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Claude Colette
Docteur ès sciences, Laboratoire de nutrition humaine,
Institut universitaire de recherche clinique,
université Montpellier I
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peut conduire à une certaine confusion [12]. Parmi ces règles, celles du démar-
rage de l’insulinothérapie dans le diabète de type 2 ont fait l’objet d’une lit-
térature abondante [13-21], car cette étape est souvent cruciale dans la vie
d’un diabétique de type 2, qui va passer d’une thérapeutique par voie orale, en
général peu contraignante, à un traitement par une ou plusieurs injections quo-
tidiennes d’insuline, lesquelles nécessitent une surveillance glycémique accrue
et peuvent conduire à des épisodes hypoglycémiques. La prolongation de
l’espérance de vie des diabétiques a également pour conséquence de proposer
et d’instaurer des traitements insuliniques à des patients de plus en plus âgés.
En d’autres termes, l’insulinothérapie dans le diabète de type 2, qui était encore
une exception dans les années 80, tend à devenir de plus en plus fréquente et à
se banaliser, même chez des sujets qui ont atteint un âge avancé.
L’insulinothérapie basale, reconnue aujourd’hui comme la modalité la plus
classique de traitement insulinique dans le diabète de type 2, est toutefois
soumise aux mêmes remarques que les autres thérapeutiques utilisées dans
cette variété de diabète. Dans la mesure où cette maladie est évolutive au
cours du temps, les insulinothérapies de type basal peuvent devenir inadaptées
quelques mois ou années après leur instauration. C’est ainsi que les insulino
thérapies de type basal-plus et basal-bolus, dont nous préciserons les indications
et les modalités ultérieurement, ne cessent de voir leur fréquence augmenter
chez les patients diabétiques de type 2 [22,23]. À titre d’exemple, l’insulino-
thérapie basal-bolus, autrefois considérée comme presque exclusivement
réservée aux patients diabétiques de type 1, est loin d’être exceptionnelle chez
des diabétiques de type 2 ayant traversé toutes les « strates » thérapeutiques
de la montée en charge des traitements antidiabétiques : monothérapie orale,
multithérapies par antidiabétiques oraux, insulinothérapie basale suivie par un
traitement insulinique de type basal-plus. Dans cette escalade thérapeutique où
l’insulinothérapie basale se trouve à la croisée des chemins entre les traitements
oraux et injectables, viennent s’insérer depuis peu de temps les thérapeutiques
par les agonistes des récepteurs du GLP-1 [24,25]. Ces traitements peuvent être
prescrits comme une alternative de l’insulinothérapie basale lorsque les patients
diabétiques sont en situation d’échec vis-à-vis des médications antidiabétiques
orales prescrites à doses maximales tolérées [26-28]. Aujourd’hui, ils peuvent
également être prescrits en association avec l’insulinothérapie basale [29].
Dans cette introduction, nous avons essayé de mettre en place le position-
nement de l’insulinothérapie dans le diabète de type 2. Avant de développer
cette thérapeutique dans tous ses aspects, il convient de présenter quelles sont
les caractéristiques épidémiologiques actuelles et futures du diabète de type 2,
avec une mention toute particulière sur le paysage présent et à venir de l’insuli-
nothérapie dans le diabète de type 2, car ce type de traitement est associé à des
enjeux médicaux et économiques majeurs.
1 Épidémiologie, position
du problème, enjeux actuels
et futurs
La fréquence de l’insulinothérapie
chez les patients diabétiques de type 2
Au cours des dernières décennies, le nombre de patients diabétiques de type 2
insulinés (diabètes insulinonécessitants ou insulinorequérants) n’a cessé de pro-
gresser et il est même devenu plus important que celui des patients diabé-
tiques de type 1 (ancien diabète insulinodépendant). Dans un pays comme
la France, en 2008, le nombre de patients diabétiques insulinés englobant à la
Figure 1.1
Nombre de personnes diabétiques (en millions) dans la population adulte
de plus de 20 ans (d’après [31]).
Données 1995 (colonne grise) et 2000 (colonne blanche). En noir sont indiquées les
prévisions pour 2025.
fois les d
iabétiques de type 1 et 2, était estimé approximativement à 630 000
personnes, sur lesquelles les deux tiers (440 000 environ) étaient des patients
diabétiques de type 2, le tiers restant (190 000 environ) étant des diabétiques
de type 1 [33]. Cette évolution, caractérisée par un nombre croissant de
patients diabétiques de type 2 et par voie de conséquence par une augmen-
tation des diabétiques insulinés, ne va pas sans une progression des coûts de
santé. En effet, l’étude ENTRED a montré que les remboursements des patients
diabétiques traités à la fois par insuline et antidiabétiques oraux s’élève à 10 064
euros par an tandis que les remboursements pour les patients diabétiques de
type 2 traités uniquement par antidiabétiques oraux sont de 3 852 euros par
an. Comme le souligne Detournay [33], ce différentiel n’est pas uniquement lié
au coût des préparations insuliniques. Le prix des dispositifs associés à l’insulino-
thérapie, en particulier celui des bandelettes réactives destinées à réaliser l’auto-
surveillance glycémique, joue un rôle important. En effet, il est bien connu que
la fréquence des tests de surveillance glycémique augmente dès que l’on passe
d’un traitement par antidiabétiques oraux à une insulinothérapie. En outre,
d’autres postes de dépenses expliquent la différence de coût :
j hospitalisations et consultations plus nombreuses chez les patients insulinés ;
j nécