]).
L’insulinothérapie basale « idéale » devrait être pratiquée avec un analogue prolongé
de l’insuline dont le maximum d’action se situe dans la zone du phénomène de
l’aube et de l’aube étendue, c’est à dire entre 6 h et 11 h du matin. L’insuline glar-
gine, quand l’injection est effectuée avant le dîner, remplit ce type de condition.
28 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Dans les années à venir, l’insuline dégludec pourrait être une alternative à la
glargine car son profil d’action très prolongé est prometteur [108]. Pour des rai-
sons pratiques et afin de respecter l’un des principes fondamentaux de la diabé-
tologie (« en dehors de tout épisode aigu intercurrent, toute injection d’insuline
doit être suivie par une prise alimentaire glucidique »), il semble préférable de
conseiller l’injection de glargine avant le dîner plutôt qu’au moment du coucher.
D’autres modalités peuvent être proposées et ont été utilisées, mais elles sont
moins en accord avec les objectifs physiopathologiques que nous avons définis
plus haut. Ces modalités font appel à d’autres types de préparations ou d’injec-
tions d’insuline. Elles seront discutées ultérieurement car les arguments pour
ou contre leur utilisation nécessitent une description préalable des différentes
variétés d’insuline et de leurs caractéristiques en terme de pharmacocinétique
et de pharmacodynamie [109,110].

Les doses d’insuline au moment de l’initiation


du traitement
Quelle que soit la variété d’insuline choisie pour l’insulinothérapie basale, il
convient de démarrer le traitement avec une dose relativement modeste pour
éviter le risque d’hypoglycémie, dès les premières injections. En effet, la surve-
nue d’épisodes hypoglycémiques, en dehors des inconvénients cliniques qu’ils
peuvent procurer, serait un mauvais « signal » pour un patient qui a souvent
hésité avant d’accepter la mise en route de l’insulinothérapie basale. Il est évi-
demment indispensable d’informer le patient sur le risque d’hypoglycémie, qui
est une composante incontournable de tout traitement par insuline.
Toutefois, il est tout aussi indispensable de lui éviter ce type d’incident/
accident dès les premiers jours de l’insulinothérapie. La dose d’insuline la plus
communément utilisée est en général de 0,2 unité/kg de poids corporel et par
jour. Cette dose relativement faible, surtout pour des sujets insulinorésistants,
devra être assujettie à des adaptations ultérieures qui devront se faire par petites
étapes successives. En général, la dose en traitement de « croisière » se situe
autour de 0,3 et 0,5 unité/kg/jour.

À quel moment faut-il proposer une insulinothérapie


basale ?
Ce problème a déjà été esquissé précédemment. En toute rigueur, c’est lorsque
l’HbA1c franchit le seuil de 7 %, sous traitement par antidiabétiques oraux à
doses maximales tolérées, que se pose le problème de la mise en route d’une
insulinothérapie.
Toutefois le rationnel de cette proposition mérite quelques explications. En
fait, il faut distinguer deux seuils, selon qu’ils traduisent un échec relatif ou
absolu des antidiabétiques oraux. Le premier est fixé à 7 %, le deuxième à 8 %.
La justification de ces deux seuils d’HbA1c repose en partie sur les observa-
tions faites dans l’étude de l’UKPDS [95]. Comme l’ont montré Stratton et al.
(figure 3.5), un patient diabétique de type 2 ayant une HbA1c à 7 % a un risque
d’évènements délétères (en général cardiovasculaires) en rapport avec son dia-
bète sucré qui est multiplié par 1,5 par rapport à un sujet dont l’HbA1c serait
3. L’insulinothérapie basale en pratique 29

Figure 3.5
Incidence de tous les évènements délétères en rapport avec le diabète sucré en
fonction du niveau de l’HbA1c (d’après [95]).
Cette courbe permet de définir le risque relatif et absolu d’échec des traitements
par antidiabétiques oraux dans le diabète de type 2. Est considéré comme risque de
référence celui qui correspond à une HbA1c de 5,5 %.

à 5,5 %. Dans la même étude, le risque pour ce même type d’événement est
multiplié par 2 lorsque l’HbA1c atteint 8 %. Ceci signifie que la multiplication
du risque est comprise entre 1,5 et 2 (50 % et 100 % d’augmentation) tant que
l’HbA1c est entre 7 % et 8 %. Au-delà de 8 %, le coefficient de multiplication
du risque est supérieur à 2 (plus de 100 % d’augmentation).
On peut considérer qu’un sujet diabétique traité par une dose maximale
d’antidiabétiques oraux, avec une HbA1c entre 7 % et 8 %, a un risque aug-
menté, mais qui reste dans des limites raisonnables. Cette situation correspond
à un échec « relatif ». Dans ce cas, l’insulinothérapie est souhaitable mais non
obligatoire. Si le sujet est suffisamment motivé, l’insulinothérapie devrait être
proposée à ce stade. Ceci est particulièrement vrai lorsque le sujet est relative-
ment jeune et lorsqu’il est exempt de complications diabétiques cliniquement
« parlantes ».
Au-delà de 8 % le risque est franchement augmenté. Cette situation corres-
pond à un échec « absolu » des antidiabétiques oraux. Dans ce cas, l’insulinothé-
rapie ne devrait pas être différée. L’expérience clinique montre malheureusement
que de nombreux patients diabétiques ayant une HbA1c supérieure à 8  %
30 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

c­ ontinuent, soit à refuser l’insulinothérapie, soit à trouver des arguments pour


tenter d’obtenir un sursis malgré tous les efforts déployés par leur médecin
pour  tenter de les convaincre. C’est ainsi que l’insulinothérapie n’est parfois
acceptée que tardivement, lorsque survient l’événement fâcheux, qu’il soit micro
ou macrovasculaire  : rétinopathie évolutive avec troubles de l’acuité visuelle,
accident vasculaire aigu cardiaque ou cérébral, lésions trophiques du pied…
Pour décider le patient à accepter le traitement insulinique avant la survenue
de l’accident cardiovasculaire, il est parfois utile de s’appuyer sur un enregis-
trement glycémique continu en ambulatoire [111]. Cette technique permet au
malade de mieux saisir son état de déséquilibre : hyperglycémie chronique sou-
tenue, fluctuations glycémiques entre pics et nadirs, montées glycémiques anor-
malement élevées en particulier après le petit-déjeuner. Dans notre expérience,
nous avons pu convaincre de nombreux patients réticents d’accepter l’insulino-
thérapie grâce à cette pratique. En effet, les désordres glycémiques sont toujours
plus « parlants » que les valeurs de l’HbA1c qui gardent souvent un caractère un
peu abstrait pour des patients qui ne saisissent pas trop la différence entre une
HbA1c à 7 % (échec relatif des antidiabétiques oraux) et à 8 % (échec absolu).

Points forts
L’insulinothérapie basale devrait être proposée dès que l’équilibre glycémique
échappe au seul traitement par antidiabétiques oraux prescrits à doses maxi-
males tolérées. L’échec thérapeutique peut être « relatif » ou « absolu ». Quand
il est relatif, c’est-à-dire lorsque l’HbA1c est comprise en général entre 7 et 8 %,
la décision de mise en place d’une insulinothérapie basale dépend de multiples
facteurs : âge, contexte clinique et motivation du patient. Pour cette raison, il
est difficile dans ces cas de définir des règles, ces dernières ne restant que des
recommandations ou parfois même des souhaits.

Les types d’insulines utilisées


pour l’insulinothérapie basale
Comme nous l’avons indiqué plus haut, le schéma avec une injection de glargine
(Lantus®) injectée avant le dîner est celui qui, sur le plan physiopathologique,
est le mieux adapté aux désordres glycémiques qui accompagnent les échecs
relatifs ou absolus des antidiabétiques oraux [111]. Toutefois, d’autres modali-
tés thérapeutiques sont possibles. Elles font appel à d’autres variétés d’insuline
et à d’autres horaires d’injection. Pour mieux comprendre toutes les possibilités
qui nous sont offertes, il est indispensable de décrire l’arsenal thérapeutique
insulinique dont nous disposons.

Rappel sur l’histoire des insulines


et du développement des nouvelles préparations
La saga des insulines est schématisée sur la figure 3.6. Découverte en 1921 à
Toronto, par Banting et Best, l’insuline fut d’abord utilisée à partir de 1922 sous

3. L’insulinothérapie basale en pratique

Figure 3.6
Calendrier historique du développement des insulines depuis la première préparation d’insuline utilisée chez l’homme pour le traite-
ment du diabète.
31
32 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

la forme amorphe d’un extrait pancréatique brut [112-113]. Sa cristallisation,


qui correspond à une forme de purification partielle, fut réalisée par Abel en
1926, puis perfectionnée par Scott en 1929.
L’insuline d’extraction, même sous forme cristalline, a une action qui débute
30 minutes après l’injection sous-cutanée et qui s’étend sur 6 à 8 heures, avec
un maximum entre la 2e et la 4e heure. Il est bien évident que la durée brève
de l’effet hypoglycémiant rendait difficile toute thérapeutique chronique. C’est
pour cette raison, qu’en 1936, furent développées à Copenhague, par Hans
Christian Hagedorn, les premières préparations insuliniques à effet prolongé. Ce
fut la naissance de l’insuline NPH (Neutral-protamine-hagedorn) qui est toujours
largement utilisée de nos jours. Pour cette variété d’insuline, l’effet retard est
obtenu par l’adjonction de protamine, une protéine à haut poids moléculaire,
qui forme avec l’insuline un complexe insuline-protamine dont l’hormone se
libère par protéolyse enzymatique.
Quelques années plus tard, en 1939, Scott de Toronto perfectionna la
découverte de Hagedorn en développant l’IPZ (Insulin protamine zinc) qui se
différencie de la NPH par une adjonction de zinc et par une teneur plus élevée
en protamine  : 1 à 15  mg de protamine/100  unités pour l’IPZ contre 0,3 à
0,6 mg/100 unités pour la NPH. Cette adjonction supplémentaire de protamine
et de zinc permit d’obtenir une insuline dont l’action était plus longue que celle
de la NPH, laquelle était et reste toujours une insuline semi retard, avec une
durée d’action qui ne dépasse guère la demi-journée [104,105,106,109].
Dans les années 1950, au Danemark, Hallas-Moller constata que l’on peut
obtenir des insulines prolongées en ajoutant des quantités importantes de zinc.
Ainsi naquirent les « insulines ultra-lentes » où l’effet retard est obtenu par la
formation de volumineux cristaux à résorption ralentie. Ce procédé permettait
d’obtenir un effet retard dépassant les 24 heures. Malheureusement, les cristaux
obtenus étaient de taille très inégale avec pour conséquence une grande varia-
bilité dans la résorption sous-cutanée de ces insulines. Aujourd’hui, les insulines
IPZ et les insulines au zinc ont disparu de notre pharmacopée car remplacées
de manière avantageuse par les analogues prolongés de l’insuline obtenus par
modification de la structure de l’insuline [88,103,114,115].
Une nouvelle évolution se produisit dans les années 1970-80, lorsque furent
commercialisées des insulines débarrassées de leurs impuretés en éliminant par
chromatographie sur Sephadex® les pics à haut poids moléculaire inactifs, mais
allergisants et antigéniques. Ceci permit d’obtenir les insulines « monopics ».
La fraction isolée, de poids moléculaire voisin de 6 000, fut encore améliorée
par une purification supplémentaire après passage sur une colonne échangeuse
d’anions pour obtenir des insulines purifiées à plus de 90 % : les insulines mono-
composées. Cette « cuisine », qui paraît aujourd’hui d’un autre âge, ne chan-
geait pas la nature de l’insuline qui était d’origine animale, porcine ou bovine.
Dans les années 1980, tous les efforts des laboratoires convergèrent pour pro-
duire des insulines ayant la même structure que l’insuline humaine native. Le pre-
mier procédé de fabrication reposait sur une constatation simple : l’insuline de
porc ne diffère de l’insuline humaine que par la présence d’un résidu alanine à
l’extrémité carboxyl de la chaîne B (position B30) alors que cette position est
normalement occupée par de la thréonine dans l’insuline humaine (figure 3.7).
3. L’insulinothérapie basale en pratique 33

Figure 3.7
Différence entre l’insuline humaine native et l’insuline de porc.
La différence se situe au niveau de l’acide aminé en position 30 de la chaine B  :
thréonine pour l’insuline humaine et alanine pour l’insuline de porc.

Dès lors, il suffisait de remplacer par un procédé enzymatique l’alanine par de la


thréonine pour obtenir une insuline humaine, hémisynthétique, encore appelée
« insuline humanisée ». En dépit de sa simplicité apparente, ce procédé était fort
laborieux.
Dans ces conditions, il n’est pas étonnant qu’il ait été détrôné au cours de la
décennie 1980-1990 par la fabrication biosynthétique des premières insulines
obtenues par génie génétique [116]. Ce procédé fut ensuite utilisé pour la pro-
duction des analogues de l’insuline dont le premier exemple fut l’insuline lispro
(Humalog®) qui fut commercialisée en 1996 de manière quasi concomitante en
Europe et aux États-Unis [117,118].

Les analogues rapides de l’insuline


L’insuline humaine native, encore appelée insuline ordinaire, est constituée par
deux chaînes protéiques  : 21 acides aminés pour la chaîne A et 30 pour la
chaîne B. Les deux chaînes sont reliées par des ponts disulfures (cf. figure 3.7).
Le poids moléculaire de l’insuline est de 5 807 daltons. Ceci signifie que l’insuline
humaine native ainsi que la majorité des préparations commerciales, en dehors
de la détémir, contiennent 36 mg/unité puisqu’elles sont titrées à 6 nmol/unité.
La détémir, analogue prolongé de l’insuline, est titrée à 24 nmol/unité, pour des
raisons que nous envisagerons ultérieurement. Pour cette raison, elle contient
142 mg/unité.
34 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

La partie C terminale de la chaîne B est impliquée dans un phénomène appelé


« auto-association » de l’insuline [114,117,118]. En effet, l’insuline a une ten-
dance spontanée à former des hexamères qui doivent, après injection sous-
cutanée, être dissociés pour donner des dimères, puis des monomères. Seuls
ces derniers diffusent dans la circulation systémique pour ensuite exercer leur
action au niveau des tissus cibles. Le principe des analogues rapides est basé sur
la modification de la partie carboxyl terminale de la chaîne B de l’insuline pour
rendre l’auto-association impossible.
Les deux acides aminés, qui jouent un rôle primordial dans ce phénomène
sont la proline et la lysine qui sont respectivement en positions B28 et B29
dans l’insuline humaine native. C’est en intervertissant les positions de la pro-
line et de la lysine (lysine en B28 et proline en B29) que les laboratoires Lilly
ont été les premiers à réaliser la synthèse d’un analogue de l’insuline à action
rapide : l’insuline lispro. Sa conception a été basée sur une hypothèse qui s’est
révélée ultérieurement exacte. Les concepteurs de la lispro avaient remarqué
que l’IGF-1 (Insulin like growth factor) n’était pas soumis au phénomène d’auto-
association. Étant donné que l’IGF-1 et l’insuline ont des structures voisines, ils
cherchèrent la différence qui pouvait expliquer le fait que l’insuline est soumise
au phénomène d’auto-association alors que l’IGF-1 ne l’est pas. La seule diffé-
rence se trouvant au niveau de l’extrémité carboxyl de la chaîne B, ils émirent
l’hypothèse que cette zone était cruciale pour l’auto-association. La confirma-
tion de cette judicieuse hypothèse conduisit à la lispro (Humalog®) et à d’autres
analogues rapides conçus sur le même principe [118].
C’est ainsi que quelques années après, le laboratoire Lilly fut suivi par le labo-
ratoire Novo Nordisk qui produisit le deuxième analogue rapide (Novo Asparte®
ou Novo Rapid®) en remplaçant la proline en B28 par de l’acide aspartique.
La saga des analogues rapides s’est poursuivie avec la glulisine du laboratoire
Sanofi (Apidra®) dans laquelle la lysine en position B29 a été remplacée par de
l’acide glutamique.
Pour les trois analogues rapides, le dénominateur commun est une substitu-
tion sur les acides aminés B28 et B29 qui apparaît comme une zone essentielle
pour l’auto-association en dimères puis en hexamères [118]. Les modifications
faites à ce niveau permettent d’obtenir des insulines monomériques dont la
résorption sous-cutanée et le passage dans la circulation systémique sont plus
rapides que pour des insulines humaines «  ordinaires  » qui sont sous forme
hexamèrique dans les préparations commerciales.

Point fort
Le profil d’action des analogues rapides leur confère le statut d’insulines « pran-
diales  », car elles ont une pharmacocinétique et une pharmacodynamie, qui
est calquée sur les profils des montées glycémiques postprandiales. Les trois
analogues rapides (lispro, asparte et glulisine) ont, à quelques nuances près le
même profil :
• action immédiate dès l’injection ;
• pic d’activité 30 à 40 minutes après l’administration sous cutanée ;
• et fin de l’action 3 à 4 heures après l’injection.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 35

Ces insulines ne sont donc pas destinées à l’insulinothérapie basale. En


revanche, il était important de les décrire dans le cadre d’un ouvrage consa-
cré à l’insulinothérapie, car elles peuvent être prescrites dans le cadre d’un
schéma basal-plus ou basal-bolus quand l’insulinothérapie basale est en échec
[3,22,62,119,120].

Les analogues prolongés de l’insuline


Les durées d’action des analogues prolongés sont différentes d’un produit à
l’autre (figure 3.8). Elles sont plus longues que celle de la NPH qui ne dépasse
pas la demi-journée. Les analogues lents ou prolongés de l’insuline ont pour but
de couvrir les besoins insuliniques de base [121,122]. Pour cela, ils devraient
avoir un profil d’action qui s’étale sur 24 heures et assurer une couverture rela-
tivement stable : principe des flat insulins. À ce jour, deux analogues prolongés
sont commercialisés (la détémir ou Levemir® et la glargine ou Lantus®). La troi-
sième qui devrait être commercialisée est la dégludec. Après une autorisation de
mise sur le marché par l’Agence européenne du médicament, elle a fait l’objet
d’une mise en «  stand-by  » par la Food and drug administration américaine
(FDA). Cette dernière agence a demandé au mois de novembre 2012, puis au

Figure 3.8
Profils d’action des insulines utilisées pour l’insulinothérapie basale. Les profils
d’action ne sont que des moyennes approximatives qui peuvent varier d’un
sujet à l’autre.
36 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

mois de février 2013 des compléments d’information sur l’insuline dégludec


[123-125]. Nous reviendrons sur ce problème dans un chapitre ultérieur.

L’insuline détémir
Pour l’insuline détémir, l’effet retard est obtenu par le branchement d’une
chaîne carbonée sur l’acide aminé situé en position B29 [126-128]. Ce procédé
d’acylation permet à l’insuline détémir de se fixer en grande partie sur l’albu-
mine du plasma et des liquides interstitiels : dans le plasma, 97 % à 98 % de la
détémir seraient fixés sur l’albumine ; dans les tissus interstitiels ce pourcentage
serait environ de 96  % [129]. Le temps nécessaire pour assurer le «  débobi-
nage » de l’insuline détémir à partir de son support albuminique confère à cet
analogue un effet retard. Sa durée d’action reste cependant de type intermé-
diaire (entre la NPH et la glargine) et n’excède pas 14 à 18 heures. Pour couvrir
les besoins insuliniques de base, il convient en général de faire deux injections
d’insuline détémir par jour. L’insuline détémir in vitro a un potentiel métabolique
(hypoglycémiant) et une affinité pour le récepteur de l’insuline, qui sont environ
quatre fois plus faibles quand la comparaison est faite avec l’insuline humaine
native [70]. Ceci explique pourquoi la détémir doit être titrée à 24 nmol/unité
alors que la titration est de 6 nmol/unité pour les autres insulines.

L’insuline glargine
Pour l’insuline glargine, l’effet prolongé est obtenu par un mécanisme totale-
ment différent : modification du point isoélectrique (pHi) [130,131]. Ce point
correspond à la valeur pour laquelle la molécule est électriquement neutre
(forme zwitterion) et pour laquelle sa solubilité est minimale. L’insuline ordinaire
a un pHi de 5,4, c’est-à-dire largement au-dessous du pH de la peau qui est à
7,3. Elle est donc parfaitement soluble après injection sous-cutanée.
L’insuline glargine a subi une modification structurale qui lui confère un pHi à 7,
c’est-à-dire voisin du pH de l’organisme. Lorsqu’elle est injectée sous la peau,
à un pH voisin de son pHi, sa solubilité diminue et l’insuline, qui était soluble
dans le milieu acide (pH = 4) de la cartouche ou du flacon de la préparation
commerciale, a tendance à recristalliser sous la peau. Le temps nécessaire à la
redissolution des cristaux néoformés confère à l’insuline glargine un effet retard
de l’ordre de 24 heures. Les modifications de structure pour obtenir cet effet
portent sur les extrémités de la chaîne B qui contient normalement 30 acides
aminés. Deux résidus arginine sont rajoutés pour allonger la chaîne : en position
B31 et B32 [103,114,130,132,133].
À noter que pour faciliter la recristallisation de l’insuline et pour accroître son
effet retard, une quantité de zinc est également rajoutée dans la préparation.
L’insuline glargine a un profil d’action de l’ordre de 24  heures [104]
(cf. figure 3.8), mais il ne s’agit pas d’une insuline totalement plate, de type flat
insulin. Son action passe, en général, par un maximum 10 à 12 heures après
l’injection pour décroître ensuite de manière progressive jusqu’à la 24e heure.
L’insuline dégludec
La liste des analogues lents devrait être complétée dans quelques mois par la
mise sur le marché d’une troisième insuline obtenue, comme la détémir, grâce
3. L’insulinothérapie basale en pratique 37

au procédé d’acylation : la dégludec [108]. Cette dernière insuline a la même


séquence d’acides aminés que l’insuline humaine mais s’en différencie par deux
modifications majeures :
j la délétion de l’acide aminé (thréonine) qui se situe en position B30 ;
j et l’addition d’un acide gras à 16 atomes de carbone qui est relié à l’acide
aminé (lysine) en position B29.
La liaison entre la chaîne carbonée et la lysine en B29 est assurée par une
molécule d’acide L g glutamique. L’insuline dégludec est conditionnée en
solution additionnée de phénol et de zinc. La structure de la dégludec et la
présence de phénol et de zinc dans les préparations commerciales confèrent à
cette insuline des propriétés originales, en particulier au niveau de sa résorption
sous-cutanée et de son devenir métabolique, qui peuvent être décrits de la
manière suivante :
j dans les préparations commerciales l’insuline dégludec est présente sous
forme de di-hexamères ;
j après injection sous-cutanée, le phénol se disperse et les di-hexamères
s’assemblent pour donner des multi-hexamères solubles et stables. Ce sont
ces multi-hexamères qui constituent le dépôt de dégludec au point d’injec-
tion. Ce phénomène est désigné sous le qualificatif de «  protraction  » de
l’insuline ;
j à partir des multi-hexamères, les monomères d’insuline dégludec sont libé-
rés de manière progressive, conférant son effet prolongé et retard à cette
insuline ;
j la libération des monomères est suivie par une fixation sur l’albumine du
plasma et des tissus interstitiels. Cette propriété est essentiellement liée à
la chaîne carbonée (propriété qui est commune aux insulines dégludec et
détémir). Le temps nécessaire pour le « débobinage » de l’insuline dégludec
monomérique à partir de son support albuminique ajoute un effet retard
supplémentaire à cette insuline. Le taux de fixation de l’insuline dégludec
sur l’albumine n’est pas connu mais il est probable qu’il est au moins égal
à celui de la détémir. En effet, les taux plasmatiques maximums obtenus
après une  injection de dégludec sont de l’ordre de 6  000  pmol/L (forme
libre + forme liée) [134,135]. Avec la détémir ces taux sont de l’ordre de 1 500
à 2  000  pmol/L [136,137]. Les taux observés représentent la somme  des
formes libre et liée (97 % à 98 %) de l’insuline circulante. Avec les autres insu-
lines (NPH, glargine), les taux plasmatiques après injection sous-cutanée sont
de l’ordre de 50 à 200  pmol/L [105,132,137,138]. Toutes les insulines, en
dehors de la détémir et de la dégludec, n’existent que sous forme libre dans
le plasma car elles ne se lient pas à l’albumine.
Les études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique qui ont été réali-
sées avec l’insuline dégludec montrent que cette insuline assure une couverture
stable des besoins insuliniques sur une durée supérieure ou égale à 24 heures
[108]. Cet effet lui confère le statut de flat insulin.

L’insuline LY 2605541
Cette insuline est en cours de développement par le laboratoire Lilly. Elle est
formée par un complexe d’insuline lispro et de polyéthylène glycol (PEG).
38 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Cet agent, par sa forte action hydrodynamique, entraîne une attraction d’eau


qui augmente la taille du complexe insuline-PEG dont la résorption sous-­
cutanée est ainsi ralentie [139,140].

Les autres modalités de l’insulinothérapie


basale en dehors de la glargine
en injection unique
Bien que de nombreux schémas aient été envisagés, ils ne correspondent
pas toujours aux objectifs physiopathologiques que nous avons développés
plus haut.

Les schémas basés sur l’utilisation de l’insuline NPH


Les tenants de cette pratique préconisent l’utilisation de l’insuline NPH en
injection avant le coucher. Cette pratique est celle qui fut utilisée au départ
en 1992 et publiée par Yki Järvinen [13]. Toutefois, le fait de remplacer le
déficit insulinosécrétoire basal par une injection d’insuline NPH au coucher
(concept de la NPH bed time) ne permet pas une couverture correcte du
déficit insulinique sur une durée de 24 heures, car les préparations de NPH
ont une action intermédiaire, dont la durée ne dépasse guère 12 heures avec
un pic d’activité environ 4 heures après l’injection (cf. figure 3.8). Dès lors,
les risques avec ce type d’insuline sont de trois ordres lorsqu’elle est injectée
au coucher :
j ne pas couvrir l’ensemble du nycthémère, c’est-à-dire laisser dériver les glycé-
mies pendant la période diurne ;
j ne pas couvrir la fin de nuit et la matinée, c’est-à-dire ne pas contrôler le
phénomène de l’aube et le phénomène de l’aube prolongé (glycémies avant
le petit-déjeuner et en milieu de matinée) ;
j entraîner un excès d’insuline 4 heures après l’injection, c’est-à-dire aux alen-
tours de 2-3 heures du matin, au moment où les besoins insuliniques sont à
leur minimum et donc dans la période où le risque d’hypoglycémie est à son
maximum.
Ces considérations, un peu théoriques, ont été confirmées par les obser-
vations faites dans les études où l’insuline NPH et l’insuline glargine ont été
comparées. Parmi ces études, deux nous paraissent particulièrement démons-
tratives : l’étude treat-to-target [16] et l’étude LANMET [17].
Dans l’étude treat-to-target [16] publiée par Riddle et al. en 2003, l’insuline
NPH a été comparée à l’insuline glargine, toutes les deux étant administrées
avant le coucher, chez des diabétiques de type 2 mal équilibrés, sous traitement
par antidiabétiques oraux. Les moyennes de l’HbA1c étaient identiques dans les
bras NPH (8,56 %) et glargine (8,61 %) avant la mise en route du traitement
insulinique. À l’issue des 24 semaines de traitement, une amélioration identique
de l’HbA1c a été observée dans les deux groupes : les taux étant de 6,97 % avec
la NPH et de 6,96 % sous glargine. En revanche, le nombre d’hypoglycémies
(glycémie < 0,72 g/L) était nettement plus élevé avec la NPH qu’avec la g ­ largine
3. L’insulinothérapie basale en pratique 39

Figure 3.9
Comparaison de l’évolution des HbA1c et du risque d’hypoglycémie sous insuli-
nothérapie basale (NPH versus glargine) (d’après [16]).

en période nocturne, la fréquence maximale des hypoglycémies se situant aux


alentours de 4 h du matin (figure 3.9).
Dans l’étude LANMET [17], la comparaison glargine versus NPH a été
conduite chez des patients ayant un diabète de type  2 traités par metfor-
mine. Comme dans l’étude treat-to-target, l’amélioration de l’HbA1c a été
identique dans les deux groupes, le nombre d’hypoglycémies a été significa-
tivement moins élevé sous glargine que sous NPH pendant les 12 premières
semaines de l’essai thérapeutique. Au-delà de la 13e semaine, les différences
entre les hypoglycémies s’estompèrent pour conduire à une fréquence iden-
tique entre la 25e et la 36e semaine. En comparant les profils glycémiques 8
points (3 glycémies préprandiales, 3 glycémies postprandiales, une glycémie
avant le coucher et une glycémie à 4  heures du matin), il apparaît que la
glargine entraine une translation de la courbe vers le bas entre l’état de base
et la fin de l’étude, qui est plus harmonieuse que celle obtenue avec la NPH
(figure 3.10).
40 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 3.10
Comparaison des profils glycémiques 8 points sous insulinothérapie basale
(NPH versus glargine) (d’après [17]).

Points forts
• Pour résumer ces études en terme d’efficience, on peut dire que les deux insu-
lines (glargine et NPH) ont la même efficacité puisque la diminution de l’HbA1c
est identique. La glargine paraît plus sûre puisqu’elle donne globalement moins
d’hypoglycémies en particulier nocturnes. La qualité de vie et la satisfaction des
patients n’ont pas été évaluées dans ces deux études, mais on peut supposer
que le groupe qui faisait le moins d’hypoglycémies symptomatiques (patients
traités par glargine) était celui qui avait la meilleure qualité de vie.
• Pour le coût, aucune évaluation n’a été faite dans ces deux études, mais les
défenseurs de l’option NPH par rapport à la glargine sont ceux qui se retran-
chent derrière les arguments économiques car les préparations de NPH sont
parmi les insulines celles qui sont les moins onéreuses.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 41

Les schémas basés sur l’utilisation d’insulines premix


avant le dîner
Le terme de « premix » est un adjectif général pour désigner des préparations
insuliniques dans lesquelles sont pré-mélangés un analogue rapide (lispro ou
asparte) et une insuline NPH. Pour réaliser une insulinothérapie basale avec ce
type de mélange d’insulines, on peut recourir à deux préparations commerciales :
j l’Humalog Mix 25® ;
j ou la Novo Mix 30®.
La première est un mélange à 25 % de lispro et 75 % de NPH, la deuxième à
30 % d’asparte et à 75 % de NPH. Dans la mesure où ces premix contiennent
une quantité non négligeable d’analogues rapides, leur injection doit être réalisée
avant un repas, le dîner en l’occurrence. Une injection au coucher serait suscep-
tible d’aggraver le risque d’hypoglycémie en début de nuit, qui est déjà présent
avec les injections de NPH au coucher. Le schéma premix en une seule injection
avant le dîner présente les mêmes inconvénients que les schémas NPH au cou-
cher. Le seul avantage, s’il existe, serait de permettre une meilleure réduction
des excursions glycémiques qui suivent le dîner, avec un meilleur contrôle des
glycémies nocturnes. Toutefois, il existe une contre-partie évidente  : un risque
majoré d’hypoglycémie pendant la partie initiale de la période nocturne.
Le plus souvent, l’utilisation d’insulines premix nécessite deux injections par
jour, une le matin et une le soir pour assurer l’insulinothérapie basale. C’est ce qui
a été réalisé dans de nombreux essais thérapeutiques [18,141-144] où ce type
de traitement insulinique a été désigné sous le terme de schéma « biphasique »,
deux fois par jour. L’une de ces études (étude 4-T) est plus démonstrative que les
autres [18]. Dans la phase initiale de l’étude 4-T, au cours de la première année
de l’essai thérapeutique, les auteurs de l’étude ont comparé l’insuline détémir
(injectée une à deux fois par jour) à une premix, la Novo Mix 30®, administrée
deux fois par jour, le matin et le soir [18]. La comparaison des deux bras (basal
pour la détémir et biphasique pour la Novo Mix 30®) a montré que l’équilibre
global, jugé sur l’évolution de l’HbA1c, au bout d’un an de suivi, était légèrement
meilleur dans le groupe biphasique deux fois par jour (7,3 %) que dans le groupe
détémir (7,6  %). En revanche, avec le schéma biphasique, la prise de poids
(+  4,7  kg) et le nombre d’hypoglycémies (5,7 évènements par année-patient)
étaient tous deux augmentés par rapport au schéma détémir (+ 1,9 kg pour la
prise de poids et 2,3 évènements hypoglycémiques par année-patient).

Les schémas basés sur l’utilisation de l’insuline


détémir
Comme nous l’avons vu un peu plus haut, l’insuline détémir est un analogue
prolongé, mais sa durée d’action se situe entre l’insuline NPH et l’insuline glar-
gine (cf. figure 3.8). Par voie de conséquence, le thérapeute éprouve un certain
nombre de difficultés pour contrôler les glycémies sur l’ensemble du nycthé-
mère avec l’insuline détémir lorsqu’elle est injectée en une seule fois avant le
dîner ou avant le coucher.
Dans l’étude 4-T [18], les investigateurs, qui avaient débuté le traitement par
l’insuline détémir avec une seule injection quotidienne avant le coucher dans
42 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

le bras dit « basal », furent dans l’obligation d’ajouter une deuxième injection
de détémir avant le petit-déjeuner chez 33,8 % de leurs patients. En effet, ces
derniers présentaient un équilibre glycémique insuffisant avec une seule injec-
tion par jour.
Sans qu’il y ait eu d’étude précise, certains ont proposé des schémas de type
basal avec une seule injection de détémir, le matin avant le petit-déjeuner. Cette
stratégie a surtout été préconisée pour traiter des sujets âgés avec un objectif
simple : éviter les hypoglycémies nocturnes. Ce type de rationnel, basé sur un
principe de simple confort pour le patient et de commodité pour le person-
nel paramédical lorsque le malade est en institution, va malheureusement à
l’encontre des objectifs physiopathologiques de l’insulinothérapie basale, tels
que nous les avons définis précédemment. En particulier, la détémir en une
seule injection le matin ne permet pas de contrôler les phénomènes de l’aube
et de l’aube prolongé du lendemain matin car sa durée d’action est trop courte,
de l’ordre de 14-16 heures. En outre, sa mise en action est beaucoup trop lente
(pic d’action entre la 6e et la 8e heure) pour éviter la montée glycémique qui suit
le petit-déjeuner (phénomène de l’aube prolongé).
Comme nous l’avons indiqué plus haut, ceux qui prônent cette stratégie disent
qu’ils l’utilisent pour éviter les hypoglycémies nocturnes. La justification de ce
schéma thérapeutique, qui conduit à des dérives glycémiques nocturnes, est basée
sur une prétendue absence des phénomènes de l’aube et de l’aube prolongé chez
les sujets âgés. Cette assertion repose sur l’hypothèse que la sécrétion nocturne
des hormones hyperglycémiantes (hormone de croissance, cortisol) serait moin-
dre chez les sujets âgés que chez les diabétiques plus jeunes. Tout ceci n’a pas
de substratum scientifique sérieux, car l’enregistrement glycémique continu en
ambulatoire, a montré que les phénomènes de l’aube et de l’aube prolongé sont
aussi intenses et fréquents chez les patients diabétiques de type  2 de plus de
70 ans quand on les compare à des patients diabétiques plus jeunes se situant
dans des tranches d’âge de 50 à 59 ans et de 60 à 69 ans [145] (figure 3.11).
En ce qui concerne les épisodes hypoglycémiques et la prise de poids, il a été
démontré dans les études comparatives avec la NPH que la détémir donnait
moins d’hypoglycémies et conduisait à une prise de poids plus faible [146,147].
Les résultats d’une méta-analyse récente [148], regroupant quatre études et
portant sur un total de 2 250 patients, suggèrent qu’il n’y a pas de différence
statistique réellement significative entre la détémir et la glargine. Les résultats
de l’analyse des différences entre détémir et glargine peuvent être résumés de
la manière suivante :
j pour l’HbA1c en fin d’étude : 0,08 % en faveur de la glargine mais avec un
intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] compris entre −0,10 % et 0,27 % ;
j pour la glycémie à jeun en fin d’étude : 0,34 mmol/L en faveur de la glargine
[IC 95 %  =  0,01-0,67 mmol/L] ;
j pour toutes les hypoglycémies, (rapport du taux d’évènements par année-
patient entre glargine et détémir) = 1,0 [IC 95 % = 0,90-1,11] ;
j pour les hypoglycémies nocturnes (rapport du taux d’évènements par année-
patient entre glargine et détémir)= 1,0 [IC 95 % = 0,93-1,09] ;
j moindre prise de poids en faveur de la détémir : − 0,91 kg [IC 95 % = −1,21
à − 0,61, significatif] ;
3. L’insulinothérapie basale en pratique 43

Figure 3.11
Profils glycémiques sur 24  heures chez des patients diabétiques de type 2 en
fonction de l’âge (d’après [145]).

j moindre dose d’insuline en faveur de la glargine : 0,26 unité par kg de poids


[IC 95 % = 0,11 à 0,41, significatif].
La conclusion de cette méta-analyse est que les insulines glargine et dété-
mir donnent des résultats comparables en termes d’efficacité et de sécurité,
avec une prise de poids légèrement plus faible pour la détémir mais avec
des doses d’insuline légèrement plus basses sous glargine. Dans une méta-
analyse encore plus récente [149], les hypoglycémies nocturnes sont moins
fréquentes avec les analogues prolongés (détémir ou glargine) qu’avec les
premix. Dans cette méta-analyse, les études avec la détémir et la glargine ont
été réunies dans le même groupe et la comparaison glargine versus détémir
n’a pas été abordée.

Points forts
• L’insuline détémir, analogue prolongé de l’insuline, peut être utilisée pour
l’insulinothérapie basale. Les résultats obtenus avec la détémir sont sensible-
ment comparables à ceux observés avec la glargine en termes d’efficacité et
de sécurité.
44 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

• Dans un tiers des cas environ, une seule injection pratiquée avant le dîner ou
avant le coucher est insuffisante pour assurer la couverture des 24 heures et
il faut recourir à deux injections par jour : une le matin et l’autre le soir.
• La stratégie qui consiste à faire une seule injection de détémir le matin, sans
injection le soir, ne repose sur aucun rationnel scientifique, même si certains
l’utilisent dans le cadre de schémas thérapeutiques que nous désignerons par
« insulinothérapie basale de confort ou de tranquillité ».

Les schémas basés sur l’utilisation de l’insuline


dégludec en une seule injection
L’insuline dégludec est a priori idéale pour réaliser une insulinothérapie basale, car
à ce jour, c’est celle dont la durée d’action est la plus étalée et la plus stable au
cours du temps [108]. Dans ces conditions, l’insuline dégludec est le modèle le
plus accompli de ce qu’il est convenu de désigner sous le terme de flat insulin.
C’est pour cette raison qu’elle a fait l’objet de nombreuses études dans le diabète
de type 2, la comparaison étant en général faite contre l’insuline glargine, qui est
considérée, parmi toutes les insulines commercialisées à ce jour, comme la réfé-
rence pour réaliser une insulinothérapie basale avec une seule injection par jour.
Dans une étude récente, Zinman et al. [21] ont démontré que l’insuline dégludec
et la glargine, administrées en une seule injection par jour au moment du coucher,
donnent des résultats similaires sur l’HbA1c. Les hypoglycémies nocturnes sont
moins fréquentes avec l’insuline dégludec qu’avec la glargine (−36 %, p  =  0,04),
mais le nombre total d’hypoglycémies n’est pas significativement différent entre la
dégludec et la glargine administrées en traitement basal (−18 %, p = 0,11).
En faisant une méta-analyse de toutes les études ayant comparé les insulines
glargine et dégludec, Ratner et al. [150] sont arrivés aux conclusions suivantes.
Chez les patients diabétiques de type 2, soumis à un traitement insulinique de
type basal pour la première fois, le risque relatif de faire un épisode hypoglycé-
mique à un moment quelconque de la journée est de 0,83 [IC à 95 %  =  0,70
à 0,98] (figure 3.12). Ces résultats ont été obtenus en compilant trois études
et en « poolant » les résultats, tout en sachant que les trois études n’ont pas
montré de résultat significatif quand elles sont analysées individuellement pour
la totalité des épisodes hypoglycémiques.
Pour les épisodes hypoglycémiques nocturnes, le risque relatif en « poolant »
les trois études «  insulinothérapie basale  » est significativement diminué, en
faveur de la dégludec : 0,64 [IC à 95 %  =  0,48 à 0,86]. Toutefois, l’analyse
individuelle des trois études montre que pour deux d’entre elles il n’y a pas de
différence pour les hypoglycémies nocturnes (figure 3.13).
Dans cette méta-analyse, les auteurs ont également étudié la fréquence des
hypoglycémies chez les patients diabétiques de type 2 traités par un schéma basal-
bolus et dans lequel la couverture basale était assurée soit par l’insuline dégludec
soit par la glargine. En compilant les quatre études (trois chez les diabétiques de
type 2 sous insulinothérapie basale, et une chez les diabétiques de type 2 sous
schéma basal-bolus), il apparaît que les risques relatifs d’hypoglycémies totales
(RR  =  0,83 [IC 95 % = 0,74 à 0,94]) et d’hypoglycémie nocturnes (RR  =  0,68
[IC 95 %  =  0,57 à 0,82]) sont plus faibles avec la dégludec qu’avec la glargine.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 45

Figure 3.12
Risque comparé d’hypoglycémies sous glargine et dégludec dans trois études
où les deux insulines sont prescrites sous la forme d’un schéma « basal » (une
injection par jour) (d’après [150]).
La moyenne obtenue par la méta-analyse des trois études montre des résultats à la
limite de la signification statistique entre les deux insulines utilisées.

Il convient toutefois de préciser que pour la totalité des hypoglycémies, la


significativité statistique est très faible. De plus, il convient d’insister sur le fait
que la plupart des études, lorsqu’elles sont prises individuellement, ne sont pas
significatives. Lorsque les résultats sont significatifs, ils ne le sont que très faible-
ment [150] (cf. figures 3.12 et 3.13).
Dans une analyse encore plus récente, en cours de publication [151] mais
intégrant toutes les études effectuées au cours de ces dernières années, il appa-
raît que sur six études pratiquées chez les patients diabétiques de type 2 avec
comparaison des insulines dégludec et glargine administrées en insulinothérapie
basale avec une injection par jour, une seule d’entre elle montre un avantage
en faveur de la dégludec sur les hypoglycémies nocturnes. Sur les cinq autres,
quatre sont neutres, la dernière étant en faveur de la glargine. Tous ces résultats
montrent que la différence est très ténue en ce qui concerne les hypoglycémies.
En revanche, toutes les études convergent pour conclure que la glargine et la
dégludec donnent les mêmes résultats sur l’HbA1c quand elles sont adminis-
trées selon les mêmes modalités : une fois par jour et le soir. En revanche, la
dégludec donne des résultats inférieurs à la glargine lorsqu’elle est administrée
trois fois par semaine [20,152]. Cette dernière stratégie a été proposée sur la
base d’une action « ultra-prolongée » de la dégludec par rapport à la glargine
[153]. Bien que cette stratégie ait été testée dans deux études [20,152], on peut
estimer qu’elle n’est pas concluante et qu’il est préférable de continuer à réaliser
les insulinothérapies basales avec, au minimum, une injection quotidienne et
régulière d’analogue prolongé.
46 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 3.13
Risque comparé d’hypoglycémies nocturnes sous glargine et dégludec dans
trois études où les deux insulines sont prescrites sous la forme d’un schéma
« basal » (une injection par jour) (d’après [150]).
Les moyennes obtenues par la méta-analyse des trois études montrent que les hypo-
glycémies nocturnes sont moins fréquentes avec la dégludec qu’avec la glargine,
même si les études prises individuellement sont peu ou pas significatives.

Les autres schémas thérapeutiques


Le principe de l’insulinothérapie basale est de contrôler les désordres glycé-
miques du diabète de type  2 avec une seule injection d’insuline basale (en
général un analogue prolongé de l’insuline).
Schémas « biphasiques » versus schémas de type « basal »
Nous avons déjà envisagé ce type de schéma « biphasique » (insulines premix
deux fois par jour), en prenant pour exemple l’étude 4-T [18]. Toutefois, d’autres
études ont été réalisées [141-143]. Sans entrer dans le détail, et en prenant pour
référence la méta-analyse réalisée par Lasserson et al. [154], elles ont confirmé
les résultats de la comparaison bras « biphasique » versus bras « basal » :
j amélioration de l’HbA1c plus importante avec le schéma «  biphasique  »
(−0,45 % en moyenne par rapport au schéma « basal ») ;
j prise de poids un peu plus élevée avec le schéma biphasique (+1,29 kg par
rapport au schéma basal) mais avec une différence non significative ;
j tendance à une légère augmentation de la fréquence des hypoglycémies avec
les schémas « biphasiques » par rapport aux schémas « basals », mais avec une
analyse statistique impossible à réaliser en raison de la grande variabilité dans
la définition des hypoglycémies au cours des différentes études.
Schémas « prandiaux » versus schémas de type « basal »
Dans ce cas, l’insulinothérapie basale a été comparée contre trois injections quo-
tidiennes d’insulines prandiales (analogues rapides de l’insuline) ­administrées
3. L’insulinothérapie basale en pratique 47

avant chaque repas. Les schémas prandiaux sont en général plus efficaces sur
l’HbA1c que les schémas avec une seule injection d’insuline basale [154,155].
C’est ce type de résultat qui a été observé dans l’étude 4-T quand le schéma
basal (une à deux injections de détémir par jour) a été comparé à trois injections
d’insuline asparte avant chaque repas [18].
Dans l’étude APOLLO où la glargine a été comparée à trois injections d’insuline
lispro, les résultats ont été identiques sur l’HbA1c dans les deux groupes [19].
Le même résultat a été observé dans l’étude HEART 2D [94], conçue sur le
même principe mais avec un objectif différent de l’étude APOLLO. Dans l’étude
HEART 2D, les auteurs avaient pour objectif de voir si un traitement avec trois
injections d’insulines prandiales (lispro) par jour, comparé à un traitement de
type basal (deux injections de NPH ou une injection de glargine par jour) était
capable, chez des patients ayant fait un infarctus du myocarde, de réduire
l’incidence des récidives en réduisant les excursions glycémiques postpran-
diales. Ces dernières furent effectivement mieux contrôlées par le traitement
« prandial » que par l’insulinothérapie « basale » (NPH ou glargine). Dans la
mesure où les hyperglycémies basales furent moins bien contrôlées, le résultat
global fut :
j une diminution identique de l’HbA1c dans les deux groupes ;
j une incidence similaire pour les récidives d’accidents cardiovasculaires quel
que soit le traitement insulinique administré aux patients [94] ;
j une prise de poids plus forte avec le schéma « prandial » (+4,8 kg) qu’avec le
schéma de type basal (+3,1 kg, p  <  0,001) ;
j une incidence identique des hypoglycémies dans les deux groupes avec toute­
fois davantage d’hypoglycémies nocturnes avec le schéma basal qu’avec le
schéma prandial.
En ce qui concerne les prises de poids, elles sont en général plus importantes
chez les patients traités par trois injections d’insuline prandiale que chez ceux
sous traitement de type basal [154].
De manière encore plus générale, la prise de poids obéit à la règle suivante :

groupe prandial  >  groupe biphasique  >  groupe basal

Concernant la fréquence des hypoglycémies, l’analyse est difficile en raison de


l’hétérogénéité de la définition des hypoglycémies dans les différentes études.
Si on limite l’analyse aux deux études qui ont été les mieux conduites (l’étude
4-T [18] et l’étude APOLLO [19]), la fréquence des hypoglycémies est moindre
sous insulinothérapie basale, qu’elle soit conduite avec la détémir (étude 4-T
[18]) ou avec la glargine (étude APOLLO [19]) par rapport au schéma à trois
injections d’analogues rapides (insuline asparte dans l’étude 4-T et insuline
­lispro dans l’étude APOLLO).
De manière plus générale et malgré les résultats un peu discordants de
l’étude HEART 2D [94] la fréquence des hypoglycémies semble suivre l’échelle
décroissante suivante :
48 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

groupe prandial  >  groupe biphasique  >  groupe basal [154]

Rappelons les points forts sur l’efficience des différents schémas thérapeu-
tiques et des différentes insulines proposées  : l’efficience est la somme de
l’efficacité, de la sécurité, de la qualité de vie et de la satisfaction du patient.
Dans ces conditions, on peut résumer les résultats des différentes études de la
manière suivante.

Points forts
• Pour l’efficacité : si on limite l’efficacité à la baisse de l’HbA1c, toutes les
insulines, que ce soit la NPH ou les analogues prolongés (détémir, glargine et
dégludec) donnent des résultats identiques lorsqu’elles sont prescrites dans
le cadre de schémas de type basal dans le diabète de type 2. Pour que l’effi-
cacité sur l’HbA1c soit correcte, il faut toutefois noter qu’avec les insulines
ayant une durée d’action plus proche de 12 heures que de 24 heures (NPH et
détémir), il est assez souvent nécessaire de pratiquer deux injections par jour
pour assurer une couverture des besoins insuliniques de base sur l’ensemble
du nycthémère. Quand on compare l’efficacité sur l’HbA1c des différents
schémas par ordre décroissant, trois injections prandiales par jour donnent
de meilleurs résultats que deux injections quotidiennes de premix (schéma
biphasique), lesquelles donnent à leur tour de meilleurs résultats qu’une
injection unique d’insuline basale par jour.
• Pour la sécurité, le nombre d’hypoglycémies, au moins nocturnes, semble
répondre à l’ordre décroissant suivant : NPH  >  glargine  >  dégludec, mais le
débat reste largement ouvert car les hypoglycémies ne sont pas évaluées de la
même manière dans les différentes études. La détémir donne moins d’hypo-
glycémies que la NPH. La comparaison avec la glargine ne montre pas de
différences en termes d’hypoglycémies. En fonction du schéma insulinique,
l’ordre décroissant suivant est observé : nombre d’hypoglycémies moindre
avec le schéma basal qu’avec le schéma biphasique, lequel donne moins
d’hypoglycémies que le schéma prandial.
• Pour la qualité de vie : La dégludec et la glargine sont les deux insulines qui
donnent le moins d’hypoglycémies. Comme elles ont une efficacité compa-
rable quand elles sont administrées à raison d’une injection par jour, on peut
admettre que ce sont elles qui fournissent la meilleure qualité de vie.

Comme conclusion générale, ce sont les schémas de type « basal », à une


injection d’insuline par jour, qui fournissent le meilleur compromis en terme
d’efficience. À l’intérieur de ce schéma « basal », le débat reste ouvert entre les
insulines dégludec et glargine, la supériorité de l’une par rapport à l’autre n’étant
pas établie. Il est d’ailleurs probable que les deux insulines n’auront pas les
mêmes indications. La glargine paraît mieux adaptée au contrôle des désordres
glycémiques nycthéméraux chez les patients diabétiques de type  2 ayant un
3. L’insulinothérapie basale en pratique 49

phénomène de l’aube tandis que la dégludec serait davantage indiquée quand


le phénomène de l’aube est absent.
Schémas basal-bolus et basal-plus versus schémas de type
« basal »
Ce paragraphe se situe théoriquement en-dehors du cadre de l’insulinothérapie
basale puisque les schémas basal-bolus ou basal-plus sont proposés lorsque
l’insulinothérapie basale est en échec [3]. A priori, les schémas basal-plus ou
basal-bolus devraient conduire à une amélioration de l’équilibre glycémique
quand l’insulinothérapie basale est jugée insuffisante pour améliorer l’équilibre
glycémique. Ce problème sera donc envisagé ultérieurement de manière spé-
cifique dans le chapitre intitulé : « Que faire quand l’insulinothérapie basale est
en échec ? »
Les traitements par pompes à insuline comparés aux schémas
traditionnels
La remarque que nous venons de faire dans le paragraphe précédent s’applique
également à la comparaison entre les traitements par pompes à insuline et les
autres types d’insulinothérapies plus traditionnelles par injection sous-cutanée
d’insuline. À ce jour, les comparaisons ont été faites uniquement entre infusions
sous-cutanées à l’aide d’une pompe externe et traitements par multi-injections
de type basal-bolus [156,157], c’est-à-dire lorsque l’insulinothérapie basale est
en échec, ce qui nous renvoie à un chapitre ultérieur dans lequel seront abor-
dées, de manière plus exhaustive, toutes les solutions qui peuvent être envisa-
gées à ce stade : passage à des schémas basal-plus, à des schémas basal-bolus,
ou à des associations d’analogues prolongés de l’insuline avec des agonistes des
récepteurs du GLP-1.
4 La surveillance
clinique et biologique
sous insulinothérapie basale
La surveillance d’une insulinothérapie basale chez un patient diabétique de
type 2 repose sur les mêmes principes que la surveillance de toute thérapeu-
tique antidiabétique. Le but est de vérifier que le traitement, en l’occurrence
l’insulinothérapie basale, a permis d’atteindre l’efficience « idéale » ou de s’en
rapprocher au plus près. L’efficacité sera jugée sur des marqueurs biologiques :
l’HbA1c, qui intègre l’exposition au glucose sur une période de trois mois
[6,158-160] et le contrôle des glycémies grâce à l’autosurveillance glycémique.
Cette dernière a un rôle important chez les patients diabétiques de type 2 insu-
linés [161,162] alors que son utilisation reste l’objet de débats chez les patients
diabétiques de type  2 non insulinés [163-166]. La garantie de la sécurité du
traitement par insulinothérapie basale est fondée idéalement sur l’absence
d’épisodes hypoglycémiques, bien que les hypoglycémies soient le plus sou-
vent inévitables. L’important est qu’elles restent peu fréquentes et modérées
[167,168].
Pour éviter les hypoglycémies, le traitement antidiabétique, en particulier sous
insuline, ne doit pas être excessif car une intensification trop poussée risquerait
de conduire à une augmentation de la fréquence et de la sévérité des hypogly-
cémies, comme l’a montré l’étude ACCORD [169]. Les hypoglycémies sont à
la jonction des critères de surveillance biologique et clinique, car elles peuvent
s’exprimer cliniquement [167], mais elles peuvent aussi être détectées biologi-
quement par une auto-surveillance glycémique, conçue de manière «  intelli-
gente » [162].
En ce qui concerne la surveillance clinique, elle doit, en priorité, porter sur
les variations de poids corporel puisqu’il a été démontré que toute mise en
route d’un traitement insulinique chez un patient diabétique de type 2 risque
de conduire à un gain pondéral [62,63]. La qualité de vie et la satisfaction du
patient font partie intégrante de la surveillance clinique, même s’il s’agit de
paramètres relativement subjectifs.
Enfin, l’efficience ne sera correcte que si le coût de la surveillance n’est pas
prohibitif [170]. C’est surtout l’auto-surveillance glycémique qui est concernée
par ce problème [171]. L’objectif est de définir une surveillance optimale avec
le meilleur rapport bénéfice/coût. L’une des barrières à l’auto-surveillance gly-
cémique est son caractère onéreux. Cette barrière est évidente dans les pays où
les remboursements des dispositifs d’auto-surveillance glycémique (lecteurs et
bandelettes) ne sont pas pris en charge par les organismes d’assurance-maladie.
Cette barrière est moins franche quand le patient bénéficie d’un rembourse-
ment à 100 %. Toutefois, une couverture complète ne signifie pas qu’il faille

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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52 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

dilapider les deniers des organismes payeurs, qu’ils soient publics ou privés.
Dans ces conditions, le rapport bénéfice/coût est un leitmotiv qui revient de
manière récurrente quand un patient diabétique nécessite une auto-­surveillance
glycémique.

L’HbA1c
Depuis la mise au point de son dosage en 1978 [172], l’HbA1c est considérée
comme le « gold standard » de la surveillance des états diabétiques [6,7,37]. Ce
dosage paraît aujourd’hui d’une telle banalité que l’on finit par oublier toutes
les étapes qui ont mené à l’obtention d’un dosage fiable.
Le succès de l’HbA1c en tant que marqueur de l’équilibre glycémique est
lié au fait qu’il intègre l’exposition totale au glucose sur une période de trois
mois [6,158-160], et que son dosage trimestriel est indépendant de l’horaire
du prélèvement, puisque le taux de l’HbA1c n’est pas influencé par la proximité
d’une prise alimentaire. Toutefois, les subtilités sur sa signification exacte restent
parfois peu connues et mal appréhendées, y compris par les médecins qui lisent
les résultats et les biologistes qui pratiquent son dosage de manière régulière.
Un rappel paraît donc nécessaire. Ceci est d’autant plus vrai que les résultats
donnés sous la forme d’un pourcentage auquel nous nous étions habitués, vont
progressivement évoluer vers un autre mode d’expression. En effet, sous la pres-
sion des instances internationales, les résultats devront bientôt être fournis en
millimoles par mole [160].
Notre souhait, qui sera certainement partagé par beaucoup de médecins,
est que les deux expressions, l’ancienne en pourcentage et la nouvelle en
millimoles par mole, puissent cohabiter sur les comptes-rendus des labora-
toires. Ceci permettrait d’éviter qu’une nouvelle confusion n’apparaisse alors
que tout le monde s’était approprié le mode traditionnel d’expression en
pourcentage.
De nombreuses méthodes ont été utilisées pour le dosage de l’HbA1c et il y
a souvent une confusion entre hémoglobine glyquée et HbA1c. L’hémoglobine
glyquée regroupe toutes les formes d’hémoglobines qui ont été soumises au
phénomène de glycation, c’est-à-dire à la fixation d’un sucre simple (glucose,
fructose) ou d’un dérivé de sucre simple (glucose 6-phosphate, fructose 1,6
diphosphate) sur un ou plusieurs acide(s) aminé(s) (valine, lysine) situé(s) en
un point quelconque des chaînes alpha ou bêta de l’hémoglobine. L’HbA1c
est une forme moléculaire bien spécifique, caractérisée par la fixation d’une
molécule de glucose à l’extrémité NH2 (résidu valine) de la chaîne bêta de
l’hémoglobine [173].
La méthode de référence la plus classique pour mesurer l’HbA1c est la chro-
matographie liquide de haute performance (HPLC). C’est cette technique qui
a été utilisée en premier dans l’étude DCCT (Diabetes control and complications
trial) [174] et qui a été ultérieurement prise comme référence dans l’étude
UKPDS [1]. Pour homogénéiser les résultats à travers le monde et dans tous les
laboratoires, un programme de standardisation, désigné sous le terme de NGSP
(National glycohemoglobin standardization program) fut lancé quelques années
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 53

après la publication des résultats du DCCT. Ainsi tous les laboratoires qui déve-
loppent une méthode de dosage de l’HbA1c doivent obtenir une certification
stipulant que la technique utilisée donne un résultat équivalent à celui du DCCT.
Cette procédure dite d’ « alignement » ou de certification donne un résultat
standardisé, utilisable et comparable d’un laboratoire à l’autre. Toutefois le
résultat n’est que relatif car la «  vraie  » méthode de dosage de l’HbA1c doit
faire appel à une technique de couplage HPLC-spectrométrie de masse, déve-
loppée par l’IFCC (International federation of clinical chemistry and laboratory
medicine) [175]. Cette méthode permet de mesurer le rapport molaire entre les
hexapeptides glyqués et non glyqués provenant de la digestion enzymatique
de la partie NH2 terminale de la chaîne bêta de l’hémoglobine. Cette méthode,
qui n’est malheureusement pas applicable en pratique courante en raison de sa
composante spectrométrie de masse, fournit des résultats de référence expri-
més en millimoles d’HbA1c par mole d’HbA totale qui sont plus bas que ceux
obtenus par l’HPLC seule.
Les experts de l’IFCC ont pu établir la droite de correspondance entre les
résultats fournis en pourcentage en utilisant l’HPLC seule, et ceux fournis en
millimoles par mole par la technique de référence [160]. Les correspondances
sont les suivantes :
j 48 mmol/mol pour 6,5 % ;
j 53 mmol/mol pour 7 % ;
j et 64 mmol/mol pour 8 %.
Sur la base des recommandations théoriques actuelles, il faudrait que l’HbA1c
soit inférieure à 6,5  % (48  mmol/mol) pour les experts de l’IDF [7] ou soit
inférieure à 7  % (53  mmol/mol) pour les experts de l’ADA [37]. Malheureu-
sement, il a été prouvé par de nombreuses études dans le diabète de type 1
(DCCT, [174]) ou le diabète de type 2 (UKPDS [1] et ACCORD [169]) que le
risque hypoglycémique augmente lorsqu’on cherche à atteindre un équilibre
glycémique trop strict, en particulier chez les patients diabétiques traités par
des médicaments susceptibles d’entrainer des hypoglycémies : sulfonylurées ou
insuline.
En outre, Currie et  al. [176] ont montré dans une étude épidémiologique,
réalisée au Royaume-Uni sur une large population de patients diabétiques de
type 2, que le risque de décès, quelle qu’en soit la cause, est à son minimum
quand l’HbA1c est comprise approximativement entre 7 et 8 %. Tous ces résul-
tats indiquent que les cibles à atteindre en terme d’HbA1c doivent être modu-
lées chez les patients diabétiques de type 2 insulinés [3,48]. Chez de nombreux
sujets l’objectif à atteindre devra se situer entre 7 et 8 % : au-dessus de 7 %
pour éviter le risque hypoglycémique, mais en dessous de 8 % pour prévenir
une exposition chronique excessive à l’hyperglycémie, laquelle est une source
de complications diabétiques à long terme.

La variabilité glycémique
Les fluctuations glycémiques entre pics et nadirs sur la même journée
devraient également être prises en compte dans la définition des objectifs
54 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

à atteindre [99-101]. En effet, grâce à l’enregistrement glycémique continu


en ­ambulatoire (CGMS, Continuous glusose monitoring system) nous avons
démontré que la fréquence des hypoglycémies (taux de glucose inférieur à
0,56 g/L) chez les patients diabétiques de type 2, qu’ils soient ou non traités
par insuline, ­augmente quand la moyenne glycémique diminue, mais égale-
ment quand la variabilité glycémique autour de la moyenne augmente [177].
Le premier résultat confirme les données des études DCCT [174], UKPDS [1],
ACCORD [169] et DOVES (The diabetes outcomes in veterans study) [178]. Le
deuxième, c’est-à- dire l’augmentation du risque d’hypoglycémie quand la
variabilité augmente, ajoute une composante supplémentaire surtout quand
on sait qu’à HbA1c identique la variabilité glycémique augmente quand on
passe d’un traitement antidiabétique oral à une insulinothérapie chez un
patient diabétique de type 2 [67]. Pour mieux comprendre l’importance de
la variabilité glycémique [179], il est possible de prendre l’exemple de deux
paires de patients diabétiques ayant des niveaux d’HbA1c à 7 et 8 %, respecti-
vement (figure 4.1). Au sein de chaque paire, un des patients a une variabilité
glycémique faible et l’autre une variabilité glycémique forte. Le sujet ayant
une HbA1c à 7 % et une variabilité glycémique forte a un risque d’hypogly-
cémie plus élevé. De plus, intuitivement, on a le sentiment que la meilleure
situation est celle du patient diabétique dont l’HbA1c est à 7  % et dont la
variabilité est faible.

Figure 4.1
Schéma représentant l’importance respective de l’hyperglycémie ambiante
(estimée par l’HbA1c) et de la variabilité glycémique chez quatre patients.
La meilleure situation est a priori celle du patient N°4.
MG : moyenne glycémique.
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 55

Points forts
À la lumière de cet exemple et en se basant sur les arguments qui viennent
d’être développés, il est possible de formuler un certain nombre de recomman-
dations générales sur les objectifs à atteindre en terme d’HbA1c (figure 4.2).
• Se situer plus près de 7 % que de 8 % et même un peu en dessous de 7 %
si le sujet est relativement jeune, s’il a un diabète relativement récent, s’il n’a
pas de complications cardiovasculaires et si sa variabilité glycémique reste
faible et si le risque d’hypoglycémie est mineur.
• En revanche, se situer plus près de 8 %, voire même dans certains cas légè-
rement au-dessus de 8 % si le sujet est âgé, s’il a un diabète ancien, s’il a des
complications cardiovasculaires et si sa variabilité glycémique est forte et si le
risque d’hypoglycémie est important.
Ces recommandations montrent que la variabilité glycémique revêt
une certaine importance. Dès lors se pose la question de savoir comment l’éva-
luer, la seule méthode étant la mesure de plusieurs glycémies sur une même
journée. Cette remarque nous conduit à l’auto-surveillance glycémique chez les
patients diabétiques de type 2 traités par insuline.

Figure 4.2
Cibles de l’HbA1c en fonction de l‘âge, de la durée du diabète, de la présence
de complications cardiovasculaires, du risque d’hypoglycémie et de la variabilité
glycémique.
La cible d’HbA1c doit être d’autant plus haute que le risque cardiovasculaire est plus
élevé. Ce dernier augmente avec les facteurs précités.
56 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

L’autosurveillance glycémique
et les hypoglycémies
L’utilité de l’autosurveillance glycémique (ASG) est unanimement reconnue
dans le diabète de type 1, mais également dans le diabète de type 2 dès lors
que le sujet est insuliné [37,162]. Avant d’envisager les modalités de l’ASG chez
les patients diabétiques soumis à une insulinothérapie basale, il convient de
préciser ses objectifs essentiels et son rationnel.

Les objectifs
L’objectif principal est d’ajuster les doses d’insuline au moment de la mise
en route du traitement insulinique, mais également lorsque le traitement est
entré dans son régime dit « de croisière ». En effet, même si les adaptations de
doses sont moins cruciales que dans le diabète de type 1, le diabète de type 2
insuliné nécessite des réajustements de doses qui peuvent être plus ou moins
fréquents en fonction du schéma utilisé [180]. Chez le patient diabétique de
type 2, soumis à une insulinothérapie basale avec une seule injection par jour,
les doses sont relativement stables au cours du temps. En revanche, elles le sont
beaucoup moins quand le patient diabétique de type 2 doit faire appel à des
schémas d’insulinothérapie plus complexes de type basal-plus ou basal-bolus.
Par ailleurs, même chez les patients soumis à un schéma de type basal, les doses
peuvent varier en cas d’épisodes intercurrents ou de variations pondérales.
Le deuxième objectif est de minimiser le risque d’épisodes hypoglycémiques,
qui est toujours présent chez le patient diabétique sous insulinothérapie basale,
même si le risque est beaucoup plus faible que chez les patients diabétiques de
type 1 [167].
Le troisième objectif est d’éviter les contrôles glycémiques inutiles, qui ont un
double inconvénient :
j d’entrainer des contraintes supplémentaires pour le patient (par exemple
douleurs aux points de ponction) ;
j de grever les finances des caisses d’assurance-maladie. C’est pour cette raison
que l’ASG doit reposer sur un rationnel physiopathologique.

Le rationnel de l’autosurveillance glycémique


à partir de la physiologie
Le métabolisme du glucose est en partie rythmé par les trois repas quotidiens
[72,181]. Bien que l’absorption des glucides s’étale sur une période de 4 heures
(période postprandiale), la montée glycémique qui suit les repas ne dépasse
guère 2  heures chez les sujets normaux. Chez les diabétiques, elle est plus
longue et surtout plus intense. Chaque période postprandiale est suivie d’abord
par une période dite postabsorptive (6 heures) et ensuite par une période de
jeûne réel. Chez un sujet non diabétique, ces deux périodes sont normogly-
cémiques. Compte tenu de la superposition des périodes postprandiales et
postabsorptives, un sujet non diabétique qui prend trois repas par jour, à 8 h,
12  h et 19  h, est en état postprandial pendant la moitié de la journée  : de
8 h à 16 h et de 19 h à 23 h (figure 4.3). L’autre moitié est passée en période
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 57

Figure 4.3
Différentes périodes de la journée chez un sujet non diabétique qui prend trois
repas par jour.
Compte tenu des superpositions entre les états de jeûne, postprandiaux et postab-
sorptifs, on peut considérer que le sujet est :
- en période postprandiale de 8 h à 16 h et de 19 h à 23 h ;
- en période postabsorptive de 16 h à 19 h et de 23 h à 5 h ;
- en période de jeûne vrai de 5 h à 8 h.
La surveillance glycémique devrait donner des informations sur ces trois périodes.

­ ostabsorptive (de 16 h à 18 h et de 23 h à 5 h) ou en période de jeûne (de


p
5 à 8 h du matin). Bien que l’individualisation de ces différentes périodes soit
plus ou moins aisée chez le diabétique, l’une des règles fondamentales de l’ASG
réside dans le fait qu’elle doit comporter au moins une mesure au cours des trois
états précités [162].
j La mesure de la glycémie avant le petit-déjeuner est le moment idéal pour
évaluer l’état de jeûne, car cet instant correspond en général à la fin d’une
période de 10 à 12  heures pendant laquelle le sujet n’a pris ni repas ni
collation.
j La mesure de la glycémie avant le dîner en fin d’après-midi est le meilleur
moment pour évaluer l’état postabsorptif à condition que le sujet n’ait pas
consommé une collation en milieu d’après-midi.
j La mesure de la glycémie en milieu de matinée est importante pour évaluer
l’état postprandial car c’est à ce moment-là que les excursions glycémiques
postprandiales sont les plus marquées (phénomène de l’aube prolongé) et
que les glycémies de la journée sont les plus fortes [59].
Pour compléter ce rationnel, il convient de souligner que les niveaux de ces
trois glycémies peuvent être en général rangés dans l’ordre décroissant suivant
en terme d’amplitude : glycémie après le petit déjeuner  >  glycémie avant le
petit-déjeuner  >  glycémie avant le dîner [59].
Comme nous l’avons indiqué précédemment, (cf. figure  3.3), la glycémie
avant le dîner est en général égale à la glycémie du milieu de nuit. Elle peut être
considérée comme une glycémie de «  sécurité  » qu’il convient de maintenir
58 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

au-dessus de 0,80  g/L pour minimiser le risque d’hypoglycémie nocturne. La


glycémie avant le petit-déjeuner est plus élevée que la glycémie avant le dîner,
car elle est sous la dépendance du phénomène de l’aube. Ainsi, l’amplitude de ce
phénomène peut être évaluée en calculant la différence : glycémie avant le petit-
déjeuner  −  glycémie avant le dîner (assimilée à la glycémie de milieu de nuit).
La glycémie de milieu de matinée, qui est la plus élevée de la journée, permet
d’évaluer l’influence des prises alimentaires et de savoir si les deux phénomènes
de l’aube et de l’aube prolongé sont ou non correctement contrôlés. Il est bien
certain que cette recommandation de réaliser ces trois glycémies (avant le petit-
déjeuner, en milieu de matinée et en fin d’après-midi) chez un patient diabé-
tique de type 2 sous insulinothérapie basale peut, et même, doit être modulée.
Pour certains patients, en régime de « croisière », bien équilibrés (HbA1c dans
les objectifs définis), et ne faisant pas d’hypoglycémies, on peut réduire le nom-
bre de contrôles quotidiens à un (avant le petit-déjeuner) ou deux (avant le
petit-déjeuner et avant le dîner). En revanche, pour d’autres patients moins
bien équilibrés et faisant des hypoglycémies, il faudra augmenter le nombre de
contrôles quotidiens pour se rapprocher de la fréquence recommandée chez les
patients diabétiques de type 1 [174,180].
Dans les périodes de mauvais équilibre, les contrôles glycémiques peuvent
aller jusqu’à sept par jour : un avant chaque repas, un après chaque repas et un
avant le coucher [162,180]. Chez les patients diabétiques de type 2 traités par
une seule injection quotidienne d’analogue prolongé, cette situation devrait
rester exceptionnelle. En dépit de cette dernière remarque, il nous semble sou-
haitable de réaliser un profil glycémique 7 points tous les trois mois, pendant
deux jours consécutifs, quelques jours avant le contrôle trimestriel de l’HbA1c
et avant la consultation chez le médecin. Cette stratégie, qui a été proposée
par Polonsky [164] dans le diabète de type 2 traité par comprimés, est extrapo-
lable au diabète de type 2 insuliné. Ce profil glycémique 7 points a un double
avantage :
j permettre une évaluation de la variabilité glycémique sur le nycthémère ;
j et permettre de mesurer la moyenne glycémique sur 24 heures et de vérifier
si elle est ou non en adéquation avec le dosage de l’HbA1c.
Normalement, il existe entre les deux paramètres une excellente corrélation qui
a été définie par l’étude ADAG (A1c-Derived average glucose) en 2008 [182].
Depuis cette date, cette correspondance entre les deux paramètres est régulière­
ment mentionnée dans le numéro spécial de Diabetes Care, qui est édité tous
les ans au mois de janvier [37]. La droite de corrélation, établie par un groupe
d’experts sous la houlette de David Nathan, montre qu’une HbA1c à 6 % cor-
respond à une moyenne glycémique à 1,26 g/L. Pour tout incrément de 1 %
de l’HbA1c, il faut augmenter la moyenne glycémique de 0,29 g/L (figure 4.4).
Une discordance entre la moyenne glycémique et l’HbA1c soulève un certain
nombre de questions.
Ainsi, il arrive de constater chez certains patients que la moyenne glycémique
observée à partir du profil 7 points est à un niveau beaucoup plus bas que
ne le laissait présager la valeur de l’HbA1c fournie par le laboratoire. Cette
observation a un intérêt pratique car elle signifie en général que le patient, en
prévision de la consultation auprès de son médecin, s’est mis à mieux observer
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 59

Figure 4.4
Relation entre la glycémie moyenne et l’HbA1c (d’après [182]).

les recommandations hygiéno-diététiques. Cette observance accrue lui a permis


d’améliorer rapidement ses moyennes glycémiques [163] alors que l’HbA1c,
en raison de son temps d’inertie (intégration sur trois mois d’exposition au
glucose [6,159,160]), n’a pas eu le temps de baisser de manière significative.
Cette discordance peut être utilisée à bon escient par le médecin traitant pour
expliquer à son patient, qui garde une HbA1c trop élevée, que les mesures
hygiéno-diététiques restent indispensables malgré le traitement insulinique et
pour lui prouver qu’il peut améliorer son équilibre glycémique à condition de
mieux respecter les règles hygiéno-diététiques sur la durée.

L’utilisation de la glycémie pré-petit-déjeuner


pour adapter la dose d’analogue prolongé
de l’insuline
L’analogue prolongé « idéal », lorsqu’il est injecté avant le dîner, devrait couvrir
l’ensemble du nycthémère et avoir une activité maximum en fin de nuit et
dans la matinée (période des phénomènes de l’aube et de l’aube prolongé). Si
nous définissons la glycémie de référence, pour adapter les doses, comme étant
celle qui correspond au moment où l’insuline atteint son maximum d’action,
c’est bien à la glycémie mesurée avant le petit-déjeuner que le médecin et son
patient doivent se référer.
Pour que cette adaptation des doses soit efficace, il faut que le patient béné-
ficie de consignes précises de la part de son médecin. La première consiste à
fixer une « fourchette » glycémique idéale, définie par deux seuils, inférieur et
supérieur, entre lesquels la glycémie de jeûne (avant le petit-déjeuner) devrait se
60 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

situer. En se basant sur les recommandations de l’ADA, cette fourchette devrait


être comprise entre 0,70 g/L et 1,30 g/L [37]. Toutefois, elle doit être modulée
en fonction de l’état du patient. Une fourchette trop basse risque de conduire à
des hypoglycémies. En début de traitement et même en régime de « croisière », il
est souvent indispensable de donner des seuils plus élevés, par exemple compris
entre 1 g/L et 1,60 g/L. Lors de l’initiation de l’insulinothérapie basale, la dose
est en général fixée à 0,2 unité/kg de poids et par jour, quelle que soit l’insuline
utilisée. Dans les jours qui suivent, la dose d’insuline est progressivement ajustée
selon une méthode dite rétroactive [180] en demandant au patient :
j de garder la même dose que celle de la veille si la glycémie est comprise dans
la fourchette ;
j de diminuer de deux unités si elle est en dessous du seuil inférieur ;
j et d’augmenter de deux unités si elle est au-dessus du seuil supérieur à condi-
tion que l’anomalie se reproduise sur deux jours consécutifs.
Par « tâtonnements » successifs, le patient atteint au bout de quelques jours une
dose de « croisière » qui ne nécessite que des ajustements ultérieurs minimes,
et en général, espacés. Il n’en reste pas moins qu’il est hautement souhaitable
de poursuivre la surveillance quotidienne de la glycémie qui précède le petit
déjeuner afin de procéder à des corrections de doses en cas de nécessité.

La glycémie de fin d’après-midi pour assurer la sécurité


Cette glycémie n’est pas la glycémie de référence pour assurer l’adaptation des
doses, mais elle doit être mesurée pour s’assurer que le sujet ne passe pas par
des périodes d’hypoglycémies. Quand ces dernières sont symptomatiques et
accompagnées par les signes classiques de l’hypoglycémie (sensation de faim,
tachycardie, sueurs, lipothymie…), la dose d’insuline doit être diminuée afin
que les hypoglycémies ne se perpétuent pas. Plus délicat est le problème des
hypoglycémies silencieuses, qui sont en fait relativement fréquentes. Pour un
sujet diabétique de type  2 insuliné qui fait environ une hypoglycémie symp-
tomatique tous les trois mois, on peut estimer qu’il fait environ une hypogly-
cémie silencieuse tous les quinze jours, dans la mesure où la fréquence des
hypoglycémies asymptomatiques est environ cinq à six fois plus élevée que
celle des hypoglycémies symptomatiques [177,183]. Ces hypoglycémies sont
asymptomatiques parce qu’elles sont en général peu intenses, parce qu’elles
surviennent dans la nuit et parce qu’elles ne réveillent pas le patient en raison
de leur caractère modéré. Dans ces conditions, leur dépistage ne peut être
qu’indirect en se basant sur la glycémie de fin d’après-midi dont le niveau est
en général sensiblement égal à celui de la glycémie basale nocturne [59]. Ainsi,
la constatation d’une glycémie de fin d’après-midi inférieure à 0,80 g/L devrait
conduire à une réduction de la dose d’insuline ou à l’introduction d’une colla-
tion glucidique en milieu d’après-midi jusqu’à ce que cette glycémie retrouve
une valeur supérieure à ce seuil.

La glycémie de milieu de matinée


Un taux très élevé à ce moment de la journée témoigne d’un phénomène de
l’aube prolongé mal contrôlé et par-delà d’une production hépatique du glucose
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 61

qui reste excessive [60]. Cette anomalie glycémique, lorsqu’elle se répète trop
souvent doit conduire à des mesures spécifiques qui peuvent être de plusieurs
types. En allant du plus simple au plus compliqué, on peut faire appel soit à des
mesures diététiques consistant à réduire l’apport glucidique du petit-déjeuner
et à proposer des aliments glucidiques à index glycémique faible, soit à des trai-
tements pharmacologiques. Ces derniers sont en général recommandés lorsque
les dérives glycémiques après le petit-déjeuner dépassent 2,50 g/L. Dans ce cas,
il est indispensable de vérifier les glycémies postprandiales après les deux autres
repas de la journée afin de voir si l’anomalie est limitée au petit-déjeuner ou si
elle s’étend aux autres repas. Les mesures envisagées peuvent faire appel :
j soit à l’adjonction d’une petite dose d’analogue rapide de l’insuline avant le
(les) repas qui est (sont) le(s) plus hyperglycémiant(s) ;
j soit à la combinaison du traitement insulinique avec un agoniste des récep-
teurs du GLP-1 à action essentiellement postprandiale (exénatide ou lixiséna-
tide) injecté avant le petit-déjeuner.
Ce problème sera envisagé de manière plus détaillée dans le paragraphe : « Que
faut-il faire en cas d’échec de l’insulinothérapie basale ? ».

Les cas particuliers


Les recommandations que nous venons de décrire sont valables pour les vrais
analogues prolongés (la glargine et la dégludec) et à un moindre degré pour la
détémir. Toutefois, elles doivent être adaptées en fonction de la nature de l’insu-
line utilisée, en particulier lorsque l’insulinothérapie basale est pratiquée avec
des insulines intermédiaires (NPH ou premix) administrées une fois par jour
avant le dîner ou au moment du coucher. Dans ce cas, l’action de l’insuline ne
couvre pas l’ensemble de la période nocturne et des dérives hyperglycémiques
peuvent apparaître en fin de nuit et avant le petit-déjeuner. La tentation dans ce
cas est d’augmenter la dose de NPH ou de premix du soir pour mieux contrôler
les glycémies de fin de nuit. Cette technique conduit malheureusement à une
augmentation du risque hypoglycémique en première partie de nuit (entre 2 et
3 h du matin) surtout si on applique de manière stricte le principe du treat-to-
target [16] avec pour objectif de ramener le taux de glucose plasmatique avant
le petit-déjeuner à moins de 1 g/L, en augmentant les doses d’insuline.
Le risque, dans ce cas, est d’ailleurs d’augmenter le nombre d’hypoglycémies
sans pour autant contrôler correctement les glycémies du matin. Ceci se pro-
duit lorsque les insulines NPH et premix ont une action trop courte (moins de
10 heures) avec un pic d’activité 3 à 4 heures après l’injection. Cette situation
est loin d’être rare. Plutôt que de chercher à obtenir un meilleur équilibre gly-
cémique à travers une augmentation de dose, il est préférable de modifier les
schémas thérapeutiques. La première option est de passer d’une seule injection
quotidienne d’insuline NPH ou premix à deux injections par jour : une avant
le dîner et l’autre avant le petit-déjeuner. La deuxième option, vers laquelle
va notre préférence est de remplacer l’insuline de type intermédiaire (NPH ou
premix) par un analogue prolongé (glargine ou détémir) injecté une seule fois
par jour avant le dîner. Ces changements de schémas thérapeutiques ou de
préparations insuliniques ne souffrent aucune discussion si les hypoglycémies
62 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

nocturnes sont cliniquement évidentes et si leur incidence ne cesse d’augmen-


ter avec l’ascension des doses de NPH ou de premix, injectées une seule fois
par jour. La décision de changement est moins évidente si les hypoglycémies
nocturnes restent cliniquement silencieuses. Le seul moyen pour les repérer est
dans l’absolu de demander au patient de faire un test glycémique entre 2 et
4  h du matin. Pour des raisons évidentes, cette méthode est pour le moins
contraignante. La deuxième possibilité est de proposer au patient de faire un
enregistrement glycémique continu en ambulatoire. Cette dernière technique
est de loin la meilleure, mais elle est limitée dans sa durée (quelques jours) et
elle est relativement onéreuse.
Pour contourner le problème des contraintes et du coût, on peut réhabiliter
la « vieille » mesure de la glycosurie sur un échantillon d’urine ponctuel recueilli
au lever du sujet, à la fin de la période nocturne. Cette pratique peut s’avérer
utile chez des patients diabétiques de type 2 traités par une injection de NPH
le soir et qui gardent une glycémie élevée avant le petit-déjeuner. La question
qui se pose chez ces patients est de savoir si l’hyperglycémie de fin de nuit
est la conséquence d’une hyperglycémie soutenue et stable sur toute la durée
de la nuit ou si elle est due à un remontée rapide du taux de glucose sanguin
en fin de nuit, cette ré-ascension succédant à une évolution quasi normale de
la glycémie sur la plus grande partie de la période nocturne [60]. Dans le pre-
mier cas, la glycosurie du matin sera élevée et il faudra augmenter la NPH. En
revanche, dans le deuxième cas, la glycosurie du matin sera faible ou nulle,
traduisant une action correcte de la NPH jusqu’à une période avancée de la
nuit avec un échappement thérapeutique qui ne survient qu’en fin de nuit,
lorsque l’action de la NPH devient insuffisante. Ainsi, la mesure ponctuelle de la
glycosurie en fin de nuit permettra, en fonction du résultat observé selon qu’il
est élevé ou faible, de savoir si on peut augmenter la NPH ou si on doit passer à
un autre schéma insulinique ou à une autre catégorie d’insuline.
Rappelons les points forts à retenir sur l’auto-surveillance glycémique dans le
diabète de type 2 sous insulinothérapie basale :

Points forts
En traitement de « croisière », la surveillance peut être limitée à :
• Deux tests glycémiques par jour, un avant le petit-déjeuner pour ajuster les
doses d’insuline, un avant le dîner pour évaluer le risque hypoglycémique.
• Un test en milieu de matinée, une fois par semaine ou par quinzaine pour
tester l’amplitude des excursions glycémiques postprandiales.
• Deux profils glycémiques 7 points trimestriels, sur deux jours consécutifs
avant le dosage de l’HbA1c.
Cette procédure permet d’évaluer de manière correcte l’efficacité et la sécurité
du traitement insulinique, tout en limitant la consommation totale et annuelle
de bandelettes à 838 unités qui correspond à la somme de :
• (365 x 2)  =  730 bandelettes pour les deux tests quotidiens avant le petit-
déjeuner et le dîner ;
• 52 bandelettes pour les tests hebdomadaires de milieu de matinée ;
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 63

• et (14  x  4)    =    56 bandelettes pour les deux profils glycémiques 7 points


effectués tous les trimestres.
Il convient de noter que ce nombre de tests peut être fixé à un niveau beau-
coup plus bas de l’ordre de 500 si le sujet a peu de risque d’hypoglycémie et
si on se contente de faire une seule glycémie de sécurité par semaine en fin
d’après-midi.

Prise de poids, hypoglycémies et qualité de vie


Le gain de poids est l’une des conséquences de la mise en route d’un traitement
insulinique chez un sujet diabétique de type 2 souvent obèse et insulinorésis-
tant. Comme nous l’avons indiqué plus haut, une baisse de 1  % de l’HbA1c
après démarrage d’un traitement insulinique s’accompagne d’une prise de
poids moyenne de 2 kg [62,63]. Pour éviter cet effet indésirable, il faut deman-
der au patient de se peser régulièrement une fois par semaine et de suivre au
mieux les consignes hygiéno-diététiques qui lui ont été prodiguées.
D’autres mesures freinent la prise de poids :
j poursuite de la metformine si elle est bien tolérée et s’il n’y a pas de contre-
indication ;
j mise en place éventuelle d’un traitement par agonistes des récepteurs du
GLP-1.
Ces deux dernières mesures seront envisagées plus loin. La qualité de vie
dépend également de la présence ou de l’absence d’hypoglycémies [184]. La
peur des hypoglycémies, en particulier nocturnes, est un problème important
chez les patients diabétiques insulinés.
Les hypoglycémies, quand elles sont récurrentes, peuvent conduire à des
états d’anxiété et de dépression, lesquels entrainent à leur tour un mauvais
équilibre du diabète sucré, car le sujet cherche à éviter les hypoglycémies noc-
turnes en réduisant ses doses d’insuline ou en augmentant sa ration de glucides,
en particulier au repas du soir. Le déséquilibre glycémique engendré par ces
mesures aggrave l’anxiété du sujet et finit par dégrader sa qualité de vie. Ce
cycle, dit de la « peur des hypoglycémies », qui conduit à une auto-­aggravation
de l’équilibre diabétique, est surtout rencontré dans le diabète de type  1
[185,186]. Toutefois, il peut être présent chez les patients diabétiques de type 2
insulinés, en particulier lorsque le sujet est âgé. En effet l’âge diminue le seuil
glycémique à partir duquel les hypoglycémies sont ressenties tandis que les
signes cognitifs (neuroglycopéniques) apparaissent pour des seuils glycémiques
plus hauts que chez les sujets jeunes [187]. Le résultat est un temps de latence
beaucoup plus court entre les symptômes d’alerte et les signes cognitifs, ce qui
raccourcit d’autant le temps de réaction du patient pour procéder à la correc-
tion de l’hypoglycémie (figure  4.5). Ceci augmente l’angoisse des personnes
âgées ayant un diabète de type 2, quand elles sont traitées par insuline. Leur
crainte majeure est de présenter des troubles de la conscience pour ne pas avoir
ressenti les hypoglycémies ou pour les avoir perçues trop tardivement.
La qualité de vie ne se limite pas au problème des hypoglycémies. En fait, la
qualité de vie apparaît comme un paramètre beaucoup plus complexe, qui doit
64 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 4.5
Seuils des symptômes hypoglycémiques adrénergiques (tachycardie, sueurs…)
et des troubles neurologiques chez les sujets jeunes et chez les personnes âgées
(d’après [187]).
Le temps de réaction disponible pour procéder à la correction de l’hypoglycémie
est beaucoup plus long chez les sujets jeunes parce que l’écart entre le seuil des
symptômes hypoglycémiques est beaucoup plus important que chez les sujets âgés
où les deux seuils sont pratiquement confondus.

intégrer en plus des hypoglycémies de nombreuses autres composantes  : la


prise de poids, les contraintes liées à l’autosurveillance glycémique, le nombre
d’injections d’insuline, la limitation des voyages, des sorties… La qualité de vie
ne peut donc être évaluée que de manière générale sur des échelles allant de 0
à 1. De plus, elle devrait être analysée en fonction de l’espérance de vie du sujet.
Une véritable «  lapalissade  » consiste à dire que la meilleure situation est
celle qui correspond à une longue espérance de vie avec une qualité de vie
maximum (égale à 1) et que la pire est celle qui correspond à une courte espé-
rance de vie avec une qualité de vie médiocre (voisine de 0). Cette notion,
qui tient compte à la fois de la « qualité » et de la « quantité » de vie est inté-
grée dans un index  : le  QALY ou Quality-adjusted life year. La mise en route
d’une insulinothérapie basale devrait tenir compte de cet index. Prenons
l’exemple d’un patient diabétique de type 2 âgé de 80 ans, dont le traitement
échappe aux antidiabétiques oraux et dont on estime l’espérance de vie à
5 ans avec une qualité de vie à 0,6 avant insulinothérapie. Si on le laisse sous
traitement oral, son QALY de  départ  avant toute insulinothérapie est égal à
5  ×  0,6  =  3,0 ans. Supposons que la mise sous traitement insulinique porte
son espérance de vie à 7 ans avec une qualité de vie dégradée à 0,3, son QALY
deviendra égal à 7  ×  0,3  =  2,1 ans. Dans ce cas, la question qui se pose au
thérapeute est de savoir s’il doit ou non initier un traitement insulinique chez
ce patient. En revanche, si l’insulinothérapie maintient sa qualité de vie à 0,6
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 65

avec une ­espérance de vie prolongée à 7  ans, son QALY deviendra égal à
7  ×  0,6  =  4,2 ans et l’insulinothérapie méritera d’être mise en route en dépit
de l’âge du patient. Il est bien certain que la qualité de vie ne sera maintenue
que si les hypoglycémies restent rares et que si les contraintes restent faibles.
Ceci nous amène à réitérer le message fondamental suivant :

Point fort
Les objectifs d’HbA1c et les modalités de l’insulinothérapie doivent être modu-
lés en fonction de l’âge du sujet. En d’autre termes, chez les sujets âgés, les
protocoles insuliniques doivent rester aussi simples que possibles et les cibles
à atteindre en terme d’HbA1c doivent être portées à des seuils qui permettent
d’éviter les hypoglycémies.
5 Quelles thérapeutiques
diététiques ou
par antidiabétiques oraux
doit-on ou peut-on associer
à l’insulinothérapie basale ?

Généralités
Tout sujet diabétique de type  2 traité par insuline a en général des taux plas-
matiques d’insuline plus élevés qu’un sujet non diabétique, même lorsque les
doses d’insuline injectées sont maintenues dans des limites raisonnables. Une
injection unique sous cutanée d’insuline NPH, à la dose de 0,3 unité/kg chez un
sujet non diabétique, entraine une augmentation de l’insulinémie de l’ordre de
60 pmol/L par rapport au taux de base. La concentration plasmatique, qui est
de 40 pmol/L environ avant l’injection, atteint 100 pmol/L à la 2e heure et se main-
tient à ce taux pendant plusieurs heures pour redescendre ultérieurement [137]
(figure 5.1). Chez un sujet non diabétique, le taux plasmatique de l’insuline en
période préprandiale et interprandiale se situe aux alentours de 40 pmol/L. Les
repas sont suivis par une augmentation de l’insulinémie dont la valeur atteint
400 pmol/L au moment du pic [91,189].
Dans l’absolu, les insulinémies postprandiales du sujet non diabétique sont
plus élevées que les insulinémies obtenues chez les diabétiques insulinés, mais
la montée de l’insuline plasmatique est de courte durée (moins de deux heures)
alors qu’elle est prolongée sur une douzaine d’heures après une injection de
NPH [13,190,191]. C’est pour cette raison que l’exposition à l’insuline est en
général plus élevée chez un patient diabétique insuliné que chez un sujet non
diabétique. Cet hyperinsulinisme exogène, qui est proportionnel à la dose
d’insuline injectée, doit rester dans des limites raisonnables pour éviter la prise
de poids et toutes les conséquences liées à l’hyperinsulinisme : risque athéro-
gène [69], mitogène [70,71] et éventuellement carcinogène [192-199].
Ainsi, l’objectif du thérapeute est de maintenir les doses quotidiennes d’insu-
line en dessous de 1 unité/kg/jour et si possible en dessous de 0,5 unité/kg/
jour. C’est pour cette raison qu’il convient de coupler l’insulinothérapie basale à
d’autres mesures thérapeutiques parmi lesquelles nous envisagerons successive-
ment les interventions pharmacologiques puis les mesures hygiéno-diététiques
destinées à réduire l’insulinorésistance, et par voie de conséquence, les besoins
insuliniques du sujet [200].
Ce couplage de l’insulinothérapie avec des mesures diététiques ou d’autres
traitements médicamenteux est également motivé par le souci d’économiser/

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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68 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 5.1
Insulinémie au cours d’un clamp euglycémique réalisé avec de l’insuline NPH
(d’après [137]).

stimuler l’insulinosécrétion résiduelle [200], laquelle est toujours présente,


même si elle est peu intense [2], chez les diabétiques de type 2 insulinonéces-
sitants. Étant donné que les traitements diététiques et médicamenteux associés
à l’insulinothérapie sont destinés à améliorer l’insulinorésistance ou à préserver/
stimuler l’insulinosécrétion résiduelle, il convient tout d’abord d’envisager les
effets de l’insulinothérapie sur ces deux paramètres.

Influence d’un traitement insulinique sur les deux


grands mécanismes du diabète sucré de type 2 :
le déficit insulinosécrétoire et l’insulinorésistance
La prescription d’un traitement insulinique avec l’obtention d’un contrôle cor-
rect de la glycémie exerce plusieurs types d’effets :
j Pendant le traitement insulinique, la sécrétion insulinique endogène est mise
au repos car freinée par l’insuline exogène. De plus, l’obtention d’un contrôle
glycémique correct ou strict permet de lever le phénomène de « glucotoxicité »
qui exerce ses effets délétères sur les tissus périphériques (aggravation de
l’insulinorésistance) et sur la sécrétion bêta Langheransienne (aggravation du
déficit insulinique) [38,201].
j Au décours d’une insulinothérapie optimisée chez un patient diabétique
de type 2, les concentrations insuliniques plasmatiques sont multipliées par
deux et l’insulinosensibilité augmente de 50 % par rapport à la période qui
avait précédé l’insulinothérapie [201]. Ce type d’observation peut être fait
lorsqu’on tente une « relance » pancréatique chez un patient diabétique de
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 69

type 2 avec une perfusion intraveineuse d’insuline en continu sur plusieurs


jours. Il convient toutefois de souligner que ces effets bénéfiques sont en
général transitoires. L’insulinothérapie doit souvent être reprise dans des délais
relativement courts, dès que la glycémie remonte et dès que la glucotoxicité
exerce à nouveau ses effets délétères. Ces observations expliquent que les
traitements insuliniques et insulinosensibilisateurs potentialisent leur action
en réduisant l’insulinorésitance, les premiers en levant la glucotoxicité et les
deuxièmes (metformine surtout et éventuellement glitazones) grâce à leurs
actions insulinosensibilisatrices spécifiques. Par contre, les effets de l’insuline
exogène sur l’insulinosécrétion endogène basale et postprandiale devraient
normalement conduire à une inefficacité des insulinosécrétagogues lorsqu’ils
sont associés à un traitement insulinique. Nous allons voir plus loin que ce
n’est pas tout à fait le cas et que la réalité est beaucoup plus complexe.

Les associations insuline-insulinosensibilisateurs


Cette association est largement utilisée dans le monde depuis de nombreuses
années, en particulier pour l’association insuline-metformine [63,202,203].

Mécanismes d’action
L’insuline et les insulinosensibilisateurs ont une action synergique sur le méta-
bolisme du glucose. Rappelons que la régulation de la glycémie dépend de
deux flux de glucose : l’un entrant qui est la production du glucose par le foie,
et l’autre sortant qui correspond à l’utilisation du glucose par les tissus péri-
phériques (cf. figure 2.1). Les insulinosensibilisateurs, en renforçant l’action de
l’insuline exogène au niveau des tissus périphériques permettent une meilleure
utilisation du glucose. De plus, les insulinosensibilisateurs, par leur effet sur les
cellules hépatiques, potentialisent l’action frénatrice de l’insuline sur la produc-
tion hépatique du glucose.
Ce mécanisme d’action global mérite toutefois d’être explicité de manière
un peu plus détaillée car l’insuline, après injection sous-cutanée, est déversée
dans la circulation systémique. L’augmentation de la concentration insulinique
plasmatique active l’utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques,
en particulier au niveau du muscle. Par contre, la concentration en insuline
dans la veine porte n’est pas directement influencée par l’administration sous-
cutanée d’insuline. Ceci explique que l’action frénatrice de l’insuline exogène
sur la production hépatique du glucose demeure incomplète. L’adjonction d’un
insulinosensibilisateur, en particulier lorsqu’il exerce son action au niveau du
foie comme la metformine, est donc intéressante pour faciliter l’action hypogly-
cémiante de l’insuline (figure 5.2).

Les preuves de l’efficacité des associations


insuline-insulinosensibilisateurs
En comparant deux groupes de diabétiques de type  2 traités par une insu-
linothérapie optimisée, Wulffelé et  al. [203] ont observé que l’adjonction de
metformine à une dose moyenne légèrement supérieure à 2 000 mg par jour
Figure 5.2
70

Action combinée
de l’insuline exogène
et d’un insulinosensi-
bilisateur sur les flux
de glucose.
L’insuline exogène
sti­mule l’utilisation du
glucose (flux sortant).
Les insulinosensibilisa-
teurs (metformine et
glitazones) renforcent
l’action de l’insuline au
niveau périphérique (flux
sortant). Par ailleurs,
ces médicaments,
et plus particulièrement
L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

la metformine, freinent
la production hépatique
de glucose (flux entrant).
L’insuline et les insulino-
sensibilisateurs exercent
donc une action hypogly-
cémiante synergique
en augmentant le flux
sortant et en freinant le
flux entrant de glucose.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 71

entrainait une baisse de l’HbA1c (− 0,91 %), des doses d’insuline (− 7,2 unités/


jour) et du poids (−  0,4  kg). Dans le groupe contrôle (insuline + placebo) la
baisse de l’HbA1c fut plus modérée (− 0,27 %) tandis que les doses d’insuline et
le poids augmentaient légèrement : + 1,4 unité/jour et + 1,2 kg respectivement.
Les comparaisons entre les groupes metformine et placebo étaient significatives
pour ces trois paramètres : l’HbA1c, les doses d’insuline et le poids.
Cette étude montre donc que la metformine permet d’obtenir un meilleur
équilibre glycémique tout en économisant les doses d’insuline. Ce type de résul-
tat fut retrouvé par d’autres auteurs avec des protocoles un peu différents. En
compilant les résultats obtenus dans plusieurs études, il apparaît que la baisse
de l’HbA1c après adjonction de metformine à l’insuline est de l’ordre de 2 %, la
chute allant de 1,1 % à 2,5 % selon les études [202]. La baisse de l’HbA1c est
en général d’autant plus forte que son niveau initial est plus élevé, phénomène
qui est observé pour toutes les médications antidiabétiques orales.
Dès que les glitazones furent disponibles, leurs effets ont été testés en asso-
ciation avec l’insuline. Avec la troglitazone, qui a été retirée depuis plusieurs
années en raison de ses effets secondaires, les baisses d’HbA1c étaient de
−0,84 % et de −1,41 % après 24 à 26 semaines de traitement avec des doses
respectives de 200 et 600 mg/jour [204]. Dans la même étude, les variations de
doses d’insuline étaient respectivement de −11 et −29 %. En associant la rosi-
glitazone à l’insuline, Raskin et al. [205] observèrent une diminution de l’HbA1c
de l’ordre de 0,5 % avec une dose de 4 mg/jour et de l’ordre de 1 % avec 8 mg/
jour, alors que le placebo était resté sans effet. Ces effets bénéfiques de la rosi-
glitazone furent malheureusement contrecarrés par une prise de poids de 4 kg
et de 5,3 kg dans les groupes insuline plus rosiglitazone, aux doses respectives
de 4 et 8 mg/jour. En revanche, le poids ne changea pas de manière significative
(+ 0,9 kg) dans le groupe insuline plus placebo. Ces résultats obtenus avec la
rosiglitazone appartiennent à un « passé passablement perdu » depuis que les
résultats de la méta-analyse de Nissen [206] ont pratiquement condamné cette
glitazone à une disparition quasi-complète à l’échelle mondiale.
Si nous revenons à l’analyse globale des résultats obtenus quand on associe
des insulinosensibilisateurs à l’insuline, on peut dire que cette catégorie de
médicaments entraîne une baisse supplémentaire de l’HbA1c de l’ordre de 1
à 2 %, la baisse étant plus proche de 2 % avec la metformine et de 1 % avec
les glitazones. Les deux classes thérapeutiques conduisent à une économie des
doses d’insuline mais la prescription des glitazones s’accompagne d’une prise de
poids non négligeable alors que la metformine est globalement neutre vis-à-vis
du poids. Ainsi, il apparaît que c’est la metformine qui est l’insulinosensibilisa-
teur le plus approprié pour être associé à l’insuline chez les patients diabétiques
de type 2 soumis à un traitement insulinique. De toutes manières, les glitazones
ont été complètement retirées de la pharmacopée française depuis 2011, et
leur association éventuelle avec l’insuline est devenue un problème totalement
obsolète en France depuis cette date. Il n’en reste pas moins que la pioglita-
zone, à l’inverse de la rosiglitazone, reste disponible dans la plupart des pays.
À l’époque où la pioglitazone était commercialisée en France, nous pensions
qu’il était préférable d’éviter les associations insuline-glitazones car ces deux
classes thérapeutiques, l’insuline et les glitazones, favorisent la prise de poids et
72 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

les rétentions hydrosodées [62,63,207]. Notre opinion n’a pas changé sur ce
point, et nous la réitérons pour les nombreux pays qui gardent la pioglitazone
dans leur arsenal thérapeutique. Sur un plan physiopathologique, les diffé-
rences observées en clinique entre les effets de la metformine et des glitazones
sont intéressantes et méritent d’être commentées car elles sont en accord avec
le mode d’action des deux médicaments. Tous deux sont des insulinosensibili-
sateurs qui agissent à la fois sur la production hépatique du glucose et sur son
utilisation périphérique [54,208]. Toutefois, il a été clairement démontré que
la metformine agit davantage sur la production hépatique du glucose que sur
l’utilisation périphérique alors que les glitazones font l’inverse [54,208]. Dans
ces conditions, on comprend que la synergie insuline-metformine soit meilleure
que la synergie insuline-glitazones. En effet, l’association insuline exogène-
metformine agit à la fois sur les flux entrant et sortant de glucose alors que
l’association insuline exogène-glitazones exerce la majorité de ses effets sur le
flux sortant.

Point fort
L’association insuline-metformine est fortement conseillée, après avoir éliminé
toute contre-indication à l’utilisation de la metformine, et à condition que la
metformine soit bien tolérée sur le plan digestif.

Les associations insuline-acarbose


L’acarbose, inhibiteur des alphaglucosidases, peut être intéressant en association
avec l’insuline pour amortir les excursions glycémiques postprandiales. Toute­
fois, il convient de souligner que les améliorations de l’HbA1c ne peuvent être
que minimes. En effet, même chez les diabétiques pour lesquels l’hyperglycémie
postprandiale est le contributeur prépondérant à l’hyperglycémie globale (dia-
bétiques traités par antidiabétiques oraux et ayant une HbA1c  <  7,3 %) [59],
l’amélioration de l’HbA1c se situe, en général, aux alentours de 0,6 % sous acar-
bose. L’insulinothérapie est en général proposée à des patients diabétiques de
type 2 dont l’HbA1c est supérieure à 8 %, c’est-à-dire à des sujets chez lesquels
l’hyperglycémie basale (de jeûne et interprandiale) est prépondérante [59].
Chez ces patients, il est certain que l’amélioration de l’HbA1c ne peut être que
modeste avec une médication qui est surtout destinée à combattre l’hyper-
glycémie postprandiale. Les essais thérapeutiques ont montré une réduction
de l’HbA1c de l’ordre de 0,4 % quand les groupes insuline  +  acarbose ont été
comparés à des groupes insuline  +  placebo [209].

Les associations insuline-insulinosécrétagogues


Mécanisme d’action
Sur le plan physiopathologique, cette association ne bénéficie pas, a priori, d’un
pronostic favorable puisque l’insuline injectée par voie sous cutanée va freiner
la sécrétion insulinique endogène. Dans ces conditions, il paraît s­ urprenant de
Figure 5.3
Action combinée
de l’insuline exogène

et d’un insulinosé-
crétagogue de type
sulfonylurée, sur les
flux de glucose.
L’insuline exogène
stimule l’utilisation du
flux sortant par son
effet systémique, mais
elle atteint peu, ou mal,
la circulation porte.
En revanche, l’insu-
linosécrétagogue
(sulfonylurée) stimule la
sécrétion de l’insuline
endogène. Il augmente
la concentration
d’insuline dans la veine
porte ce qui freine la
production hépatique
de glucose (flux
entrant). L’insuline et les
sulfonylurées ont donc
une action synergique.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux...
73
74 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

proposer un traitement par insulinosécrétagogues chez des patients dont la


sécrétion endogène a été mise au repos. Comme nous l’avons indiqué plus
haut, l’insuline exogène ne peut atteindre la circulation de la veine porte
qu’après un long circuit pendant lequel elle a le temps d’être utilisée ou cata-
bolisée. L’insulinothérapie par voie sous-cutanée ne permet donc pas de res-
taurer une concentration insulinique normale dans le tronc porte. Cette analyse
physiopathologique permet de comprendre pourquoi l’association insuline-­
insulinosécrétagogue du type sulfonylurée n’est pas une ineptie conceptuelle
et pourquoi elle a été testée [210]. En effet, la sulfonylurée en stimulant la
sécrétion bêta Langheransienne entraîne une augmentation de la concentration
insulinique dans la veine porte. Cette augmentation freine à son tour la produc-
tion hépatique de glucose (figure 5.3).

Évaluation de l’efficacité des associations


insuline-insulinosécrétagogues (sulfonylurées
et glinides) par rapport à l’insulinothérapie seule
Ces associations ont fait l’objet de nombreux essais thérapeutiques [14,210-212].
Dans une méta-analyse publiée en 1996 [213], il a été démontré que l’associa-
tion sulfonylurée-insuline entraîne une baisse de 1,1 % de l’HbA1c (− 0,25 %
pour l’insuline seule). Les associations insuline-sulfonylurées sont caractérisées
par une prise de poids un peu plus importante (+ 1,4 kg) qu’avec les schémas
thérapeutiques sans utilisation de sulfonylurées (+ 0,8 kg) [213].
Dans une étude comparative publiée en 1999 [14], Yki Järvinen rapporte que
l’adjonction d’une sulfonylurée, le glibenclamide, à une injection d’insuline NPH
administrée au coucher, entraîne une amélioration notable de l’HbA1c (– 2,0 %)
au bout de 12 mois mais l’amélioration est identique lorsque l’insuline (deux
injections d’insuline au petit-déjeuner et au coucher) est administrée isolément.
La prise de poids est identique dans les deux groupes. En revanche, l’association
insuline-glibenclamide permet de réduire les doses d’insuline de –  55  %. En
analysant les différentes études comparant des bras (insuline  +  metformine,
insuline  +  sulfonylurées, et insuline  +  metformine  +  sulfonylurées) à un bras
ne comportant qu’un traitement insulinique sans adjonction d’antidiabétiques
oraux [202], il apparaît que les prises de poids décroissent dans l’ordre suivant :
sulfonylurées + insuline > sulfonylurées + metformine + insuline > metformine
+ insuline
En ce qui concerne la réduction des doses d’insuline, l’ordre est le suivant :
j réduction élevée pour l’association sulfonylurées + metformine + insuline ;
j réduction intermédiaire pour le groupe sulfonylurées + insuline ;
j réduction plus faible pour le groupe metformine + insuline.
La plupart des associations insuline-sulfonylurées ont été réalisées en utilisant le
glibenclamide (glyburide) mais d’autres études ont été conduites avec le glimépi-
ride ou le glipizide. Avec le glipizide, il a été démontré que son adjonction à l’insu-
line administrée au coucher donne des résultats supérieurs à l’injection d’insuline
seule en terme d’équilibre glycémique. Les auteurs de cette étude ont par ailleurs
démontré que l’efficacité de l’association insuline-glipizide était surtout en rela-
tion avec sa capacité à freiner la production hépatique du glucose [212]. Avec le
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 75

glimépiride des résultats bénéfiques ont été observés au début du traitement


mais au bout de huit semaines la baisse de la glycémie à jeun s’est avérée iden-
tique, que l’insuline soit associée au glimépiride ou au placebo [14]. Par contre,
les doses quotidiennes d’insuline ont été deux fois plus faibles dans le groupe
insuline-glimépiride que dans le groupe insuline seule. Le répaglinide, qui est
un agoniste des récepteurs aux sulfonylurées mais dont l’action est plus courte,
a été également testé en association avec l’insuline. Les résultats montrent que
cette classe de médicaments améliore l’équilibre des diabétiques traités par une
insuline NPH administrée au coucher [214].

Points forts
Au terme de ce sous-chapitre, il apparaît que les insulinosécrétagogues du
type sulfonylurée sont dans l’ensemble moins efficaces que les insulinosensi-
bilisateurs, en particulier que la metformine, en association avec l’insuline. Par
contre, ils permettent de réduire les doses d’insuline et ils sont surtout intéres-
sants lorsque les patients sont traités par une seule injection d’insuline avant le
dîner ou au coucher [14,202,213]. Dans cette situation, les insulines, qu’elles
soient d’action intermédiaire (NPH) ou prolongée (glargine ou détémir), assu-
rent la couverture des besoins insuliniques nocturnes tandis que l’insulinosé-
crétagogue rétablit une insulinosécrétion plus ou moins correcte pendant la
période diurne de la journée. Nous verrons ultérieurement que cette stratégie
est actuellement reprise pour justifier les associations insulinothérapie basale-
agonistes des récepteurs du GLP-1.
Toutefois il semble que ces associations ne puissent donner des résultats que
s’il persiste une insulinosécrétion résiduelle. Lorsque le sujet a besoin de deux
injections d’insuline (avant le petit-déjeuner et avant le dîner) et a fortiori
lorsque le sujet est soumis à un schéma basal-plus ou basal-bolus, les insulinosé-
crétagogues de type sulfonylurée ou glinide deviennent souvent inefficaces et
il est inutile de les poursuivre. Pour les antagonistes des récepteurs du GLP-1,
le problème reste l’objet de débat car ils ont un effet gluconostatique qui se
surajoute à leur pouvoir insulinosécrétagogue par la voie des incrétines.

Les associations insuline et nouveaux


insulinosécrétagogues agissant par la voie
des incrétines
Depuis quelques années la classe des insulinosécrétagogues s’est enrichie avec
l’apparition de médications agissant par la voie des incrétines  : les incrétino-
modulateurs (inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines) et les incrétino-mimétiques
(agonistes des récepteurs du GLP-1). L’utilisation de ces médicaments en asso-
ciation avec l’insuline peut être justifiée par deux types de considération. La
première rejoint les arguments que nous avons développés pour les sulfony-
lurées puisque les gliptines et les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des
insulinosécrétagogues, même si leur mode d’action est totalement différent de
celui des sulfonylurées et des glinides. Par ailleurs, les médicaments agissant par
76 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

la voie des incrétines ont en plus de leur effet insulinotrope une action gluca-
gonostatique qui leur permet de réduire l’insulinorésistance. Leur double action
à la fois sur l’insulinosécrétion et sur l’insulinorésistance fait de ces produits des
candidats intéressants pour une utilisation en association avec l’insuline. Qu’en
est-il en réalité ?

Les essais avec les inhibiteurs de la DPP-4


en association avec l’insuline
Plusieurs études ont été conduites à ce jour. Dans un travail publié en 2007,
Fonseca et al. [215] ont montré que la vildagliptine (Galvus®) associée à l’insuline
entraine, au bout de 24 semaines, une baisse du taux de l’HbA1c plus impor-
tante (– 0,5 %) que l’insuline administrée isolément à des patients diabétiques
de type  2 ayant nécessité un traitement insulinique (–  0,2  %)  ; la différence
entre les groupes est donc minime  : –  0,3  %. Une augmentation des doses
d’insuline a été notée dans les deux groupes, mais elle a été plus faible dans
le groupe insuline + vildagliptine (+ 1,2 unité/jour) que dans le groupe insuline
seule (4,1 unité/jour). Un gain de poids modeste a été observé dans les deux
groupes : + 1,3 kg dans le groupe vildagliptine versus 0,6 kg dans le groupe pla-
cebo. Sur les 296 patients qui furent inclus au départ dans l’étude, 200 accep-
tèrent de participer à une extension de l’étude pendant 28 semaines [216].
Chez les patients sous vildagliptine, l’amélioration de l’HbA1c (− 0,5 %) a été
maintenue pendant 52 semaines, c’est-à-dire sur toute l’année couvrant la
durée de l’étude proprement dite et de son extension [216].
Une deuxième étude conduite par Rosenstock [217] avec l’alogliptine a mon-
tré une baisse de l’HbA1c de – 0,63 % et de – 0,71 % avec des doses respectives
de 12,5 et 25 mg d’alogliptine. Dans le groupe placebo, la baisse de l’HbA1c
était de 0,13 %. Dans ces conditions, la différence placebo versus alogliptine peut
être estimée comme étant comprise entre – 0,5 et – 0,58 % pour l’HbA1c. Dans
cette étude, aucune différence ne fut notée en ce qui concerne les changements
de poids et de doses d’insuline. Deux études ont été réalisées avec la sitagliptine
(Januvia®) en association avec l’insuline. Les différences placebo-sitagliptine pour
l’HbA1c étaient de – 0,6 % (étude Visboll, [218]) et – 0,26 % (étude d’Arnolds
[219]) en faveur de la sitagliptine. Les changements de poids et de doses d’insu-
line ont été identiques dans les groupes placebo et sitagliptine pour l’étude de
Visboll [218]. Une petite perte de poids (– 0,3 kg) et une petite diminution des
doses d’insuline (– 4 unités/jour) ont été observées dans le groupe sitagliptine
quand il est comparé au groupe placebo dans l’étude d’Arnolds [219].

Points forts
De manière synthétique et globale, les résultats peuvent être résumés de la
manière suivante. L’adjonction d’une gliptine à l’insuline permet un gain sur
l’HbA1c de l’ordre de 0,5  %. L’effet de la gliptine est neutre sur le poids et
l’économie en doses d’insuline reste très modeste, de l’ordre de trois unités par
jour dans les cas les plus favorables.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 77

Les essais thérapeutiques avec les agonistes


des récepteurs du GLP-1 en association
avec l’insuline
Les effets bénéfiques de l’addition d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 à
l’insuline chez les patients diabétiques de type 2 furent documentés pour la
première fois par Yoon et al. dans un travail rétrospectif publié en 2009 [220].
Bien que cette étude ait été réalisée à partir de registres, elle démontra que chez
les patients traités par exénatide, le taux de l’HbA1c avait baissé de – 0,66 %
au cours des six premiers mois du traitement. Pendant la deuxième  année
du traitement, la chute de l’HbA1c s’est maintenue à  –  0,54  %. Le poids
a régulièrement diminué, la perte de poids se stabilisant aux alentours de
– 6 kg dans la deuxième année du traitement. En ce qui concerne les doses
d’insuline, l’épargne a été de l’ordre de 13 à 15  % des doses pendant la
première année alors qu’elle a été beaucoup plus faible pendant la deuxième
année : – 3 %.
L’étude-clé pour démontrer l’intérêt de l’association exénatide-glargine a
été publiée par Buse et al. en 2011 [29]. Cette étude prospective a été réalisée
chez 269 patients ayant un diabète de type  2 et déjà traités par glargine
avec une dose quotidienne d’insuline  ≥  20  unités. De plus, ces sujets rece-
vaient un traitement par metformine ou pioglitazone, ou une association de
ces deux derniers médicaments. Leur équilibre glycémique était considéré au
départ comme non satisfaisant  : HbA1c comprise entre 7,1 et 10,5  %. Les
sujets furent ensuite affectés à l’un des deux bras thérapeutiques suivants : un
bras dans lequel on ajouta un placebo au traitement déjà en cours et un bras
dans lequel on ajouta de l’exénatide à la dose de 10 mg deux fois par jour. À
la fin de l’étude, après 30 semaines de suivi, une différence statistique franche
(p  <  0,001) fut observée entre le groupe placebo (HbA1c  =  7,41  ±  0,09 %
et le groupe exénatide (HbA1c  =  6,70  ±  0,09 %). Les profils glycémiques 7
points s’améliorent dans les deux bras entre l’état de base et la fin de l’étude.
L’amélioration est beaucoup plus marquée avec l’exénatide qu’avec le placebo
(figure 5.4). Par ailleurs, dans le groupe exénatide, les excursions glycémiques
postprandiales après le petit-déjeuner et après le dîner, c’est-à-dire après les
injections d’exénatide, sont franchement plus faibles que dans le groupe pla-
cebo (cf. figure 5.4). En ce qui concerne l’évolution du poids corporel, on note
une légère augmentation du poids dans le bras placebo (+ 0,96 kg) entre le
début et la fin de l’étude et une diminution dans le bras exénatide (– 1,78 kg).
Ceci conduit à un différentiel de poids entre les deux bras de 2,74 kg en faveur
de l’exénatide.
En outre, l’augmentation des doses de glargine, rendue nécessaire pour
atteindre un bon équilibre glycémique, est moins importante avec l’exénatide
(+ 0,15 unité/kg/jour) qu’avec le placebo (+ 0,20 unité/kg/jour). Pour résumer
les résultats de ce travail, on peut conclure que l’adjonction d’exénatide à un
traitement insulinique permet un gain de l’ordre de 0,7 % sur l’HbA1c, facilite
le contrôle du poids en permettant une perte pondérale chez des patients qui
normalement prennent du poids quand on tente d’améliorer leur contrôle gly-
cémique avec un simple ajustement des doses d’insuline basale.
78 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 5.4
Profils glycémiques 7 points chez des patients diabétiques de type 2 traités par
insuline glargine à l’état de base (d’après [29]).
Les patients sont ensuite divisés en deux groupes en fonction du traitement qui est
ajouté à l’insuline glargine : exénatide ou placebo. Les sujets affectés au groupe exé-
natide sont indiqués par des ronds tandis que les sujets affectés au groupe placebo
sont indiqués par des triangles.

Enfin, il faut noter que l’exénatide permet une « économie » des besoins insu-
liniques. Tous ces arguments ont été pris en compte par les autorités de santé
françaises pour autoriser les agonistes des récepteurs du GLP-1 en association
avec l’insuline chez les patients diabétiques de type 2 lorsque l’insulinothérapie
basale ne permet pas d’atteindre les objectifs thérapeutiques recommandés.
L’un des problèmes qui se posent lorsqu’on ajoute un agoniste des récepteurs
du GLP-1 à un traitement insulinique chez un patient diabétique de type 2, est
de savoir si l’on doit modifier les doses d’insuline et si oui, de combien [221].
Une partie de la réponse peut être fournie par un audit clinique britannique
réalisé dans un groupe de plus de 1 500 personnes chez lesquelles un traite-
ment par exénatide a été rajouté à l’insuline [222,223]. De manière générale, la
perte de poids a été associée à une réduction des doses d’insuline. En revanche,
l’amélioration de l’HbA1c, n’était obtenue qu’au prix d’une augmentation des
doses. Chez 26  % des sujets pour lesquels l’insuline a été arrêtée, l’équilibre
est resté stable et la perte de poids a été franche : − 6,6 kg. Chez 48,4 % des
patients, l’arrêt de l’insuline a été associé à une dégradation de l’équilibre gly-
cémique. Pour certains patients (27,7 %), la hausse de l’HbA1c fut supérieure
ou égale à 1 %.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 79

Points forts
Ces observations indiquent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 ne sont
pas une thérapeutique de substitution à l’insuline, mais qu’ils agissent comme
un traitement complémentaire. En d’autres termes et contrairement à ce que
certains pourraient penser, un agoniste des récepteurs du GLP-1 est incapable
de remplacer l’insulinothérapie si cette dernière est nécessaire.

En revanche, l’association d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 avec l’insu-


line conduit le plus souvent à une réduction des doses d’insuline. Dans l’audit
clinique britannique, la baisse des doses est de l’ordre de 30  % [223]. Dans
d’autres études, elle a été encore plus forte [221], l’amplitude de la réduction
des doses semblant être sous la dépendance de deux facteurs :
j la dose d’insuline de départ ;
j et la perte de poids observée.
Une forte dose d’insuline de départ conduit en général à une réduction de
dose plus importante, alors que cette réduction est plus faible lorsque les doses
d’insuline sont dans des limites raisonnables à l’état de base. La chute du poids,
lorsqu’elle est marquée, amplifie cette réduction des doses d’insuline, qui peut
être de l’ordre de 50 % lorsque la perte de poids est de l’ordre de 10 kg. D’un
point de vue pratique, une réduction de 25 à 30 % des doses d’insuline devrait
être conseillée lorsqu’on ajoute un agoniste des récepteurs du GLP-1 à un trai-
tement insulinique en fonction du degré de la perte pondérale. En revanche, il
est déconseillé d’arrêter le traitement insulinique sous peine d’être confronté à
une dégradation plus ou moins marquée de l’équilibre glycémique.
Si par hasard l’introduction de l’agoniste des récepteurs du GLP-1 conduit à
une réduction des doses d’insuline telle qu’elle finit par mener à un arrêt, on
peut conclure que l’insulinothérapie n’était pas justifiée et que le patient avait été
placé sous insuline de manière abusive. Ce cas de figure n’est pas exceptionnel,
car certains patients obèses, insulinorésistants, et ne respectant pas les mesures
hygiéno-diététiques, se sont retrouvés sous traitement insulinique parce que leur
médecin, en « désespoir de cause » leur avait proposé cette solution thérapeu-
tique pour tenter d’améliorer leur équilibre glycémique. Ceci nous conduit à
analyser le rôle des mesures hygiéno-diététiques en association avec l’insuline.

Mesures hygiéno-diététiques
En toute logique, elles sont toujours indispensables [224]. En pratique, elles sont
peu suivies, y compris par les sujets auxquels le médecin s’est efforcé d’expli-
quer à maintes reprises que le traitement insulinique conduit à une prise de
poids [62,63] et que ce phénomène ne peut être qu’amplifié par le manque
d’observance des mesures diététiques et par un excès de sédentarité. Proposer
une activité physique à une personne qui a perdu cette habitude depuis de
nombreuses années n’est pas chose facile. Dans certains cas, lorsqu’il y a des
complications cardiovasculaires, cette recommandation est même déconseil-
lée. En revanche, les mesures diététiques sont toujours possibles, en particulier
lorsqu’il y a une « dysharmonie » évidente entre les apports caloriques et les
80 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

besoins énergétiques. Toutefois, il ne faut pas attendre de résultats miraculeux


des mesures diététiques, car les sujets obèses ou en surcharge pondérale éprou-
vent toujours de grosses difficultés à perdre du poids de manière durable [225].
Cette résistance à la diététique est encore plus marquée chez les patients diabé-
tiques de type 2 insulinés. Leur insulinorésistance augmente leurs besoins insu-
liniques et conduit à une hyperinsulinisation qui amène souvent à une prise de
poids, car l’insuline est à la fois lipogénique et antilipolytique [51]. De temps en
temps, ces sujets se sont vus proposer des régimes très hypocaloriques (1 000
calories ou moins) avec diminution des doses d’insuline de l’ordre de 50 % dès
que les mesures diététiques sont mises en route. Ce type de protocole, qui doit
être lancé sous surveillance médicale stricte (en général lors d’une hospitalisa-
tion), conduit à des résultats bénéfiques sur le court terme en terme d’équilibre
glycémique. En effet, les régimes hypocaloriques, surtout quand ils sont très res-
trictifs, ont par eux-mêmes un effet hypoglycémiant en-dehors de toute perte
pondérale. La contribution de cet effet immédiat à l’amélioration des désordres
glycémiques est de l’ordre de 40  %, les 60  % restants étant liés à la perte
pondérale [224,226]. Le problème est que le résultat final, après plusieurs mois
de régime, est conditionné par le gradient de perte pondérale, quel que soit
le régime utilisé, modérément ou très modérément hypocalorique. La perte
pondérale étant faible à moyen et long terme, on comprend que les résultats
des régimes soient décevants quand ils s’inscrivent dans la durée. Étant donné
que les régimes très fortement hypocaloriques n’ont que des effets transitoires
et sont grevés par le même pourcentage d’échec que les régimes plus modérés,
nous sommes peu favorables à l’utilisation de protocoles diététiques trop agres-
sifs. À cet égard, il convient de noter que dans de nombreux cas, on considère
comme un succès une simple stabilisation du poids au niveau qui précédait
l’insulinothérapie, lorsque ce type de thérapeutique est initié chez un patient
diabétique de type 2.
La chirurgie bariatrique de l’estomac a été largement utilisée chez les patients
diabétiques de type 2 obèses [227]. Dans la mesure où ce type de chirurgie a
des effets spectaculaires sur le poids, avec une perte pondérale de l’ordre de
30 kg, elle entraîne une amélioration quasi-constante de l’équilibre glycémique.
Dans un premier temps (en quelques jours ou quelques semaines) c’est la
simple réduction des apports énergétiques qui produit ses effets bénéfiques sur
les glycémies. Dans un temps ultérieur, c’est l’amaigrissement qui entraîne des
effets bénéfiques sur le moyen et le long terme. Ceci signifie qu’il faut ajuster
le traitement antidiabétique dans les suites immédiates de l’intervention chi-
rurgicale. Chez les patients diabétiques de type 2 insulinés, il faut en général
réduire les doses d’insuline très rapidement et les adapter au jour le jour pour
éviter les hypoglycémies. En entraînant une amélioration de la sensibilité des
tissus périphériques à l’insuline, la chirurgie bariatrique permet à l’insulinosé-
crétion résiduelle du patient diabétique de type  2 de retrouver une certaine
efficacité. Dans tous les cas, l’insulinothérapie doit être allégée. Dans les cas les
plus favorables, l’insulinothérapie peut être arrêtée et le sujet peut retrouver
un bon équilibre avec un simple traitement par antidiabétiques oraux. Il est
même assez souvent nécessaire de supprimer les insulinosécrétagogues non
glucodépendants comme les sulfonylurées, car ces médicaments peuvent
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 81

entraîner des hypoglycémies dans les suites d’une chirurgie bariatrique. Pour
l’instant, ces traitements chirurgicaux restent limités aux patients dont l’indice
de masse corporelle est supérieur à 35  kg/m2. Le bénéfice/risque de ce type
d’intervention chirurgicale doit être correctement évalué par une équipe médi-
cochirurgicale. L’acte chirurgical doit être pratiqué par un chirurgien bien formé
dans ce domaine. Pour les raisons que nous avons exposées plus haut, les suites
opératoires et l’ajustement du traitement antidiabétique, en particulier insu-
linique pour les patients précédemment insulinés, doivent être confiés à des
diabétologues expérimentés. En plus de ses effets mécaniques destinés à réduire
l’ingestion et l’absorption des nutriments, la chirurgie bariatrique a surement
des effets hormonaux en supprimant la sécrétion d’hormones digestives qui
entravent l’action ou la sécrétion de l’insuline [228]. En revanche, cette chirur-
gie s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion endogène du GLP-1, qui
à son tour peut stimuler l’insulinosécrétion, à condition que cette dernière soit
suffisante. L’arrêt de l’insulinothérapie dans les cas les plus favorables ne signifie
pas pour autant que le diabète soit guéri. Il est préférable de parler de « rémis-
sions » car les désordres glycémiques réapparaissent si le sujet reprend du poids.
Dans ce cas de figure, l’insulinothérapie risque de redevenir nécessaire.

Synthèse des résultats obtenus


Ils sont résumés sur la figure ci-dessous (figure 5.5). Trois paramètres principaux
sont considérés :
j l’amélioration de l’HbA1c ;
j les variations de poids ;
j et les variations des doses d’insuline.
De manière générale, chez un diabétique de type 2, l’ordre décroissant d’effi-
cacité des médicaments hypoglycémiants non insuliniques sur l’HbA1c chez
des malades déjà traités par insuline est le suivant  : metformine (–  1,5  %
à – 2 %)  >  glitazones(– 1 % à − 1,5 %)  >  sulfonylurées ou agonistes des
récepteurs du GLP-1 pour lesquels la chute est de l’ordre de 0,5 à 1 %  >  glip-
tine ou acarbose pour lesquels la chute est de 0,3 à 0,5 %.
La chute est un peu plus forte pour les insulinosécrétagogues qui agissent
sur la glycémie basale comme les sulfonylurées (0,5 à 1 %) que pour ceux qui
agissent sur la glycémie postprandiale (0,3 à 0,5 %) comme les inhibiteurs de la
DPP-4. Elle est également forte pour les agonistes des récepteurs du GLP-1dont
l’effet est voisin de celui des sulfonylurées (0,5 à 1 %). L’action de l’acarbose
est voisine de celle des insulinosécrétagogues agissant par la voie des incré-
tines. De manière globale, ce sont les insulinosensibilisateurs actifs sur l’hyper-
glycémie basale qui sont les plus efficaces. Les insulinosécrétagogues à visée
basale se situent en dessous. Les moins efficaces sont les médicaments oraux
qui agissent sur la glycémie postprandiale, quel que soit leur mode d’action :
insulinosécrétagogues postprandiaux (gliptines) ou inhibiteurs des enzymes
intestinaux (acarbose). La prépondérance de l’efficacité des médications basales
sur les médications postprandiales est logique dans la mesure où les insulino-
thérapies sont en général initiées chez des sujets dont l’HbA1c est supérieure à
8 % et pour lesquels l’hyperglycémie basale est prépondérante [59,229].
82 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 5.5
Actions comparées de différents hypoglycémiants non insuliniques lorsqu’ils
sont associés à l’insuline chez des diabétiques de type 2.
L’action est comparée sur la baisse de l’HbA1c, les variations de poids et la réduc-
tion des doses d’insuline. Pour l’action sur l’HbA1c, il apparaît que l’ordre d’effi-
cacité décroissant des médicaments est le suivant : insulinosensibilisateurs agissant
sur la glycémie basale (metformine et thiazolidinediones)  >  insulinosécrétagogues
(sulfonylurées et agonistes des récepteurs du GLP-1) > médicaments agissant sur la
glycémie postprandiale (gliptines ou acarbose).
6 Quelles alternatives
à l’insulinothérapie
basale en cas d’échec
des antidiabétiques oraux ?

Généralités
L’insulinothérapie basale est envisagée dans le diabète de type  2 lorsque les
antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées ne sont plus capables d’assu-
rer un équilibre glycémique satisfaisant. En général, il s’agit de patients soumis
à des multithérapies par antidiabétiques oraux. Comme nous l’avons indiqué
antérieurement, l’échec relatif est défini par un taux d’HbA1c qui est compris
entre 7 et 8 % malgré un traitement antidiabétique oral à doses maximales [37]
et l’échec absolu par un taux qui se maintient au-dessus de 8 % de manière
chronique. Dans ces situations, l’insulinothérapie basale n’est plus depuis
quelques années le seul recours thérapeutique. À ce stade de la maladie, les
agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) peuvent être propo-
sés comme une alternative à l’insulinothérapie [3,27,230,231].

Les agonistes des récepteurs du glucagon-like


peptide-1 (GLP-1)
Leur principe d’action est basé sur l’effet incrétine dont il faut rappeler la
définition et l’historique. Le tractus gastro-intestinal est considéré aujourd’hui
comme une véritable glande endocrine. Toutefois, il en diffère par le fait que
les cellules sécrétrices sont disséminées sur toute la longueur de la muqueuse
intestinale alors qu’elles sont localisées et regroupées dans un organe bien pré-
cis pour les glandes endocrines classiques [232]. Ils n’en reste pas moins que
les cellules endocrines du tractus gastro-intestinal sécrètent, en réponse à la
prise alimentaire, de nombreuses hormones désignées sous le terme d’« incré-
tines » [233]. L’acte de manger provoque donc des décharges hormonales qui
sont impliquées dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques :
motilité intestinale, sécrétion du suc gastrique et des enzymes pancréatiques,
contraction de la vésicule biliaire et absorption des nutriments [232,233]. Cer-
taines incrétines, en particulier le GLP-1, agissent sur le métabolisme du glucose
en stimulant la sécrétion insulinique à partir des cellules bêta Langheransiennes
[24,234] et en freinant la sécrétion endogène de glucagon [24].
Le GLP-1 a une double action :
j insulinotrope per et postprandiale, qui explique son effet sur les excursions
glycémiques qui suivent les repas ;

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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84 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

j et gluconostatique, qui explique son effet sur les glycémies basales.


Il faut toutefois signaler que les mécanismes d’action sur les glycémies basales
et postprandiales ne sont pas séparés de manière aussi franche, les deux effets,
insulinotrope et gluconostatique, agissent de manière synergique à la fois sur
l’hyperglycémie basale et sur l’hyperglycémie postprandiale. La première incré-
tine qui fut identifiée est le GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Dès la découverte de cette substance, le qualificatif d’insulinotrope lui fut attri-
bué. En effet, sa propriété principale est de stimuler l’insulinosécrétion chez
l’homme. Le GIP est constitué par une séquence de 42 acides aminés et il est
sécrété dans les cellules K des segments proximaux de l’intestin grêle [235]. La
deuxième incrétine, le glucagon-like peptide 1 (GLP-1) est sécrété par les cel-
lules L de l’iléon distal. Son taux plasmatique augmente rapidement quelques
minutes après le début de la prise alimentaire, c’est-à-dire bien avant que les
aliments digérés n’atteignent les segments distaux de l’iléon. Cet effet rapide du
bol alimentaire est certainement lié à deux causes :
j l’activation de signaux neurologiques qui entrainent une sécrétion rapide du
GLP-1 ;
j et la présence de cellules L dans les segments proximaux du tube digestif
(duodénum et jéjunum) [24].
De manière générale, et quels que soient les mécanismes de sécrétion, les
taux de GLP-1 plasmatique sont faibles lorsque le sujet est à jeun (inférieurs à
10 pmol/L) [236]. Ils augmentent rapidement après une prise alimentaire pour
atteindre un pic compris entre 15 et 20 pmol/L [236]. Ils reviennent immédia-
tement à la normale après le passage du bol alimentaire. Cette normalisation
est liée à la dégradation rapide du GLP-1 actif en GLP-1 inactif par une enzyme,
la dipeptidyl-peptidase-4 ou DPP-4. L’effet incrétine, qui est la conséquence de
cette sécrétion entérohormonale, a été décrit il y a plus de vingt ans par Nauck
et Creutzfeld [237]. En induisant une montée glycémique identique après charge
orale ou intraveineuse en glucose, ces auteurs démontrèrent que la réponse insu-
linique est nettement plus importante lorsque le glucose est administré par voie
orale [237]. Cet effet fut attribué à la stimulation par le bol alimentaire d’hormones
intestinales qui furent désignées sous le terme d’incrétines. Le GIP et le GLP-1 sont
les plus connus. Le GLP-1 est l’incrétine dont les propriétés sont actuellement uti-
lisées en thérapeutique : développement des agonistes des récepteurs du GLP-1
(incrétino-mimétiques) et des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 (inhibiteurs
de la dipeptidyl-peptidase-4 ou incrétino-modulateurs) [235,238].
À l’état physiologique (figure 6.1A), le GLP-1 ([7-36 amide]) est désactivé par
la dipeptidyl-peptidase-4 qui clive le GLP-1 actif avec libération de deux acides
aminés N terminaux, l’histidine et l’alanine, pour donner du GLP-1 inactif (GLP-1
[9-36 amide]) [238]. Le GLP-1 actif est clivé en une ou deux minutes. Son action
courte s’exprime après fixation sur un récepteur des cellules bêta Langheran-
siennes par une stimulation de la sécrétion insulinique. Les fragments inactifs et
le GLP-1 actif sont rapidement éliminés par voie rénale, le GLP-1 actif étant bien
entendu éliminé après avoir exercé son action spécifique au niveau des récep-
teurs pancréatiques ou extrapancréatiques. Pour prolonger l’action du GLP-1 et
par voie de conséquence pour amplifier ses effets bénéfiques sur les excursions
glycémiques postprandiales, deux approches peuvent être envisagées :
6. Quelles alternatives à l’insulinothérapie basale en cas d’échec... 85

Figure 6.1
A. Sécrétion physiologique du GLP-1 actif [7-36 amide] par le tractus digestif. La partie
active du GLP-1 se fixe sur un récepteur spécifique de la cellule bêta-­langheransienne
pour exercer un effet insulinosécrétoire. Le GLP-1 est rapidement inactivé par la
dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Le clivage du GLP-1 actif libère 2 résidus aminés
situés en position 7 (histidine) et 8 (alanine). La partie restante constitue le GLP-1
[9-36 amide] inactif qui est éliminé par voie rénale.
B. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (incrétino-mimétiques) sont des substances
qui ne sont pas dégradables par la DPP-4 et qui gardent leur affinité pour le récepteur
du GLP-1 actif au niveau duquel elles exercent leurs effets.
86 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 6.1 (suite)


C. Les inhibiteurs de la DPP-4 (incrétino-modulateurs) sont des substances qui empê-
chent la dégradation du GLP-1 actif. Elles augmentent sa durée de vie et permettent
une action prolongée du GLP-1.

j lapremière consiste à produire des agonistes des récepteurs du GLP-1 (incré-


tino-mimétiques) non dégradables par la dipeptidyl-peptidase-4 (figure 6.1B).
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 actuellement commercialisés, l’exéna-
tide et le liraglutide, ou en voie de commercialisation, le lixisénatide, présen-
tent des modifications de structure qui les rendent résistants à l’attaque de la
DPP-4 [24]. Dans l’exénatide et le lixisénatide, c’est l’acide aminé qui est en
position 8, l’alanine, qui est remplacé par la glycine. Dans le liraglutide, c’est
par l’adjonction d’une chaîne de 16 atomes de carbone sur un résidu lysine
que l’effet prolongé est obtenu. La présence de la chaine carbonée permet à
la fois au liraglutide de se fixer sur l’albumine plasmatique et de masquer la
zone d’action de la DPP-4.
j La deuxième approche est celle des inhibiteurs compétitifs de la DPP-4,
qui dépassent le cadre de cet ouvrage mais dont l’action est tout de même
décrite dans la figure 6.1C.
Chez les sujets traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1, les taux plas-
matiques de GLP-1 sont nettement plus élevés que chez les sujets normaux
et sont augmentés de manière soutenue alors qu’en physiologie la sécrétion
du GLP-1 et donc les taux plasmatiques sont rythmés par les prises alimen-
taires. Avec l’exénatide, les taux plasmatiques sont de l’ordre de 60 pmol/L
[239,240]. Avec le liraglutide, ils sont de l’ordre de 6 000 pmol/L (somme
de la fraction libre et de la fraction liée à l’albumine) [241-243]. À ce jour, la
concentration plasmatique de la fraction libre du liraglutide, qui est a priori
la forme active du produit, n’est pas connue. De toute manière, quel que soit
l’analogue utilisé, la stimulation des récepteurs du GLP-1 est permanente tout
au long du nycthémère, à des niveaux pharmacologiques très au-dessus des
niveaux observés en physiologie.
6. Quelles alternatives à l’insulinothérapie basale en cas d’échec... 87

Les études comparatives entre agonistes


des récepteurs du GLP-1 et insuline
chez les patients en échec des multithérapies orales
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont été comparés dans des études treat-
to-target à d’autres antidiabétiques oraux à différents stades de la maladie dia-
bétique. Dans ce paragraphe, nous limiterons l’analyse à la comparaison de
l’efficience des agonistes des récepteurs du GLP-1 et de l’insulinothérapie basale
chez les patients diabétiques de type  2 ayant atteint le stade de l’échec des
traitements par antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées. L’étude la
plus ancienne a été publiée par Heine et al. en 2005 [27]. Les patients étaient
traités par metformine et sulfonylurées. Ces deux médications ont été pour-
suivies pendant toute la durée de l’essai qui a porté sur vingt-six semaines.
Dans cet essai thérapeutique randomisé, l’exénatide a été comparé à l’insuline
glargine. La baisse de l’HbA1c a été la même dans les deux groupes : – 1,16 %
dans le groupe exénatide et – 1,14 % dans le groupe glargine. L’analyse des
profils glycémiques montre que la glargine entraîne une translation homo-
gène des  glycémies, qu’elles soient basales ou postprandiales. En revanche,
l’exénatide administrée deux fois par jour, à la posologie de 10  mg avant le
petit-déjeuner et le dîner, entraine un amortissement des montées glycémiques
postprandiales après ces deux repas. L’incrément glycémique après le repas
de midi (différence entre le pic glycémique et la glycémie avant le repas) n’est
pas modifié par l’exénatide. Cette observation confirme que l’exénatide a une
durée d’action relativement courte, qui ne dépasse pas quelques heures. Les
effets sur le poids sont les suivants : – 2,3 kg sous exénatide et + 1,8 kg sous
glargine, le différentiel entre les deux traitements étant de 4,1 kg. La fréquence
des hypoglycémies est la même avec les deux traitements, avec toutefois un
taux moindre d’hypoglycémies nocturnes avec l’exénatide (0,9 évènement par
année-patient) qu’avec la glargine (2,4 évènements par année-patient).
L’étude de Davies et  al. (HEELA study pour Helping Evaluate Exenatide in
patients with diabetes compared with Long-Acting insulin) a été publiée quatre
ans plus tard [230]. Dans cette étude, l’exénatide ou l’insuline glargine ont été
rajoutés à un traitement par deux ou trois antidiabétiques oraux. Les résultats
sur l’HbA1c ont été comparables à ceux de l’étude de Heine [27] : – 1,25 % dans
le groupe exénatide et – 1,26 % dans le groupe glargine. La perte de poids a été
de – 2,73 kg dans le groupe exénatide tandis qu’un gain pondéral (+ 2,98 kg)
a été observé dans le groupe glargine. Enfin, l’incidence des hypoglycémies
nocturnes a été plus faible avec l’exénatide qu’avec la glargine.
La troisième étude, publiée par Russell Jones et  al. (Étude LEAD 5) [231] a
comparé chez des patients déjà traités par metformine et sulfonylurées les
effets du liraglutide (Victoza®) et de l’insuline glargine (Lantus®). Le liraglu-
tide a entrainé une baisse de l’HbA1c (– 1,33  %), légèrement plus forte, et
statistiquement significative, que l’insuline glargine (– 1,09  %). La perte de
poids a été de –­1,8 kg dans le groupe liraglutide, tandis qu’un gain pondéral
de 1,6  kg a été observé  dans le groupe glargine (différentiel entre les deux
groupes  =  3,43  kg). L’incidence des hypoglycémies a été identique dans les
deux groupes.
88 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Points forts
• L’efficacité, jugée sur l’HbA1c, est identique avec les agonistes des récepteurs
du GLP-1 et une insulinothérapie basale avec une injection de glargine par
jour.
• Les agonistes des récepteurs du GLP-1 entraînent une petite perte de poids
tandis qu’une prise de poids modérée est observée sous glargine. Le différen-
tiel pondéral entre les deux traitements est de l’ordre de 3 à 4 kg.
• Dans deux études, les hypoglycémies nocturnes sont moins fréquentes sous
agoniste des récepteurs du GLP-1 que sous glargine.

Les conséquences sur le plan pratique


Les études que nous venons de rapporter montrent que l’alternative de choix
entre agonistes des récepteurs du GLP-1 et insulinothérapie basale correspond
à une réalité clinique incontestable chez les patients diabétiques de type  2,
quand ils sont confrontés à un échec secondaire des antidiabétiques oraux. Il
est à noter que dans les trois études que nous venons de relater [27,230,231],
les HbA1c moyennes sous traitement par antidiabétiques oraux, avant mise en
route du traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 ou par glargine
étaient supérieures à 8 %. L’agoniste des récepteurs du GLP-1 a pour inconvé-
nient d’être injectable, mais la glargine l’est également. En revanche, le risque
d’hypoglycémie est franchement diminué avec les agonistes des récepteurs du
GLP-1, en notant bien que la survenue d’hypoglycémies est dans ce cas  liée
aux traitements associés (sulfonylurées) puisque toutes les médications basées
sur l’effet incrétine agissent de manière «  glucodépendante  », c’est-à-dire
sans risque hypoglycémique. Le seul inconvénient réel des agonistes des récep-
teurs du GLP-1 est donc en apparence le risque d’effets digestifs (nausées et
vomissements), qui surviennent dans 15 à 20 % des cas.
Il faut toutefois noter que les effets à long terme de ces médications sont mal
connus. Des enquêtes épidémiologiques rétrospectives [244], des études chez
l’animal [245] et une étude récente chez l’homme [246] ont montré des alertes
sur le plan pancréatique. En dehors du risque de pancréatite, qui est connu
avec les agonistes du GLP-1, ces médications peuvent être associées à des
lésions pré-néoplasiques chez l’animal et chez l’homme [245,246]. L’enquête
épidémiologique, réalisée par l’équipe de Butler [244], à partir des registres
de la FDA (Food and drug administation), a montré une augmentation signi-
ficative (p = 0,0009) du risque de cancer du pancréas (odds ratio = 2,9) chez
les patients diabétiques traités par exénatide par rapport à ceux qui ne l’étaient
pas. S’agit-il d’une simple « alerte », qui ne sera pas confirmée par les études de
pharmacovigilance ? S’agit-il d’un effet lié à un médicament spécifique (l’exé-
natide) ou d’un effet de classe qui touche tous les agonistes des récepteurs du
GLP-1 ? Pour l’instant, personne n’est capable de répondre à ces deux ques-
tions, qui sont pourtant cruciales. Notre position personnelle est de conseiller la
prudence et d’éviter une exposition prolongée à cette classe de médicaments.
C’est pour cette raison que, lorsqu’ils sont utilisés seuls comme alternative à
6. Quelles alternatives à l’insulinothérapie basale en cas d’échec... 89

l’insulinothérapie ou en association avec cette dernière, nous recommandons


que les durées de traitement n’excèdent pas deux ans. À noter que, pour l’ins-
tant, aucune recommandation officielle ne conseille de limiter les traitements
dans leur durée. Le choix thérapeutique, entre agonistes des récepteurs du
GLP-1 et insulinothérapie basale, ne repose pas sur des recommandations pré-
cises, et l’orientation préférentielle vers l’une ou l’autre des deux options est
laissée à l’appréciation du thérapeute. Ceci ne signifie pas pour autant qu’un
rationnel ne puisse pas être proposé.
En ce qui nous concerne, nous considérons que trois paramètres fondamen-
taux devraient être pris en compte :
j le poids du sujet est le premier élément du choix. La surcharge pondérale et
a fortiori l’obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2) devraient orien-
ter le thérapeute plutôt vers un agoniste des récepteurs du GLP-1, puisque
ces médicaments font perdre un peu de poids alors que l’insulinothérapie
aggrave les surcharges pondérales [62,63].
j Le niveau de l’HbA1c est le deuxième élément du choix. Étant donné que
les agonistes des récepteurs du GLP-1 font en moyenne chuter l’HbA1c de
1 %, ce type de thérapeutique ne devrait pas être utilisé chez les sujets dont
l’HbA1c est supérieure à 9 % sous antidiabétiques oraux à doses maximales
tolérées. Au-delà de ce seuil, l’insulinothérapie basale est quasiment obliga-
toire, car c’est le seul traitement capable de ramener l’HbA1c à des taux
raisonnables, au minimum en dessous de 8 %.
j Le troisième paramètre, le profil glycémique 7 points, est plus subtil et moins
classique. Ce type de profil peut être fourni par l’autosurveillance glycé-
mique en pratiquant 7 tests sur la même journée : 1 test avant chaque repas,
1 test après chaque repas (1 heure 30 à 2 heures après le début de la prise
alimentaire) et 1 test avant le coucher. Les études des profils glycémiques
chez les diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux à doses maxi-
males tolérées ont montré que chez les sujets ayant une HbA1c comprise
entre 7 et 7,9 %, la glycémie de fin d’après-midi est égale à la glycémie de
milieu de nuit et se situe en moyenne aux alentours de 1,26 g/L (7 mmol/L)
(figure 6.2). En revanche, dès que l’HbA1c est supérieure ou égale à 8 %, la
glycémie de fin d’après-midi est largement supérieure à 1,26 g/L. En outre,
7,5  % d’HbA1c est une valeur seuil qui sépare les sujets en fonction des
contributions respectives de l’hyperglycémie basale et de l’hyperglycémie
postprandiale à l’hyperglycémie globale  : prépondérance de l’hyperglycé-
mie postprandiale en dessous de 7,5 %, prédominance de l’hyperglycémie
basale au-dessus de 7,5 % [229]. Dans ces conditions, il paraît préférable sur
le plan physiopathologique de conseiller un traitement agissant sur l’hyper-
glycémie postprandiale (agoniste des récepteurs du GLP-1) quand l’HbA1c
est inférieure à 7,5 %, c’est-à-dire quand la glycémie de fin d’après-midi est
inférieure à 1,26 g/L (7 mmol/L) et un traitement agissant sur l’hyperglycé-
mie basale (analogue prolongé de l’insuline) quand l’HbA1c est supérieure
à 7,5 %, c’est-à-dire quand la glycémie de fin d’après-midi est supérieure à
1,26  g/L (7  mmol/L). Il convient toutefois de noter que les seuils indiqués
précédemment de 7,5  % pour l’HbA1c et de 7  mmol/L pour la glycémie
de fin d’après-midi doivent/peuvent être modulés en fonction de l’état du
90 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 6.2
Profil glycémique sur 24h chez des patients diabétiques de type 2 ayant une
HbA1c comprise entre 7 et 7,9 % (d’après [59]).
Chez les patients dont la moyenne glycémique est aux alentours de 7,5 %, la glycé-
mie de fin d’après-midi est en moyenne de 1,26 g/l (7 mmol/L).

malade et du risque d’hypoglycémie. Si ce dernier est élevé les seuils devront


être portés à des valeurs plus hautes, par exemple 8 % pour l’HbA1c et 8 à
9 mmol/L pour la glycémie de fin d’après-midi. De surcroît, cette stratégie a le
mérite de minimiser le risque d’hypoglycémie. En effet, la prescription d’une
insulinothérapie basale risque d’induire des épisodes hypoglycémiques en fin
d’après-midi et en milieu de nuit, lorsque ce type de traitement est prescrit
chez des sujets dont la glycémie avant le dîner est inférieure à 1,26 g/L. En
revanche, ce risque est faible avec les agonistes des récepteurs du GLP-1.
Quand ce risque existe, il est dû aux sulfonylurées. Si le choix thérapeutique
se porte en premier sur les agonistes des récepteurs du GLP-1, le résultat
doit être évalué au bout de quelques mois (entre 3 et 6 mois) sur l’HbA1c, le
poids, le profil glycémique et la tolérance. Il est bien certain qu’une mauvaise
tolérance conduit à un arrêt du traitement qui sera remplacé par une insulino-
thérapie basale. Quand l’agoniste des récepteurs du GLP-1 est très bien toléré
sur le plan digestif, le traitement peut être poursuivi si les objectifs fixés pour
l’HbA1c sont atteints (en général moins de 7  %). Quand la cible d’HbA1c
n’est pas atteinte, deux solutions s’offrent au thérapeute :
• arrêter l’agoniste des récepteurs du GLP-1 et le remplacer par un analogue
prolongé de l’insuline ;
6. Quelles alternatives à l’insulinothérapie basale en cas d’échec... 91

• continuer l’agoniste des récepteurs du GLP-1 en l’associant à un analogue


prolongé de l’insuline [221].
j La première solution sera choisie si l’agoniste des récepteurs du GLP-1 a été
à la fois inefficace sur le poids et l’HbA1c. On retiendra la deuxième option
si l’agoniste des récepteurs du GLP-1 a entrainé une perte de poids, même si
les résultats sur l’HbA1c n’ont pas été atteints. Sur la figure 6.3, nous avons
résumé cet organigramme thérapeutique avec une stratégie de choix qui
repose à la fois sur un rationnel physiopathologique et sur des considérations
pragmatiques, qui intègrent le poids du sujet, le niveau de l’HbA1c et de la
glycémie de fin d’après-midi et le risque d’hypoglycémie.

Figure 6.3
Stratégie décisionnelle chez les patients diabétiques de type 2 en échec secon-
daire des antidiabétiques oraux prescrits à doses maximales tolérées.
Deux options peuvent être envisagées : a) mise en route d’un traitement par ago-
nistes des récepteurs du GLP-1 ou b) initiation d’une insulinothérapie basale. Quatre
éléments doivent être pris en compte : le poids, l’HbA1c, le profil glycémique avec
une mention particulière pour la glycémie de fin d’après-midi, et le risque d’hypo-
glycémie.
7 Que faire quand
l’insulinothérapie basale
est en échec ?

Généralités
L’échec de l’insulinothérapie basale dans le diabète de type 2 peut être défini
comme celui des antidiabétiques oraux par deux seuils d’HbA1c : 7 % et 8 %.
Pour un sujet sous insulinothérapie basale avec une HbA1c entre 7 et 8 %, on
parle d’échec relatif, au-delà de 8  % d’échec absolu. La justification de ces
deux seuils, basée sur les résultats de l’étude UKPDS [95] a été donnée anté-
rieurement. Encore faut-il éliminer du champ des échecs toutes les situations
dues à une mauvaise adaptation des doses de l’insuline utilisée. Comme indiqué
plus haut, l’adaptation des doses d’insuline doit tenir compte au moins de trois
paramètres :
j la glycémie de jeûne avant le petit-déjeuner ;
j les glycémies postprandiales avec une mention toute particulière pour celle
qui suit le petit-déjeuner ;
j la glycémie postabsorptive de fin d’après-midi (avant le dîner).
L’insulinothérapie est considérée comme un succès quand ces trois glycémies
sont situées dans les cibles définies par le praticien et quand les épisodes hypo-
glycémiques sont absents, peu fréquents et peu sévères. En général, la dose
d’insuline basale se situe aux alentours de 0,3 à 0,4 unité/kg/jour [3]. Quand
les doses deviennent trop élevées et a fortiori quand surviennent des hypo-
glycémies, le thérapeute devrait envisager des schémas thérapeutiques  plus
complexes [3,62,120,247-250]. En allant des schémas insuliniques les plus sim-
ples vers les plus sophistiqués, deux grands types de modalités peuvent être
envisagés selon que les protocoles insuliniques utilisés sont ou non personnali-
sés. Chaque modalité peut elle-même être subdivisée en deux étapes. Pour les
schémas non personnalisés, l’étape la plus simple est l’insulinothérapie basale
en deux injections en lieu et place de l’injection unique quotidienne. Un peu
plus complexe est l’utilisation de schémas biphasiques pratiqués avec deux
injections quotidiennes de premix [18,141-143,250]. Pour les schémas dits per-
sonnalisés, deux options sont possibles : les insulinothérapies de type basal-plus
[62,120,247,248] et de type basal-bolus [3,22,62].

L’insulinothérapie basale avec deux injections


quotidiennes de NPH ou d’analogues prolongés
La durée d’action limitée de la NPH (12 heures) impose dans de nombreux cas
de recourir à une deuxième injection quotidienne de NPH le matin avant le

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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94 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

petit-déjeuner. En effet l’injection du soir, qu’elle soit effectuée avant le dîner ou


au moment du coucher, couvre avec peine les besoins nocturnes. En fin de nuit,
l’action de l’insuline NPH devient insuffisante. Les dérives hyperglycémiques,
qui surviennent avant le petit-déjeuner et en milieu de matinée, pourraient être
théoriquement contrôlées par une augmentation des doses de NPH, mais au
prix d’un accroissement du risque de survenue d’hypoglycémies en milieu de
nuit. Le même problème, bien qu’il soit moins évident, peut se poser avec la
détémir dont la durée d’action est de l’ordre de 16 à 18 heures. C’est pour cette
raison qu’il est souvent nécessaire (dans un tiers des cas avec la détémir [18]
et dans plus de la moitié des cas avec l’insuline NPH) de faire deux injections
de NPH ou de détémir par jour. Le passage de une à deux injections s’effectue
en général en maintenant dans un premier temps la dose totale quotidienne
d’insuline au même niveau mais en faisant le tiers de la dose avant le petit-
déjeuner et les deux tiers le soir (avant le dîner ou le coucher).
Prenons l’exemple d’un sujet traité par 60 unités d’insuline détémir par jour en
une seule injection avant le dîner. Le passage à deux injections consistera à faire
20 unités le matin et 40 unités le soir. Les doses seront ultérieurement adaptées
en utilisant la méthode rétrospective que nous avons décrite dans le chapitre 4,
« La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale ». La gly-
cémie de référence pour la dose d’insuline du matin sera la glycémie de fin
d’après-midi. Pour la dose d’insuline du soir, avant le dîner ou au coucher, on
prendra la glycémie du matin comme référence. Bien que l’insuline glargine soit
un analogue prolongé dont la durée d’action s’étale sur 24 heures, il est parfois
utile de pratiquer deux injections par jour en particulier lorsque la dose totale de
la journée se rapproche de 1 unité/kg de poids ou dépasse ce niveau. Dans ce
cas l’administration de la glargine en deux injections a deux avantages :
j le premier est d’assurer un meilleur étalement de l’imprégnation basale par
un simple phénomène de « recouvrement » partiel des profils d’action des
deux injections ;
j le deuxième avantage est lié au fait que l’administration en deux injections
permet de réduire le volume du dépôt sous-cutané d’insuline à chaque injec-
tion. Étant donné que la résorption sous-cutanée de l’insuline est inverse-
ment proportionnelle au volume du dépôt [110,251], l’insuline glargine se
résorbera mieux et de manière plus étalée, améliorant encore l’imprégnation
basale.

L’insulinothérapie basale avec deux injections


quotidiennes de premix
Ce problème a déjà été envisagé précédemment et le principe de ces schémas
avec deux injections quotidiennes de premix est décrit sur la figure 7.1. Dans
l’étude 4-T, il a été montré que l’équilibre glycémique est meilleur dans le bras
deux injections de Novo Mix 30® quand il est comparé au bras insulinothérapie
basale : deux injections par jour d’un analogue prolongé, la détémir en l’occur-
rence [18]. En revanche, la prise de poids est un peu plus forte et les épisodes
hypoglycémiques sont plus nombreux. Le rationnel est fondé sur la recherche
d’une amélioration des excursions glycémiques postprandiales, en particulier
après le petit-déjeuner et le dîner. En effet, qu’il s’agisse de la Novo Mix 30® ou
7. Que faire quand l’insulinothérapie basale est en échec ? 95

Figure 7.1
Principe des schémas « biphasiques » basés sur l’injection biquotidienne d’une
insuline premix avant le petit déjeuner et avant le repas du soir.
R = Analogue rapide de l’insuline.

de l’Humalog Mix 25®, la présence d’un pourcentage substantiel d’analogue


rapide (30 % pour le Novo Mix 30® et 25 % pour l’Humalog Mix 25®) permet
de mieux « tamponner » les montées glycémiques qui suivent le petit-­déjeuner
et le dîner, c’est-à-dire les deux repas qui, chez les patients diabétiques de
type 2, sont en général les plus hyperglycémiants [59] :
j le petit-déjeuner à cause du phénomène de l’aube étendu ;
j et le repas du soir parce qu’il est suivi par l’inactivité physique vespérale et
nocturne.
Bien que ces schémas avec deux premix par jour soient a priori considé-
rés comme non personnalisés ou peu personnalisés, ils doivent répondre aux
besoins du sujet. Pour cette raison, les doses d’insuline doivent être ajustées en
fonction des glycémies. Lors du passage d’une insulinothérapie basale (prati-
quée avec une seule injection) à une insulinothérapie biphasique (deux injec-
tions de premix par jour), il convient en général d’appliquer la règle suivante :
un tiers de la dose totale le matin et les deux tiers restants le soir. Toutefois,
comme la réponse du sujet à la composante analogue rapide n’est pas connue a
priori, il est préférable de réduire légèrement (de l’ordre de 10 %) la dose totale
quotidienne lors du passage du « basal » au « biphasique ».
Si nous reprenons le cas précédent du sujet traité par 60 unités de détémir
le soir, il est préférable de faire le calcul un tiers/deux tiers sur une dose globale
de 54 unités plutôt que de 60 unités. Ainsi le passage sera effectué avec une
dose de 18 unités de premix le matin et 36 le soir. Cette mesure de précaution
permet de minimiser le risque hypoglycémique lors du changement de schéma
thérapeutique.

Les insulinothérapies personnalisées


Les schémas basal-plus [62,120,247,248] et basal-bolus [3,22,62] sont ceux
qui se rapprochent le plus de la physiologie de la sécrétion insulinique. Leurs
principes sont décrits respectivement sur la figure 7.2 pour le schéma basal-plus
(exemple de schéma basal-plus 1) et sur la figure 7.3 pour le schéma basal-bolus.
Leurs inconvénients, surtout chez un patient diabétique de type 2, résident dans
la multiplication des injections d’insuline. C’est pourtant à ce type de schémas
96 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 7.2
Principe des schémas basal-plus basés sur l’injection d’un analogue prolongé de
l’insuline avant le dîner et d’un analogue rapide de l’insuline (R) avant le repas
le plus hyperglycémiant (dans ce cas, le petit-déjeuner).

Figure 7.3
Principe des schémas basal-bolus basés sur l’injection d’un analogue prolongé
de l’insuline avant le dîner et d’un analogue rapide de l’insuline (R) avant
chaque repas.

insuliniques qu’il faudrait avoir recours quand l’insulinothérapie basale est en


échec. Pour les schémas basal-plus, il convient de continuer l’insulinothérapie
basale à sa dose habituelle le soir, mais en ajoutant au moment du repas le plus
hyperglycémiant une petite dose d’analogue rapide (insuline lispro, asparte ou
glulisine). Le plus souvent, c’est le petit-déjeuner qui est concerné par ce rajout
car, pour la majorité des patients, il s’agit du repas qui conduit à la montée
glycémique la plus forte [59]. Au départ, la dose d’analogue rapide avant le
repas concerné est en général fixée de manière forfaitaire à 3 à 4 unités. Elle est
ultérieurement augmentée en fonction du résultat obtenu sur la glycémie post-
prandiale, l’objectif étant de la ramener en dessous de 1,80 g/L [37], tout en
évitant les hypoglycémies 3 à 4  heures après l’injection. En se basant sur les
données fournies par la physiologie [72,252] et éventuellement confirmées par
la technique de l’insulinothérapie dite « fonctionnelle » [253], on peut admettre
en première intention que la dose d’analogue rapide devrait être d’une unité
pour 10 grammes de glucides, même s’il existe des différences entre les trois
repas de la journée [253].
Étant donné que le petit-déjeuner apporte en général 30 à 40 grammes de
glucides, il apparaît que l’initiation avec une dose de 3 à 4  unités est tout à
fait conforme aux leçons données par la physiologie. Si ce sont les repas de
midi ou du soir qui donnent lieu aux montées glycémiques les plus fortes, il est
7. Que faire quand l’insulinothérapie basale est en échec ? 97

­ ossible de débuter par une dose un peu plus élevée de 4 à 6 unités d’analogue
p
rapide. Ceci est tout simplement lié au fait que la quantité d’hydrate de carbone
est en général plus élevée aux repas de midi ou du soir qu’au petit-déjeuner.
Il est cependant nécessaire de débuter par une dose relativement faible, quitte
à l’augmenter ultérieurement, afin d’éviter les hypoglycémies. C’est pour res-
pecter ce principe de précaution que nous préférons appliquer la règle de
1 unité/10 g de glucides à chaque repas plutôt que la « recette » préconisée par
les adeptes de « l’insulinothérapie fonctionnelle » : 2 unités d’analogue rapide
(Humalog®, Novo Rapid® ou Apidra®) au petit-déjeuner pour 10  grammes
d’hydrates de carbone, 1 unité/10 g au repas de midi et 1,5 unité/10 g au dîner.
Ces schémas appelés basal-plus 1 peuvent être éventuellement complétés par
des schémas basal-plus  2 quand deux repas sont suivis par des dérives hyper-
glycémiques excessives. Ces schémas basal-plus ont l’avantage de « préparer » le
patient à des schémas plus complexes optimisés de type basal-bolus, c’est-à-dire
basal-plus 3.
Dans ce dernier cas, chaque repas est précédé par une injection d’analogue
rapide. En effet, il est toujours délicat de proposer d’emblée un schéma à 4 injec-
tions d’insuline (1 injection d’analogue lent  +  3 injections analogues rapides)
chez un patient diabétique de type 2 qui est insuliné depuis quelques semaines
ou mois avec une insulinothérapie basale classique (une seule injection quo-
tidienne) et qui «  échappe  » à ce traitement. L’extension de l’étude 4-T [22]
a montré que le passage à un schéma basal-bolus après une insulinothérapie
basale classique permet un gain supplémentaire en terme d’efficacité : moyenne
de l’HbA1c = 6,9 % au terme des deux années de traitement basal-bolus versus
7,6  % avant le passage de l’insulinothérapie basale au basal-bolus. Malheu-
reusement, l’amélioration de l’équilibre glycémique (–  0,7  % d’HbA1c) va de
pair avec un gain de poids (+1,7 kg sur les deux années ayant suivi le passage
de l’insulinothérapie basale au schéma basal-bolus) et une augmentation du
nombre des hypoglycémies. Ce passage est également marqué par un accrois-
sement des doses totales quotidiennes d’insuline, qui partent de 0,49 unité/kg
de poids et par jour à la fin de la séquence insulinothérapie basale pour atteindre
1,03 unité/kg/jour après deux ans de traitement par un schéma basal-bolus.
En revanche, dans l’étude 4-T [22] le gain de poids est plus modeste quand
le schéma basal-bolus est précédé par une insulinothérapie basale classique que
lorsqu’il succède à un schéma de type prandial (trois insulines asparte par jour)
ou de type «  biphasique  » (deux Novo Mix 30® par jour). Ces résultats sem-
blent indiquer que c’est le schéma insulinothérapie basale qui doit être appliqué
en premier lorsqu’un patient diabétique de type 2 échappe aux traitements par
antidiabétiques oraux. L’intensification par des schémas basal-plus ou basal-bolus
ne doit intervenir que dans un deuxième temps. C’est cette recommandation qui
est clairement indiquée par le consensus ADA/EASD, qui a été publié en 2012 [3].

Y-a-t-il d’autres solutions en dehors


de l’insulinothérapie ?
Depuis le travail inaugural de Buse et al. [29], une nouvelle voie semble se des-
siner quand l’insulinothérapie basale est en échec. Plutôt que de procéder à une
98 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

i­ntensification de l’insulinothérapie, certains proposent d’associer à l­’analogue


prolongé de l’insuline un agoniste des récepteurs du GLP-1. Comme nous l’avons
indiqué dans le chapitre consacré aux essais thérapeutiques avec les agonistes
des récepteurs du GLP-1 en association avec l’insuline, cette stratégie thérapeu-
tique est :
j d’éviter la prise de poids inhérente au traitement insulinique ;
j d’« économiser » les doses d’insuline (– 30 % dans l’audit britannique [223]) ;
j d’améliorer l’HbA1c (– 0,7 % dans l’étude de Buse [29]).
D’autres études ont été récemment menées et publiées avec le lixisénatide
[254-257], un nouvel agoniste des récepteurs du GLP-1, qui agit surtout sur les
excursions glycémiques postprandiales. Ces études montrent que le lixisénatide
améliore le contrôle des glycémies postprandiales chez les patients diabétiques
de type 2 traités par une insulinothérapie basale et gardant une « dysglycémie
résiduelle  ». Chez des patients ayant un diabète de type  2 traité depuis 3,1
années par une insulinothérapie basale avec une HbA1c moyenne à 8,4  % à
l’état de base, Riddle et al. [255] ont comparé l’effet d’un traitement par lixi-
sénatide à la dose de 20 mg/jour contre celui d’un placebo. À la fin de l’étude,
au bout de 24 semaines de traitement, la moyenne de l’HbA1c est de 7,8 %
dans le groupe lixisénatide contre 8,2 % dans le groupe placebo. Le gain en
terme d’HbA1c par rapport au placebo est donc de 0,4 %. Par ailleurs, les autres
différences observées entre le groupe lixisénatide et le groupe placebo sont en
faveur du lixisénatide : −1,3 kg/jour de poids corporel et −3,7 unités par jour
pour les doses d’insuline basale. Une deuxième étude a été réalisée par le même
auteur [257] chez des sujets pour lesquels l’insulinothérapie basale, initiée de
manière récente, ne permettait pas d’atteindre les objectifs d’HbA1c. Ces
auteurs observent que l’addition de lixisénatide entraîne une baisse supplémen-
taire d’HbA1c de − 0,71 % versus − 0,40 % avec le placebo, la différence entre
les deux groupes étant de 0,32 % en faveur du lixisénatide [257]. Au terme de
ces deux études, Riddle et al. arrivent aux conclusions que le lixisénatide per-
met d’améliorer l’HbA1c chez des sujets soumis à une insulinothérapie basale,
qu’elle ait été instaurée récemment ou depuis plusieurs années. Il faut toutefois
noter que l’amélioration en termes d’HbA1c reste modeste, comprise entre 0,3
et 0,4 %. Les sujets inclus dans ces deux études avaient des moyennes d’HbA1c
nettement supérieures à 8 % à l’état de base. Dans ces conditions, il est permis
de se poser la question de la pertinence d’ajouter des agonistes des récepteurs
du GLP-1 à une insulinothérapie basale, lorsque l’HbA1c est trop élevée. Ainsi,
les études de Riddle et al. [255,257] ne permettent pas de résoudre le problème
des indications respectives qui se présentent au thérapeute quand son patient
est en échec d’une insulinothérapie basale, que cette dernière soit récente ou
ancienne. En effet, il est probable que les résultats auraient été beaucoup plus
probants si ces études avaient été conduites chez des sujets ayant une HbA1c
se situant à des taux beaucoup plus bas, aux alentours de 6,5 % et 7,5 %, c’est-
à-dire chez des patients présentant une « dysglycémie résiduelle » constituée
essentiellement par des dérives hyperglycémiques postprandiales [59,229].
Ainsi, l’un des problèmes qui n’est pas résolu est celui du choix entre les deux
options suivantes :
j intensification du traitement insulinique ;
7. Que faire quand l’insulinothérapie basale est en échec ? 99

j ou association d’agonistes des récepteurs GLP-1 avec l’insulinothérapie basale


quand le sujet échappe à l’insulinothérapie basale pratiquée isolément [221].
En l’absence d’arguments précis, il semble toutefois que l’on puisse appliquer
l’organigramme décisionnel que nous avions décrit dans un chapitre précédent,
à un stade antérieur de la maladie, quand le sujet échappe aux antidiabétiques
oraux et quand le choix doit être fait entre insulinothérapie basale et agonistes
des récepteurs du GLP-1. Dans ces conditions, chez un sujet obèse ayant une
HbA1c inférieure à 7,5  % et une glycémie de fin d’après-midi inférieure à
7  mmol/L (1,26  g/L) et avec un risque d’hypoglycémie relativement élevé, il
est préférable de s’orienter vers l’association agonistes des récepteurs du GLP-1-
insulinothérapie basale. Dans le cas contraire, c’est plutôt vers l’intensification
de l’insulinothérapie qu’il vaudrait mieux porter son choix. Si cette option est
retenue, l’intensification devrait se faire de manière progressive en utilisant en
première intention des schémas basal-plus, puis un schéma basal-bolus si néces-
saire. Cette démarche thérapeutique est illustrée dans la figure 7.4. Il convient
toutefois de souligner que les seuils de 7,5 % pour l’HbA1c et de 1,26 g/L pour

Figure 7.4
Stratégie décisionnelle chez les patients diabétiques de type 2 en échec secon-
daire de l’insulinothérapie basale après adaptation correcte des doses.
Deux options peuvent être envisagées : a) adjonction d’un traitement par agonistes
des récepteurs du GLP-1 ou b) initiation d’une insulinothérapie intensifiée de type
basal-plus ou basal-bolus. Quatre éléments doivent être pris en compte : le poids,
l’HbA1c, le profil glycémique avec une mention particulière pour la glycémie de fin
d’après-midi, et le risque d’hypoglycémie.
100 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 7.5
Organigramme thérapeutique en cas d’échec de l’insulinothérapie basale.
Trois options thérapeutiques sont envisageables.

la glycémie de fin d’après-midi doivent être modulés en fonction des caractéris-


tiques du patient et de ses risques d’hypoglycémie.

Points forts (figure 7.5)


Quand on décide d’intensifier le traitement insulinique, il est préférable de res-
pecter une stratégie progressive avec les étapes intermédiaires des schémas
basal-plus avant de proposer un schéma insulinique de type basal-bolus.
8 Les indications transitoires
de l’insulinothérapie
dans les états pathologiques
intercurrents

Généralités
Le diabète sucré de type 2 est caractérisé par un état d’insulinorésistance qui
peut s’aggraver lors d’un état intercurrent  : infections, états inflammatoires
aigus ou subaigus, accidents vasculaires (infarctus du myocarde), interventions
chirurgicales [258]. Les corticoïdes, qu’ils soient prescrits de manière chronique
par voie orale ou qu’ils soient administrés par voie parentérale (infiltration intra-
articulaire par exemple) peuvent décompenser un diabète de type  2 jusque-
là correctement équilibré par antidiabétiques oraux [259]. L’insulinothérapie
peut donc s’avérer indispensable dans toutes ces situations, de manière plus ou
moins prolongée en fonction de la durée de l’état intercurrent. Dans certains
cas, comme les états cardiologiques aigus ou les interventions chirurgicales,
il est souhaitable de poursuivre l’insulinothérapie pendant plusieurs semaines
au-delà de l’épisode aigu ou subaigu [260]. Dans de nombreux cas, une insuli-
nothérapie basale peut s’avérer utile, soit en traitement initial si l’épisode inter-
current est relativement banal soit en traitement de consolidation après une
période de traitement insulinique intensifié, quand l’épisode intercurrent a été
sévère. Ces problèmes vont être discutés dans ce chapitre. Toutefois, le rappel
de quelques notions de physiopathologie est nécessaire avant d’entreprendre
cette discussion.

Rappels physiopathologiques
La régulation normale de la glycémie est basée sur un équilibre entre l’insuli-
nosensibilité des tissus périphériques et du foie et l’insulinosécrétion endogène
[38,39,40]. L’altération de l’une ou des deux composantes de cet équilibre
entraine des désordres glycémiques. Tout état intercurrent survenant avec une
certaine gravité s’accompagne chez un patient diabétique de type 2 d’une alté-
ration supplémentaire de l’insulinosécrétion résiduelle et d’une aggravation
de l’insulinorésitance [258,261]. Sans entrer dans les détails des mécanismes
incriminés au cours des états d’agression pathologique, il convient de noter que
toutes les réponses hormonales et métaboliques au cours de ces états contri-
buent à aggraver l’hyperglycémie [262] :
j augmentation de la sécrétion des hormones hyperglycémiantes (hormones
de croissance, cortisol, catécholamines, glucagon) ;

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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102 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

j libération excessive de cytokines comme le TNF-alpha (tumor necrosis factor)


[263-265].
Cette dernière cytokine est produite principalement par les macrophages lors
des processus d’inflammation. Toutefois d’autres substances à action similaire
sont également libérées : interleukines 1 et 6, interférons, prostaglandines, leu-
cotriènes… À elles seules, ces perturbations contribuent à réduire l’utilisation
du glucose au niveau des tissus périphériques et à exagérer la production hépa-
tique du glucose. En outre, certains états pathologiques comme les syndromes
cardiologiques aigus (infarctus du myocarde en particulier) s’accompagnent
souvent d’un état d’hypoxie qui oriente le métabolisme du glucose vers la voie
anaérobie. Le résultat est une production excessive de lactates, qui à leur tour
sont transformés en glucose au niveau hépatique par le phénomène de néo-
glucogenèse [266]. Ces perturbations aggravent la dysglycémie du diabétique
de type 2.
Toutefois d’autres métabolismes sont également concernés en dehors du
métabolisme du glucose. Le métabolisme lipidique est altéré dans les états
intercurrents avec à la fois une libération excessive d’acides gras libres par
le tissu adipeux et une mauvaise épuration des triglycérides plasmatiques
[267], laquelle est normalement sous la dépendance de la lipoprotéine
lipase dont l’activité est stimulée par l’insuline. Ainsi, l’aggravation du défi-
cit insulinique et l’augmentation de l’insulinorésistance au cours des états
intercurrents aigus contribuent de manière synergique à la dégradation du
métabolisme lipidique. La conséquence est une augmentation des acides
gras libres et des triglycérides plasmatiques. La conjugaison de l’hyperglycé-
mie et des désordres lipidiques que nous venons de mentionner va activer
les phénomènes métaboliques de thrombose (diminution de l’activateur
du plasminogène, activation de l’agrégation plaquettaire) et les réactions
inflammatoires (production excessive de protéine C réactive et d’espèces
réactives de l’oxygène).
Par ailleurs, les cellules endothéliales des parois vasculaires produisent des
molécules (ICAM et sélectine) qui s’expriment à leur surface. Ces substances,
désignées sous le terme générique de molécules d’adhésion, se lient aux leu-
cocytes circulants pour favoriser leur pénétration dans le sous endothélium
vasculaire. Leur excès, tel qu’on peut l’observer dans le diabète sucré, peut
être combattu par un traitement insulinique [66-69,84,268,269]. Ainsi, il
apparaît que tous les facteurs que nous venons de décrire vont jouer un rôle
délétère plus ou moins important pour aggraver le risque de complications
vasculaires. Si l’état intercurrent se prolonge, il contribue à l’installation de
lésions chroniques par un mécanisme d’athérothrombose. Si l’état intercur-
rent est de courte durée, ses conséquences peuvent être néanmoins graves en
activant les phénomènes thrombotiques, surtout lorsqu’il s’agit d’un sujet qui
vient de faire un accident vasculaire aigu. L’insuline a pour propriété d’exer-
cer des effets inverses, antithrombotiques et anti-inflammatoires (figure 8.1).
Dans ces conditions, il est facile de comprendre pourquoi l’insulinothérapie
doit être envisagée sans retenue dans les états intercurrents pour prévenir
le développement mais surtout l’aggravation des lésions vasculaires. Enfin, il
faut ajouter à ces ­mécanismes l’activation du stress oxydatif par les désordres
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 103

Figure 8.1
Conséquences métaboliques d’un état de déséquilibre glycémique aigu.
L’hyperglycémie et la libération d’acides gras libres (AGL) qui l’accompagne activent de
manière synergique les phénomènes thrombotiques et les processus d’inflammation.
PAI-1  =  inhibiteur de l’activateur du plasminogène  ; PCR  =  protéine C réactive  ;
ROS  =  reactive oxygen species ou espèces réactives de l’oxygène  ; NFkB  =  facteur
nucléaire kappa B.
L’insuline inhibe la production de ces facteurs et exerce une action antithrombotique
et anti-inflammatoire.

glycémiques, qu’ils soient chroniques (hyperglycémie soutenue ambiante) ou


aigus (variabilité aiguë de la glycémie entre pics et nadirs) [82,83,99,100,101].
Comme l’a élégamment démontré Brownlee [78,79], le glucose réagit dans
les cellules endothéliales des parois vasculaires avec les espèces réactives de
l’oxygène (anion superoxyde) pour conduire à une formation excessive de pro-
duits avancés de la glycation, à une activation de la protéine kinase C et à
une production exagérée de polyols et d’hexosamines (figure  8.2). Tous ces
métabolites conduisent à des effets multiples, en particulier à une dysfonction
endothéliale qui conduit à son tour à des phénomènes de thrombose et d’athé-
rothrombose [78,79]. Chez les patients diabétiques de type 2 non insulinés, il
a été démontré que la production des isoprostanes (marqueurs de l’activation
du stress oxydatif) dépend à la fois et de manière sensiblement équivalente
de l’hyperglycémie soutenue (HbA1c) et des variations aiguës de la glycémie
[67]. Chez les diabétiques de type 2, l’insulinothérapie ramène l’activation du
stress oxydatif au niveau physiologique tel qu’il est observé chez les sujets non
diabétiques [67].
104 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 8.2
Effets délétères de l’hyperglycémie et des désordres glycémiques sur les cellules
endothéliales  : réaction avec les espèces réactives de l’oxygène (O2)  =  anion
super oxyde) (d’après Brownlee, [78,79]).
AGEs  =  advanced glycation end products ou produits avancés de la glycation ;
PKC = protéine kinase C.

Points forts
Pour conclure ce paragraphe de rappel physiologique, il semble qu’il faille
contrôler trois facteurs essentiels dans les états intercurrents survenant de
manière aiguë chez un patient diabétique de type 2 :
• l’état d’hyperglycémie chronique ;
• la variabilité glycémique ;
• les perturbations lipidiques au premier rang desquelles se trouve l’hypertri-
glycéridémie.
Chez un patient traité jusque-là par antidiabétiques oraux, l’insulinothérapie
semble être la meilleure stratégie, car en-dehors de ses effets sur les pertur-
bations glycémiques et lipidiques elle exerce des effets pléiotropes bénéfiques
anti-inflammatoires, antithrombotiques et antistress-oxydant.
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 105

Démonstration clinique des effets bénéfiques


de la correction des perturbations glycémiques
par l’insulinothérapie ou par une autre méthode
Les études DIGAMI
En 1997, sont publiés dans le Journal of the American College of Cardiology [76]
les résultats de l’étude DIGAMI 1. Le but de cette étude était de voir si, chez des
diabétiques venant de faire un infarctus du myocarde, un traitement insulinique
intensif à la période aiguë, suivi par un traitement par multi-injections, était
capable d’améliorer le pronostic. Pour réaliser cette étude, les investigateurs
séparèrent 620 patients diabétiques admis pour un syndrome coronarien aigu
en deux groupes :
j 314 patients soumis à un traitement « intensif » furent soumis à une infusion
insuline-glucose pendant les 24 premières heures, suivie par un traitement avec
quatre injections d’insuline par jour pour une durée minimum de trois mois ;
j Les autres sujets (n  =  306) reçurent un traitement standard, l’insuline n’étant
prescrite que si elle était cliniquement indiquée.
L’HbA1c des patients était identique dans les deux groupes au moment de
l’admission : 8 % dans le premier groupe et 8,2 % dans le second. Dans les
deux groupes, les investigateurs observèrent une baisse de l’HbA1c à trois mois.
Toutefois, l’amélioration fut beaucoup plus marquée dans le groupe intensif
(– 1,1 %) que dans le groupe témoin (– 0,4 %). Cette différence fut également
observée à douze mois  : –  0,9  % (groupe intensif) versus –  0,4  % (groupe
témoin). La mortalité au cours de la première année fut de 19 % dans le groupe
insuline versus 26 % dans le groupe standard, la réduction relative du nombre
de décès étant de 30 % (p  =  0,027). Après plus de trois ans de suivi, les auteurs
observèrent le maintien d’une mortalité plus faible (33 %) dans le groupe qui
avait été insuliné que dans le groupe soumis au traitement standard (44 %).
Les investigateurs de DIGAMI 1 conclurent qu’il était important de contrôler
l’équilibre glycémique pour réduire la mortalité après un infarctus du myocarde
chez des patients diabétiques. Par ailleurs, les auteurs attribuèrent la majeure
partie des effets bénéfiques au traitement insulinique en insistant sur le fait que
l’insuline exerce son action à la fois sur la dysglycémie mais aussi sur le profil lipi-
dique plasmatique et sur des facteurs associés comme l’inhibiteur de l’activateur
du plasminogène et l’hyperagregabilité plaquettaire.
L’étude DIGAMI 2 [77], réalisée quelques années après par les mêmes auteurs
et publiée en 2005, conduisit à des conclusions sensiblement différentes, même
si elles ne sont pas en contradiction avec l’étude DIGAMI 1. Les 1 253 patients
atteints de diabète de type 2 recrutés dans DIGAMI 2 furent séparés en trois
groupes après avoir fait un accident cardiaque fortement évocateur d’infarctus
du myocarde.
j Le groupe 1 (n = 474) fut traité par une infusion insuline-glucose pendant
24  heures, suivie par un traitement insulinique sous cutané sur le long
terme. Le traitement insulinique classique fut administré sous la forme d’un
schéma  basal-bolus en cherchant à obtenir une glycémie à jeun comprise
106 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

entre 5 et 7 mmol/L et des glycémies inférieures à 10 mmol/L lorsque le sujet


n’était pas à jeun.
j Dans le groupe 2 (n  =  473), après la phase d’infusion insuline-glucose de
24 heures, les sujets furent soumis à un traitement standard laissé à la dis-
crétion du médecin responsable en fonction de sa pratique habituelle.
j Dans le groupe 3 (n  =  306), les sujets reçurent un traitement standard
défini par le praticien responsable, l’infusion insuline-glucose des premières
24 heures n’étant pas obligatoire.
Compte tenu des résultats observés dans l’étude DIGAMI 1, les auteurs
s’attendaient à obtenir de meilleurs résultats dans le groupe 1 que dans les deux
autres groupes. Leur surprise fut que la mortalité totale s’avéra être identique
dans les trois groupes. Les auteurs en conclurent que le traitement insulinique
sur le long terme n’était pas décisif pour améliorer la survie des patients dia-
bétiques de type 2 ayant fait un infarctus du myocarde quand le contrôle gly-
cémique était identique. En effet, dans l’étude DIGAMI 2, il convient de noter
que le contrôle glycémique jugé sur l’HbA1c est resté bon dans les trois groupes
avec une moyenne légèrement supérieure à 6 % pendant les 36 mois de suivi.
Ces taux sont nettement inférieurs à ceux obtenus dans l’étude DIGAMI 1 où
ils étaient en moyenne égaux à 6,9 % dans le groupe insuliné et à 7,8 % dans
le groupe standard. Cette différence explique certainement que la mortalité à
long terme (3 ans) ait été plus faible dans l’étude DIGAMI 2 (entre 20 et 25 %)
que dans DIGAMI 1 (33 % et 44 % pour les groupes insulinés et standard, res-
pectivement). Le message le plus important de l’étude DIGAMI 2 est que le
bon contrôle glycémique, quel que soit le moyen utilisé pour l’atteindre, est
un prédicteur significatif et indépendant du risque de décès chez les patients
diabétiques de type 2 ayant fait un infarctus du myocarde.

Les études en dehors de DIGAMI


Les résultats sont dans l’ensemble assez disparates. Une méta-analyse [270]
portant sur 15 études randomisées (10 140 patients) a montré que chez des
patients hospitalisés en unités de soins intensifs pour une pathologie inter-
currente aiguë, un contrôle relativement strict de la glycémie (cible thérapeu-
tique ≤ 1,50 g/L) n’entraine aucun bénéfice en terme de mortalité par rapport
à un contrôle moins rigoureux : 26,7 % et 25,6 %, respectivement. Dans une
étude publiée en 2001 [271], il a été montré que, par rapport à un traitement
conventionnel, une insulinothérapie intensive (mise en route avant que la gly-
cémie ne dépasse 1,10 g/L, avec pour objectif de maintenir le taux de glucose
sanguin entre 0,80 et 1,10 g/L) améliore les chances de survie à 12 mois (4,6 %
de mortalité dans le groupe intensif versus 8 % dans le groupe conventionnel)
des patients hospitalisés dans des unités de soins intensifs pour des pathologies
diverses. À l’entrée, 13 % des patients avaient une histoire de diabète, 75 %
avaient une glycémie à jeun supérieure à 1,10 g/L et 12 % une glycémie en
dehors du jeûne supérieure à 2 g/L. Quelques années plus tard, en appliquant
le même protocole à des patients admis en unité de soins intensifs pour état
aigu, les mêmes auteurs [272] ne trouvèrent pas de différence significative en
terme de mortalité en cours d’hospitalisation et après hospitalisation entre les
sujets soumis à une insulinothérapie intensive et à un traitement conventionnel
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 107

pendant l’hospitalisation. Il faut avouer que ces résultats contradictoires ne sont


pas faits pour « éclairer la lanterne » du diabétologue vis-à-vis de la conduite
à tenir chez un patient diabétique de type 2 présentant un état pathologique
aigu intercurrent. Ce n’est pas l’essai CREATE-ECLA [273] qui peut apporter
des éclaircissements supplémentaires puisque le nombre de décès au troisième
jour est le même chez des patients ayant souffert d’un infarctus du myocarde,
quelle que soit la prise en charge initiale : thérapeutique classique ou traitement
par une perfusion glucose-insuline-potassium. Toutefois, certains pensent que
l’insulinothérapie a des effets bénéfiques. Cette balance entre les effets cardio-
vasculaires délétères de l’hyperglycémie et les bénéfices potentiels de l’insulino-
thérapie peut être résumée à partir d’un tableau extrait d’une note publiée dans
Circulation en 2007 [274].

Effets délétères de l’hyperglycémie Effets bénéfiques de l’insulinothérapie


Dysfonction endothéliale Amélioration de la dysfonction endothéliale
Hyperagrégation plaquettaire Amélioration de la fonction plaquettaire
Libération excessive de cytokines Effet anti-inflammatoire
Augmentation de la lipolyse et des taux d’acides Effet antithrombotique
gras libres
Réduction de l’oxydation du glucose Effet anti-apoptotique
Augmentation du stress oxydatif Diminution des taux de thromboxanes
Altération de la microcirculation Augmentation des taux de la prostacycline
Altération de la sécrétion insulinique et de Effet anti-oxydant
l’utilisation du glucose
Altération du préconditionnement à l’ischémie Diminution de l’inhibiteur de l’activateur
du plasminogène

Pour les auteurs de cette note, la protection myocardique après infarctus du


myocarde chez un diabétique sous insulinothérapie est plutôt dépendante des
effets pléiotropes de l’insuline que de ses effets sur le métabolisme glucidique. Tou-
tefois, les contributions respectives de l’amélioration des désordres glycémiques
et de l’action propre de l’insuline sont toujours difficiles à définir car l’insuline
entraîne toujours une baisse de la glycémie et donc des phénomènes de glucotoxi-
cité. En dépit des incertitudes qui persistent, améliorer l’hyperglycémie soutenue
de préférence par un traitement insulinique semble être l’attitude la plus adaptée
dans les états pathologiques intercurrents chez le patient diabétique de type 2.
Toutefois, la dysglycémie doit intégrer également un deuxième facteur : la
variabilité glycémique. L’étude de Krinsley et al. [275] a montré que la morta-
lité pendant un séjour en unité de soins intensifs augmente avec la moyenne
glycémique mais également avec la variabilité glycémique. Ainsi, l’insulinothé-
rapie des états intercurrents doit améliorer la glycémie sans augmenter sa varia-
bilité et sans accroitre le risque hypoglycémique. Le problème est de savoir où
s’insère l’insulinothérapie quand un diabète de type 2 est transitoirement dés-
équilibré par un état pathologique ou une thérapeutique hyperglycémiante.
108 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

L’attitude pragmatique en présence


d’un état pathologique intercurrent
Le cas simple
C’est celui d’un patient confronté à un état intercurrent peu sévère ou sou-
mis à une thérapeutique hyperglycémiante transitoire. Cette situation est
fréquente en pratique clinique : épisode infectieux transitoire, traitement oral
par corticoïdes ou infiltration intra-articulaire… Si l’équilibre glycémique reste
peu perturbé, ce qui est souvent le cas, il suffit de poursuivre le traitement par
antidiabétiques oraux et d’attendre la guérison de l’épisode pathologique tran-
sitoire ou la fin de l’effet hyperglycémiant du corticoïde, qu’il ait été adminis-
tré par voie entérale ou parentérale. Si l’équilibre glycémique est franchement
perturbé, le recours à une insulinothérapie basale de sécurité peut être proposé.
En général, il suffit d’injecter une fois ou deux fois par jour une dose de NPH ou
d’analogue prolongé (détémir ou glargine), la posologie totale de départ étant
de 0,1 à 0,2 unité/kg/jour. Dans les jours qui suivent il faut contrôler les trois
glycémies suivantes tous les jours : avant le petit-déjeuner, en milieu de matinée
et en fin d’après-midi afin de les ramener dans une fourchette acceptable : entre
0,70 et 1,30 g/L pour la glycémie avant le petit-déjeuner et avant le dîner et en
dessous de 1,80 g/L pour la glycémie de milieu de matinée. D’autres objectifs
peuvent être définis par le médecin en sachant que dans tous les cas de figure il
faut éviter les doses excessives, qui risqueraient d’entrainer des hypoglycémies.
Pour cette raison, il est préférable de sous-doser le sujet, quitte à le laisser en
légère hyperglycémie, plutôt que d’essayer à tout prix une normalisation de la
glycémie. De toute manière, ce n’est pas un désordre modéré transitoire qui
aura un impact sur le devenir cardiovasculaire du sujet.

Le cas complexe
C’est celui d’un état intercurrent sévère. Cette situation est heureusement
moins fréquente. Le plus souvent elle conduit le patient diabétique de type 2
sous traitement oral dans une unité d’hospitalisation. Les problèmes pratiques
qui se posent sont de savoir :
j (a) si l’on peut ou non continuer le traitement par antidiabétiques oraux ;
j (b) s’il faut arrêter certains antidiabétiques oraux et dans ce cas lesquels ? ;
j (c) s’il faut entreprendre une insulinothérapie, et dans ce cas selon quelles
modalités ?
C’est la deuxième question (b) pour laquelle la réponse est la plus simple : la
metformine doit être arrêtée s’il existe un état pathologique intercurrent aigu
susceptible d’entrainer un état d’hypoxie (angor instable, infarctus du myocarde,
décompensation cardiaque). L’arrêt de la metformine entraîne obligatoirement
une élévation de la glycémie, surtout lorsqu’il est couplé à un état pathologique
aigu. Le simple arrêt de la metformine entraîne une augmentation de l’HbA1c de
l’ordre de 1 à 2 %. Cet effet sur l’HbA1c ne sera observé qu’avec un certain retard
étant donné que l’HbA1c intègre l’exposition au glucose sur une période de
deux à trois mois. En revanche, la dégradation des glycémies est immédiate avec
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 109

une augmentation de la moyenne glycémique des 24 heures de l’ordre de 0,3


à 0,6 g/L, parfois un peu plus [182]. Ceci signifie que dans nombre de cas, le
simple arrêt de la metformine suffit à justifier le passage à l’insuline.

Comment définir les déséquilibres glycémiques


nécessitant une insulinothérapie ?
Le mieux est dans tous les cas de figure, à partir du moment où la glycémie
est anormale, d’entreprendre un traitement insulinique par perfusion intravei-
neuse sur une période de 24  heures. Le débit de la perfusion est en général
réglé sur le niveau de la glycémie. Le plus simple est de dire que le débit de
l’insuline (en unité par heure) doit être égal au niveau de la glycémie exprimée
en g/L. Par exemple : 2 unités par heure pour une glycémie à 2 g/L. Si le sujet
est en capacité de prendre ses repas, il faut ajouter un bolus de 1 unité pour
10 grammes de glucides, l’injection étant faite à la fin du repas. À l’issue des
premières 24 heures, la poursuite ou non du traitement insulinique est en géné-
ral décidée sur la glycémie mesurée au moment de l’admission dans le service
d’hospitalisation ou de soins intensifs (figure 8.3).

Figure 8.3
Synthèse pratique de la conduite à tenir au cours des déséquilibres glycémiques
induits par un épisode pathologique intercurrent aigu et relativement sévère
ayant conduit à une hospitalisation dans une unité médicale de soins intensifs.
Il est conseillé de placer le sujet sous une perfusion continue d’insuline pendant
24 heures. Au bout de ce laps de temps, la conduite ultérieure dépendra de l’intensité
des désordres glycémiques de départ, jugés sur la glycémie pratiquée au moment de
l’admission dans l’unité de soins intensifs.
110 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

j Si la glycémie est inférieure à 1,50 g/L (ce qui correspond à une HbA1c  <  7 %)


[182], le recours à l’insuline n’est pas nécessaire. Pour certains, ce seuil doit
être supérieur : 1,80 g/L pour les experts d’une conférence de consensus fran-
çaise [260] rassemblant des membres de la Société francophone du diabète
(SFD) et de la Société française de cardiologie (SFC) et 1,25 g/L pour Krinsley
[276]. De toute manière, tous ces auteurs oublient de préciser que le seuil
d’intervention insulinique doit être diminué de 0,30 g/L si on stoppe la met-
formine puisque l’arrêt de ce médicament entraîne une augmentation méca-
nique de la glycémie de 0,30 g/L. L’arrêt de la metformine est une situation
extrêmement fréquente. Si nous reprenons le seuil de 1,50 g/L, c’est donc
à 1,50 g/L – 0,30 g/L, soit 1,20 g/L, qu’il faut prévoir une insulinothérapie.
Cette valeur est proche de celle recommandée par Krinsley (1,25 g/L) [276]
et de celle utilisée dans les études DIGAMI (1,10 g/L) [76,77].
j Si la glycémie à l’admission est au-dessus de 1,50 g/L (c’est-à-dire 1,20 g/L
en cas d’arrêt de la metformine), il est préférable de poursuivre le traitement
insulinique, la modalité pouvant être la poursuite de la perfusion d’insuline
par voie intraveineuse ou le passage à un traitement de type basal-bolus par
multi-injections. Si la glycémie d’admission se situe entre 1,50 g/L et 2 g/L (ce
qui correspond à 7 % et 9 % d’HbA1c) [182], les deux options sont possibles
en fonction de la pratique des médecins. Au-delà de 2  g/L (ce qui corres-
pond à une HbA1c supérieure à 9  %) [182] il est préférable de poursuivre
la perfusion intraveineuse d’insuline. Dans tous les cas de figure, les seuils
glycémiques que nous indiquons doivent être diminués de 0,30 g/L si la met-
formine a été arrêtée.

Les objectifs à atteindre en terme de glycémie


pendant l’hospitalisation
Si on se réfère aux recommandations énoncées par l’American diabetes asso-
ciation et l’American college of endocrinology, les objectifs pendant la période
d’hospitalisation devraient être inférieurs à 1,10  g/L en période de jeûne ou
interprandiale et inférieure à 1,80 g/L en période postprandiale [277]. Toutefois,
ces objectifs sont certainement un peu trop stricts aux dires même de l’auteur
de l’article préconisant ce type ce cibles [277]. Il est en effet indispensable
d’obtenir un compromis entre un contrôle glycémique qui doit être satisfaisant,
sans être excessif pour éviter les hypoglycémies [260].

La poursuite de l’insulinothérapie après la période


aiguë au moment de la sortie de l’hôpital
La première mesure est de tester la réponse glycémique du sujet quand on
arrête l’insulinothérapie. Cette tentative d’arrêt doit être pratiquée quelques
jours avant la date prévue pour la sortie de l’hôpital. À distance de l’épi-
sode  aigu, la reprise du traitement par metformine est possible en l’absence
de toute  contre-indication particulière. Si l’équilibre glycémique est correct
avec une HbA1c < 7 % ou avec des glycémies moyennes équivalentes à une
HbA1c < 7 % [182], l’insulinothérapie peut être arrêtée avec retour au traite-
ment par antidiabétiques oraux tel qu’il était prescrit avant l’hospitalisation.
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 111

Si  l’équilibre glycémique est insuffisant, on est ramené au cas général de


l’échec relatif (HbA1c entre 7 et 8  %) ou de l’échec absolu (HbA1c >  8  %).
Cet échec peut être jugé sur les moyennes glycémiques sur 24 heures à partir
des tables d’abaques définies par l’étude ADAG [182] :
j 7 % d’HbA1c = moyenne glycémique à 1,50 g/L ;
j 8 % d’HbA1c = moyenne glycémique à 1,80 g/L.
Au-dessus de 8 %, l’insulinothérapie basale avec un analogue prolongé est
en théorie obligatoire. Lorsque les taux d’HbA1c sont compris entre 7 et 8 %,
l’insulinothérapie basale est facultative et laissée à la discrétion du thérapeute.
Points forts de l’insulinothérapie dans les états pathologiques aigus inter-
currents

Points forts
Ils sont résumés sur l’organigramme thérapeutique (figure  8.3), sachant que
celui-ci est fourni à titre indicatif et qu’il peut être discuté en fonction de la
pratique de chaque médecin. Toutefois, le point essentiel est de retenir que
c’est le bon équilibre glycémique de départ qui est fondamental dans le pro-
nostic des états pathologiques (cardiovasculaires) intercurrents aigus. Dans ces
conditions, l’insulinothérapie ne doit jamais être différée si les antidiabétiques
oraux ne sont pas capables d’assurer le bon contrôle des glycémies.
9 Cas cliniques
Au terme de cet ouvrage sur l’insulinothérapie dans le diabète de type 2, nous
aimerions proposer quelques cas cliniques pratiques pour illustrer les données
théoriques que nous avons développées et les organigrammes décisionnels que
nous avons proposés. Les arbres décisionnels font les délices des « recomman-
deurs » de tout poil mais le praticien, lorsqu’il est en situation de « terrain », est
le plus souvent confronté à plusieurs options thérapeutiques. Souvent, plusieurs
d’entre elles, même si elles ne « collent » pas tout à fait aux recommandations
officielles sont parfaitement valables. Cette remarque trouve son fondement
dans le fait que des experts parfaitement reconnus peuvent avoir des propo-
sitions thérapeutiques différentes devant un cas clinique bien précis [278]. Il
convient par ailleurs de remarquer que les recommandations sont des schémas
proposés pour donner une solution générale à des cas particuliers, alors que le
médecin est amené à personnaliser le traitement de ses patients. La recomman-
dation, démarche collective, semble donc s’opposer à la personnalisation, qui
est une démarche individuelle [279]. Ceci ne veut pas dire que la prescription
ne puisse pas obéir à des règles, mais il convient d’avoir toujours présent à
l’esprit que les règles ne sont pas des règlements. Cette vision du problème
est parfois oubliée par les organismes payeurs, qui voudraient que tout patient
entre dans une option thérapeutique bien définie et non discutable. C’est pour
cette raison qu’il paraît important de donner quelques exemples en décrivant
les options thérapeutiques et en donnant leur justification.

Cas clinique n°1


Un patient âgé de 62 ans est traité depuis 8 ans pour un diabète de type 2,
découvert à l’époque sur une glycémie de jeûne à 1,60 g/L. L’HbA1c au moment
du diagnostic était à 7,5 %. Pendant 3 ans, ce sujet a été traité par metformine
à la dose de 2 grammes/jour. Au bout de 3 ans, le traitement a dû être intensifié
avec du glimépiride (Amarel®, 6 mg/jour) puis avec l’adjonction de vildagliptine
(Galvus®) 50 mg, 2 fois/jour. Actuellement sous trithérapie, l’HbA1c est à 8 %.
Son profil glycémique 7 points (une glycémie avant chaque repas, une glycémie
deux heures après chaque repas et une glycémie avant le coucher) est indiqué
sur la figure 9.1. La moyenne glycémique, calculée sur les 7 glycémies, est à
1,84 g/L. Son poids actuel est de 90 kg pour une taille de 172 cm (indice de
masse corporelle    =    30,4  kg/m2). La clairance de la créatinine est normale  :
110 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle.

Les avis des trois experts sont consultés :


Le premier propose de remplacer le traitement par vildagliptine par un agoniste
des récepteurs du GLP-1 (sous forme d’exénatide : Byetta® 10 mg, 2 fois/jour).

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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114 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Figure 9.1
Profil glycémique 7 points du premier cas clinique.

Le deuxième propose de remplacer le traitement par vildagliptine par un


agoniste des récepteurs du GLP-1 (sous forme de liraglutide : Victoza® 1,2 mg/
jour en une injection).
Le troisième propose de continuer la trithérapie et de démarrer un traitement
insulinique sous forme d’une injection avant le dîner d’insuline glargine (Lantus®).

Les arguments des experts


Les deux premiers experts se prononcent en faveur de l’utilisation des agonistes
des récepteurs du GLP-1 à partir des arguments suivants :
j les agonistes des récepteurs du GLP-1 ne comportent pas de risque hypogly-
cémique ;
j le diabète est moyennement déséquilibré (HbA1c  =  8 %) ;
j et le sujet est obèse (IMC  =  30,4 kg/m2).
Les deux experts considèrent que la mise en route d’un traitement par ago-
nistes des récepteurs du GLP-1 permettra à ce sujet de perdre 2 à 4 kg et de
ramener l’HbA1c aux alentours de 7 %, car il a été démontré que l’exénatide
sous sa forme classique, à la dose de 10 mg 2 fois par jour, fait baisser l’HbA1c
de 0,8 à 0,9 % [26,280,281]. Par ailleurs, il n’y a pas de contre-indication appa-
rente à ces deux médicaments puisque le sujet a une fonction rénale normale et
puisqu’il n’a pas rapporté d’épisodes intercurrents de pancréatite.
Le premier des deux experts, qui a choisi les agonistes des récepteurs du GLP-1,
préfère l’exénatide en se basant sur le profil glycémique qui montre deux
pics hyperglycémiques postprandiaux, qui sont plus marqués au moment du
petit-déjeuner et du repas du soir. Cet expert se réfère à l’action de l’exénatide
qui s’exerce surtout sur les glycémies postprandiales. Le deuxième expert, qui
9. Cas cliniques 115

a choisi les agonistes des récepteurs du GLP-1, considère que les deux pics
glycémiques, qui suivent le petit-déjeuner et le repas du soir, ne sont pas suf-
fisamment significatifs pour justifier l’utilisation d’un agoniste des récepteurs
du GLP-1 dont l’action s’exercerait préférentiellement sur les excursions glycé-
miques postprandiales. Dans ces conditions, il considère que c’est l’hyperglycé-
mie basale qui est prédominante, et il conseille plutôt l’utilisation du liraglutide,
qui a une action prédominante sur l’hyperglycémie basale, alors que l’exénatide
est plus efficace sur les hyperglycémies postprandiales [282].
Le troisième et dernier expert préfère l’insulinothérapie basale. Son argu-
mentaire est basé sur le fait que l’utilisation d’agonistes des récepteurs du
GLP-1 nécessiterait l’arrêt de la vildagliptine, car ce médicament agit aussi
par la voie des incrétines. L’arrêt de la vildagliptine entraînerait une remontée
de l’ordre de 0,3 % de l’HbA1c [215], qui serait en partie compensée par la
baisse de 0,8 à 0,9  % liée à l’introduction de l’agoniste des récepteurs du
GLP-1 [26,280,281]. Il n’en reste pas moins que le bilan global en terme de
baisse d’HbA1c serait limité (0,8 ou 0,9 %) – 0,3 %  =  0,5 à 0,6 %. Dans tous
les cas, l’objectif de 7  % pour l’HbA1c ne serait pas atteint. L’insuline glar-
gine, à condition d’être correctement titrée, permettra d’atteindre un niveau
d’HbA1c  ≤  7  %. La contrepartie risque d’être une prise de poids, car toute
baisse de l’HbA1c de 1  % sous insuline s’accompagne en moyenne d’une
augmentation pondérale de 2  kg [62,63]. De plus, le traitement par insu-
line  comporte un risque d’hypoglycémie, même s’il peut être minimisé par
une bonne titration de la dose d’insuline en prenant pour référence la valeur
qui précède le petit-déjeuner et en surveillant la glycémie de fin d’après-midi,
qui sert de glycémie de « sécurité ».
Notre opinion est que les solutions proposées par les trois experts sont
parfaitement recevables. L’HbA1c à 8  % et la glycémie de fin d’après-midi
à 1,70 g/L plaident plutôt en faveur d’une insulinothérapie basale d’emblée.
Le poids à 90  kg (IMC    =    30,4  kg/m2) oriente plutôt vers l’utilisation d’un
agoniste des récepteurs du GLP-1. L’insulinothérapie basale, qui permet de
garder le traitement par vildagliptine, permettra d’atteindre une HbA1c ≤ 7 %
alors que l’utilisation d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 avec arrêt de la
vildagliptine ne permettra pas à lui seul d’atteindre l’objectif de 7 % d’HbA1c.
Notre préférence ira donc plutôt vers la solution proposée par le troisième
expert en sachant que les options choisies par les deux premiers peuvent être
testées au moins pour une période de 3 à 6 mois. Si les agonistes des récep-
teurs du GLP-1 sont utilisés, et à condition qu’ils soient bien tolérés sur le plan
digestif, il faudra vérifier leur efficacité à distance (à 3 et 6 mois) par un dosage
de l’HbA1c et par la pratique d’un profil glycémique 7 points. Si l’HbA1c reste
supérieure à 7 %, et si le profil glycémique ne s’améliore pas de manière subs-
tantielle, il faudra soit remplacer l’agoniste des récepteurs du GLP-1 par un
analogue prolongé de l’insuline, soit ajouter ce dernier au premier [221]. Cette
dernière solution sera envisagée si l’agoniste des récepteurs du GLP-1 a été
bien toléré, s’il a entrainé une chute de l’HbA1c au minimum égale à 0,4-0,5 %
et si sa prescription s’est accompagnée d’une perte de poids significative : 2 à
4 kg environ.
116 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Cas clinique n°2


Un patient diabétique de type 2, âgé de 60 ans (poids  =  90 kg, taille  =  175 cm,
index de masse corporelle    =    29,4  kg/m2) a été insuliné il y a 2  ans avec un
schéma basal (Lantus®, 40  unités/jour) en une seule injection le soir, avant le
dîner. Avant sa mise sous insuline, le sujet était traité par metformine (2 g/jour)
et glimépiride (Amarel®), 6 mg/jour). Lors de la mise sous insuline, le glimépiride
a été arrêté. En revanche, la metformine a été poursuivie à la dose de 2 g/jour.
Depuis qu’il a été mis sous insuline, ce sujet a pris 5 kg (poids avant insulinothéra-
pie  =  85 kg). Son HbA1c au moment de l’initiation du traitement insulinique était
à 10 %. Elle est actuellement à 8 %. Par ailleurs ce patient a le bilan biologique
suivant : clairance de la créatinine  =  95 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle ;
LDL cholestérol  =  1,40 g/L ; HDL cholestérol  =  0,35 g/L ; triglycérides  =  2 g/L.
Ce patient est traité par rosuvastatine (Crestor®, 5 mg/jour).
Vous réalisez chez ce patient un profil glycémique 7 points sur deux jours
consécutifs  : une glycémie avant chaque repas, une glycémie 2  heures après
chaque repas, et une glycémie avant le coucher. Trois types de profils glycé-
miques peuvent être observés.
j Dans le premier cas, on obtient le profil glycémique qui est indiqué sur la
figure 9.2A.
j Dans le deuxième cas, on obtient le profil glycémique qui est indiqué sur la
figure 9.2B.
j Dans le troisième cas, on obtient le profil glycémique qui est indiqué sur la
figure 9.2C.

Figure 9.2
A. Profil glycémique 7 points dans le premier cas de figure.
9. Cas cliniques 117

Figure 9.2 (suite)


B. Profil glycémique 7 points dans le deuxième cas de figure.
C. Profil glycémique 7 points dans le troisième cas de figure.
118 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Pour chaque cas de figure, le médecin se pose les questions suivantes en ce


qui concerne la conduite à tenir :
j (a) Préférence pour l’adjonction d’un bolus d’analogue rapide de l’insuline
avant un ou plusieurs repas, en d’autre terme passage à un schéma basal-plus
ou basal-bolus ?
j (b) Préférence pour l’adjonction d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 ?
j (c) Préférence pour une simple augmentation de la dose de Lantus® ?

L’avis de l’expert dans le premier cas de figure


Dans le premier cas de figure (cf. figure 9.2A), la glycémie de fin d’après-midi
est normale, comprise entre 1 et 1,10 g/L, mais la glycémie du matin, avant
le petit-déjeuner, est élevée. Par ailleurs, ce patient a des glycémies post petit-
déjeuner qui sont élevées (comprises entre 2,4 et 2,6  g/L). Si l’on s’intéresse
à la fois aux deux glycémies suivantes (celle qui précède le petit-déjeuner et
celle suit le petit-déjeuner), la meilleure solution serait d’augmenter la Lantus®
pour réduire un phénomène de l’aube probable et un phénomène de l’aube
prolongé évident [59,98]. Toutefois, on ne connaît pas la valeur de la glycé-
mie nocturne puisque le profil glycémique 7 points n’a pas pris en compte
cette glycémie. Il est probable qu’elle doit se situer entre 1 et 1,10 g/L, puisque
la glycémie de milieu de nuit est en général égale ou à peu près égale à la
glycémie de fin d’après-midi. Dans ces conditions, augmenter la Lantus® risque
d’entrainer des hypoglycémies nocturnes et ce d’autant plus que la glycémie du
deuxième jour au coucher est aux alentours de 1 g/L. Dans ces conditions, il est
préférable d’éviter cette solution qui peut conduire à des hypoglycémies. Deux
autres arguments semblent également plaider contre cette option :
j le sujet est à la limite de l’obésité (IMC =  29,4 kg/m2) ;
j il a pris 5 kg depuis sa mise sous insuline.
En revanche, la dose d’insuline (40 unités/jour) correspond à 0,45 unité/kg/
jour. Cette dose est moyenne et elle peut en théorie être augmentée. En se basant
sur ce dernier argument, on peut proposer le rajout avant le petit-­déjeuner
d’une petite dose d’analogue rapide de l’insuline (3 à 4 unités) pour écrêter le
pic hyperglycémique de milieu de matinée. Cette option a l’avantage d’éviter
les hypoglycémies nocturnes. En revanche, elle n’agira pas sur la glycémie qui
précède le petit-déjeuner. Dans ces conditions, c’est l’addition d’un agoniste
des récepteurs du GLP-1 qui nous paraît être le choix le plus judicieux. Chez ce
patient, il serait préférable de choisir un agoniste à action mixte, agissant à la
fois sur l’hyperglycémie basale et postprandiale. En effet, le profil glycémique
montre que les deux hyperglycémies basales et postprandiales contribuent
de manière à peu près équivalente à l’hyperglycémie globale. L’adjonction de
l’agoniste des récepteurs du GLP-1 permettra de ramener l’HbA1c aux alentours
de 7 % puisque l’HbA1c de départ est à 8 % et puisque les agonistes des récep-
teurs du GLP-1 font chuter l’HbA1c de 0,7 % à 0,9 % [26,27,29,281].

L’avis de l’expert dans le deuxième cas de figure


Dans le deuxième cas de figure (cf. figure 9.2B), les désordres les plus impor-
tants de la glycémie portent sur les glycémies qui suivent le petit-déjeuner.
9. Cas cliniques 119

En revanche, les glycémies de fin de nuit avant le petit-déjeuner sont quasiment


normales : ≤ 1,26 g/L. Dans ces conditions, il paraît difficile de proposer une
augmentation de la dose de Lantus®, qui risquerait de conduire à des hypo-
glycémies nocturnes. Un traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 est
possible. Dans ce cas, il faudrait s’orienter vers un agoniste agissant surtout sur
les glycémies postprandiales (exénatide ou lixisénatide), puisque ce sont sur-
tout les glycémies postprandiales qui posent problème. En apparence, les gly-
cémies sur la période nocturne sont correctes dans la mesure où les glycémies
avant le coucher et avant le petit-déjeuner sont ≤ 1,26 g/L. Ce sont donc les
glycémies diurnes, en particulier les glycémies après les repas, qui montrent
des dérives excessives. Dans ce cas de figure, la meilleure stratégie semble être
celle qui consisterait à proposer un schéma insulinique de type basal-plus, en
rajoutant en priorité un bolus d’analogue rapide de l’insuline au petit-déjeuner
(schéma basal-plus 1) et en deuxième intention un bolus avant le repas de
midi (schéma basal-plus 2). En revanche, il est préférable d’éviter un schéma
basal-bolus complet, car les dérives glycémiques après le dîner sont peu marquées
et les glycémies avant le coucher sont normales ou subnormales : ≤ 1,26 g/L.
L’adjonction d’un bolus d’analogue rapide de l’insuline avant le dîner risquerait
de conduire à des hypoglycémies nocturnes.

L’avis de l’expert dans le troisième cas de figure


Dans le troisième cas de figure (cf. figure 9.2C), toutes les glycémies sont éle-
vées. Les excursions glycémiques postprandiales sont peu marquées et en appa-
rence c’est l’hyperglycémie basale qui est prédominante avec une moyenne
qui se situe aux alentours de 1,80  g/L. L’évolution de la glycémie nocturne
n’est pas connue puisque aucune glycémie n’a été contrôlée pendant la nuit.
En apparence, la glycémie nocturne est élevée puisque la glycémie avant le
coucher (jour 1) est à 1,60 g/L et la glycémie avant le petit-déjeuner (jour 2)
est à 1,70 g/L. Dans ces conditions, il est probable que la glycémie est restée
élevée et stable, entre 1,60 et 1,70 g/L sur l’ensemble de la période nocturne.
Ces considérations semblent orienter l’intensification du traitement vers une
augmentation de la dose de Lantus®. Toutefois, avant de procéder à ce réajus-
tement, il serait préférable de s’assurer que la glycémie nocturne est élevée.
Deux options peuvent être proposées :
j contrôler la glycémie en milieu de nuit (vers 2-3 h du matin) ;
j contrôler la glycosurie le matin au moment du lever.
Si l’hyperglycémie nocturne est confirmée par ces examens ou par l’un d’entre
eux, c’est la solution augmentation de la Lantus® qui sera retenue. Dans le cas
contraire, il sera préférable d’ajouter un traitement par agonistes des récepteurs
du GLP-1 en utilisant de manière préférentielle un agoniste qui agit sur l’hyper-
glycémie basale (liraglutide) puisque c’est cette dernière qui prédomine. La
troisième solution, qui consisterait à faire des bolus d’un analogue rapide de
l’insuline avant les repas ne paraît pas adaptée à ce sujet dans la mesure où les
dérives hyperglycémiques postprandiales sont peu marquées.
Au terme de la présentation et de la discussion de ces cas cliniques, il apparaît
que les choix thérapeutiques sont loin d’être figés sur une solution unique.
120 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

Ainsi, le thérapeute est toujours confronté à plusieurs options qui présentent


toutes des avantages et des inconvénients. De plus, ces derniers ne sont pas les
mêmes pour chaque patient. Certains d’entre eux seront moins motivés que
d’autres par l’obtention d’un équilibre strict de la glycémie. D’autres seront
surtout craintifs vis-à-vis du risque d’hypoglycémie. Le nombre d’injections et
de contrôles glycémiques devra être pris en considération. En d’autres termes,
deux patients ayant des caractéristiques cliniques et biologiques très proches ne
relèveront pas forcément de la même démarche thérapeutique.
10 Perspectives et avenir
de l’insulinothérapie
dans le diabète de type 2
L’insulinothérapie dans le diabète de type 2 est surement promise à une exten-
sion dans les années ou les décennies à venir. Sa pratique la plus simple reste
et restera certainement l’insulinothérapie basale en utilisant des analogues
prolongés de l’insuline, certains diront avec des «  agonistes du récepteur de
l’insuline ». Sa pratique plus complexe sera représentée par les schémas basal-
plus ou basal-bolus, avec peut-être une utilisation des traitements par pompes
à insuline dans les cas difficiles, chez les sujets très insulinorésistants. L’insulino-
thérapie, au moins dans le diabète de type 2, reste basée sur l’association avec
d’autres médications antidiabétiques. La metformine est une association incon-
testable. Les associations insulinothérapie basale-agonistes des récepteurs du
GLP-1 ouvrent une nouvelle voie. L’avenir dira si cette association est une solu-
tion intéressante sur le long-terme. Le développement de nouveaux agonistes
des récepteurs du GLP-1 comme le lixisénatide [254-257] ou les formes retard
de l’exénatide [283,284] semblent indiquer que certains mettent beaucoup
d’espoir dans cette voie thérapeutique.
Après avoir développé dans un chapitre antérieur les atouts des associations
insulinothérapie basale-agonistes des récepteurs du GLP-1, il convient malgré
tout d’émettre quelques bémols. La perte de l’efficacité des agonistes des
récepteurs du GLP-1 sur le moyen ou le long terme est une réalité car il faut
se rappeler qu’une grande partie de leur action repose sur leur effet « insulino-
trope ». L’épuisement de la fonction bêta Langheransienne, qui est une carac-
téristique de l’histoire naturelle du diabète de type 2, est sûrement l’une des
causes de cette perte d’efficacité, même si certains prétendent que les ago-
nistes des récepteurs du GLP-1 peuvent favoriser la régénération des îlots de
Langherans. Ceci n’a jamais été démontré chez l’homme. De plus il faut noter
que si cette hypothèse devenait une réalité, cette nouvelle ne serait pas forcé-
ment bonne. En effet, il serait fort surprenant qu’un médicament capable de sti-
muler la régénération des cellules bêta, limite cet effet à un type cellulaire donné,
surtout lorsqu’on sait que les récepteurs du GLP-1 sont distribués de manière
ubiquitaire dans l’organisme humain. C’est pour cette raison qu’il faut rester
vigilant sur les conséquences que pourraient avoir des traitements prolongés par
les agonistes des récepteurs du GLP-1 sur la carcinogenèse. À ce jour le risque
de cancer n’est qu’à l’état de signal, mais plusieurs études épidémiologiques
chez l’homme et interventionnelles chez l’animal, rapportent que le risque de
cancer du pancréas est augmenté avec l’exénatide [285,286,287]. Ainsi chez
le rat, il a été démontré que l’exénatide à des doses soixante fois supérieures à
celles qui sont utilisées chez l’homme (10 mg/kg/jour) et après un traitement
de douze semaines, induit une prolifération marquée au niveau des canaux du

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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122 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

pancréas exocrine en augmentant la réplication cellulaire. La dysplasie cellulaire


qui en découle pourrait à la fois accélérer la formation de lésion néoplasique
intra-épithéliale et exacerber le risque de pancréatite [245]. Ces observations,
réalisées par le groupe de Butler avec l’exénatide, n’ont pas été retrouvées
chez l’animal avec le liraglutide [288] dans trois espèces d’animaux (souris, rats
et singes) après une longue durée d’exposition au liraglutide avec des doses
soixante fois plus fortes (1 mg/kg/jour) que celles qui sont habituellement pres-
crites en pathologie humaine. Ainsi ces études pratiquées chez l’animal avec
des doses très élevées ont conduit à des résultats discordants [245,288]. Les
données épidémiologiques ne permettent pas de fournir un éclairage définitif
sur ce problème.
Les observations faites et publiées par Butler en 2011 à partir des registres de
données de la Food and drug administration américaine [244] ont montré que le
risque de cancer du pancréas est significativement augmenté avec l’exénatide
(odds ratio  =  2,9, p  =  0,00009) et la sitagliptine (odds ratio  =  2,7, p  =  0,008)
lorsque ces médicaments sont comparés à d’autres médicaments considérés
comme ayant un effet neutre. Bien que la méthodologie de cette analyse soit
critiquable, ses résultats, regroupés avec ceux des autres études antérieures ou
postérieures, sont suffisamment significatifs pour lancer un « signal » et pour
inciter à la prudence lorsque les inhibiteurs de la DPP-4 et surtout les agonistes
des récepteurs du GLP-1 sont prescrits sur une longue durée. Il est bien certain
que ces observations restent, pour l’instant, sujettes à débat tant qu’une étude
d’intervention de longue durée n’aura pas permis de trancher cette question,
qui est cruciale pour l’avenir de toute la classe des médications qui agissent
par la voie des incrétines [286,287,289]. Le problème est de savoir si les effets
observés avec la sitagliptine et l’exénatide sont un effet de classe extrapolable
aux autres gliptines et agonistes des récepteurs du GLP-1. Pour l’instant, la
réponse reste en suspens [289]. Les études qui seront faites dans les années à
venir permettront de préciser les conditions de prescription de ces médicaments.
Pour l’instant notre position pratique est la suivante : éviter les traitements de
durée trop prolongée avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 et surveiller
les enzymes pancréatiques de manière régulière. En particulier, pour certains
analogues du GLP-1 comme le liraglutide, qui conduit à des concentrations très
élevées de GLP-1 plasmatique, nous regrettons que ce soit l’argument – meilleur
contrôle du poids – qui soit parfois mis au premier plan par rapport à l’objectif
prioritaire qui devrait rester le contrôle des désordres glycémiques.
En ce qui concerne l’insulinothérapie basale, elle a été marquée au départ par
l’utilisation de la NPH au coucher : insulinothérapie bedtime selon la stratégie
proposée par Yki Järvinen [13]. En juillet 2013, la Lantus®, premier analogue
prolongé de l’insuline a fêté son dixième anniversaire de mise sur le marché.
Aujourd’hui, la Lantus® poursuit sa brillante carrière après avoir été secouée
par la polémique lancée en 2009 par la publication de Hemkens dans la revue
Diabetologia [290]. Cet auteur, à partir d’une étude rétrospective sur des regis-
tres allemands avait émis l’hypothèse que la glargine pouvait favoriser la sur-
venue de cancers. De nombreuses publications ont été nécessaires pour que
cette  hypothèse soit réfutée, mais la réhabilitation totale de la glargine est
venue de la publication en juin 2012 des résultats de l’étude ORIGIN [291]. Cet
10. Perspectives et avenir de l’insulinothérapie dans le diabète de type 2 123

essai, réalisé sur une grande échelle (12 537 patients), a porté sur des sujets à
haut risque cardiovasculaire ayant soit une altération de la glycémie à jeun, soit
une intolérance au glucose, soit un diabète de type 2 patent. Les sujets ont été
tirés au sort pour être inclus soit dans un bras « traitement standard » soit dans
un bras « insuline glargine ». Après un suivi moyen de 6,2 années le groupe
glargine a maintenu pendant toute l’étude un taux d’HbA1c inférieur de 0,3 %
à celui du groupe standard, l’HbA1c moyenne de départ dans les deux groupes
étant de 6,4 % avant tirage au sort. À la fin de la période de suivi, l’incidence
des accidents cardiovasculaires (objectif principal de l’étude) est identique dans
les deux groupes. De manière parallèle, l’incidence des cancers et des décès par
cancer (objectif non prévu au départ de l’étude mais rajouté ultérieurement)
n’est pas différente entre les patients traités par glargine et ceux soumis au
traitement standard. Ainsi la publication de l’étude ORIGIN [291] permet de
conclure clairement que la glargine n’est pas une cause de cancer, et elle offre
un démenti formel aux résultats publiés par Hemkens et al. en 2009 [290]. Les
résultats de l’étude ORIGIN qui ont innocenté la glargine peuvent être à notre
avis extrapolés aux autres variétés d’insuline, toutes choses étant égales par
ailleurs : doses thérapeutiques utilisées, concentrations plasmatiques d’insuline
libre obtenues sous traitement. D’une manière encore plus générale, l’énorme
mérite de l’étude ORIGIN aura été de démontrer que des traitements insuli-
niques sur des périodes relativement longues (6,2 ans en moyenne) n’augmen-
tent pas le risque de cancer, tout au moins lorsque les doses restent modérées.
Pour les nouveaux analogues prolongés de l’insuline comme la dégludec, il
faudra sûrement des études complémentaires pour savoir si leur prescription
peut être réalisée en toute sécurité. Pour l’instant, l’analyse des essais pratiqués
avant la commercialisation a montré une augmentation du risque cardiovas-
culaire (hazard ratio  =  1,67) lorsqu’elle a été comparée avec d’autres traite-
ments insuliniques. C’est pour cette raison que la Food and drug administration
américaine (FDA) [292] a demandé que des études complémentaires soient
pratiquées avant de prendre sa décision de mise sur le marché. L’avenir dira
si le signal actuel est infirmé ou confirmé, mais pour l’instant, nul ne sait quel
sera le futur de cet analogue prolongé de l’insuline dont le profil d’action est
pourtant prometteur : action très longue avec une stabilité d’action lui confé-
rant le statut de flat insulin. Cette recherche d’insuline à action prolongée ne
se limite pas au développement de l’insuline dégludec. D’autres laboratoires
poursuivent d’autres voies en particulier en jouant sur la concentration des pré-
parations d’insuline. Très récemment, au congrès de l’American diabetes asso-
ciation à Chicago (juin 2013), il a été montré que l’on pouvait prolonger l’effet
de la Lantus® de quelques heures et mieux étaler son profil d’action grâce à des
préparations titrées à 300 unités/ml [293] alors que la forme classique est dosée
à 100 unités/ml. Ainsi, il est possible que certaines préparations d’insuline plus
concentrées que les insulines actuelles soient commercialisées dans les années
à venir. Ces préparations pourraient être intéressantes chez les patients  dia-
bétiques de type 2, obèses, très insulinorésistants et qui nécessitent de fortes
doses d’insuline. Elles pourraient être également intéressantes pour réduire le
risque d’hypoglycémies nocturnes en raison de leur profil d’action plus étalé
dans le temps. Ici aussi l’avenir dira si ces insulines apportent un gain en matière
124 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

d’efficience en rappelant, pour terminer notre développement, que ce terme


recouvre l’efficacité, la sécurité, la qualité de vie du patient, son degré de satis-
faction et les contingences économiques. Cette dernière conclusion relève du
bon sens le plus élémentaire, mais elle méritait d’être rappelée au terme de cet
ouvrage.
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Index

A Échec vis-à-vis des médications


Acarbose, 72 antidiabétiques orales, VIII
Accidents vasculaires, 101 Effet
Action glucagonostatique, 76 ––incrétine, 83, 88
Activateur du plasminogène, 102, 105 ––mitogène, 18
Adaptation des doses, 59 ––parallèle ou pléiotrope, 18
Agonistes des récepteurs du GLP-1, VIII, 9, ––pléiotrope, 13, 16, 107
49, 61, 78 Efficacité, 43, 48
Alogliptine, 76 Efficience, 4, 40, 48
Analogues Épidémiologie, 1
––lents, 22 Épisodes hypoglycémiques nocturnes, 44
––prolongés, 11, 33, 41, 43, 45, 48, 49, États inflammatoires, 101
59, 93 Étude, VII
––rapides, 15, 18, 33, 34, 41 ––4-T, 41, 46, 47, 97
Athérothrombose, 102 ––ACCORD, 51
Autosurveillance glycémique, 2, 51, 56 ––ADAG, 58, 111
––APOLLO, 47
B ––d'Arnolds, 76
––DCCT, 52
Basal-bolus, VIII, 35, 121
––DIGAMI, 17, 105
Basal-plus, VIII, 35, 121
––ENTRED, 2
Basal-plus 1, 97
––HEART 2D, 47
Basal-plus 2, 97
––LANMET, 38
Basal-plus 3, 97
––LEAD 5, 87
––ORIGIN, 123
C
––treat-to-target, 38, 87
Chirurgie bariatrique, 80 ––UKPDS, VII, 22, 52
Consensus ADA/EASD, 97 ––Visboll, 76
Coût, 2, 40, 51 Excursions glycémiques postprandiales, 57
––du traitement, 4 Exénatide, 61, 77, 86, 87, 114, 122

D F
Dégludec, 45, 48 Fréquence de l'insulinothérapie, 1
Dérive hyperglycémique, 94 Fréquence du diabète de type 2, 1
Déséquilibre glycémique, 109
Désordres glycémiques, 103 G
Détémir, 33, 37, 42, 48, 94 Glargine, 35, 42, 45, 48, 77, 87
Dosage de l'HbA1c, 52, 58 Glibenclamide, 74
Dysglycémie résiduelle, 98 Glitazone, 71
Glucotoxicité, 107
E Glycémie, VII, 57, 93, 110
Échec ––à jeun, VII, 6, 10
––absolu des antidiabétiques oraux, 28, 29 ––de fin d'après-midi, 26, 60
––relatif, 9, 28, 29 ––de la matinée, 25
––des multithérapies orales, 87 ––de sécurité, 26
Échec secondaire des hypoglycémiants ––postprandiale, 21
oraux, 12 ––préprandiale, 27

L'insulinothérapie dans le diabète de type 2


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140 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2

H NPH, 22, 32, 37, 39, 41, 48, 93


Hormones hyperglycémiantes, 42 P
Hospitalisation, 110
Perte de poids, 77
Hyperagregabilité plaquettaire, 105
Phénomène de l'aube, 10, 23, 42, 49
Hyperglycémie
––étendu, 10
––basale, 26, 27, 47
Pioglitazone, 71
––postprandiale, 72, 98
Poids du sujet, 89
Hyperinsulinisme, 7, 18, 67
Pompes à insuline, 49
Hypoglycémie, 4, 9, 28, 40, 41, 45–48, 60, 88
Premix, 43, 48, 94
––nocturne, 26, 42, 63
Prise de poids, 12, 41, 42, 46, 47, 63
I Production du glucose, 25
Production hépatique du glucose, 9, 10, 12,
ICAM, 102
14, 60, 74
IFCC, 53
Profil glycémique, 25, 58, 89
Incrétine, 75, 83, 115
Infarctus du myocarde, 105 Q
Infections, 101
QALY, 64
Inhibiteurs de la DPP-4, 76, 122
Qualité de vie, 4, 40, 48, 51, 63, 65
Insuline
––dégludec, 22, 28, 36, 44 R
––détémir, 15, 36, 41 Réalité clinique, 88
––glargine, 27, 41, 44 Recommandations hygiéno-diététiques, 59
––prandiale, 46 Règles hygiéno-diététiques, 59
––premix, 41, 46 Rosiglitazone, 71
Insulinémie, 8, 9, 67
Insulinorésistance, 7, 8, 11, 19, 68, 80, 101 S
Insulinosécrétagogues, 7, 74, 80 Satisfaction du patient, 48
Insulinosécrétion, VII, 8 Schéma
––endogène, 5, 6, 101 ––basal, 47
––prandiale, 21 ––basal-bolus, 22, 44
––résiduelle, VII, 7, 68, 80 ––basal-plus, 22
Insulinosensibilisateurs, 11, 69 ––biphasique, 41, 46, 48, 93
Insulinosensibilité, 101 ––prandial, 47
Insulinothérapie, VIII, 97 Sécrétion
––basale, VIII, 5, 11, 21, 27, 41, 44, 51, 83, ––bêta Langheransienne, 74
93, 101 ––insulinique, 84
––personnalisée, 95 Sécurité, 4, 43, 48
Interventions chirurgicales, 101 Sélectine, 102
Sulfonylurées, 7, 9, 53, 74
L
Surveillance clinique, 51
Liraglutide, 86, 114, 122
Lixisénatide, 61, 86, 98, 121 T
Taux de glucose plasmatique, 61
M
Thérapeutique hyperglycémiante
Mesures hygiénodiététiques, 79 transitoire, 108
Métabolisme Thiazolidinediones, 11
––des lipides, 102 Tractus gastro-intestinal, 83
Métabolisme des glucides, 13
Métabolisme des lipides, 16 U
Metformine, 9, 11, 19, 39, 69, 71, 108, UKPDS, 7
113, 121 Utilisation périphérique du glucose, 5, 12
N V
NGSP, 52 Variabilité glycémique, 9, 53
Niveau de l'HbA1c, 89 Vildagliptine, 76, 113

474059 – (1) – (0,9) – CSB90°

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92442 Issy-les-Moulineaux cedex
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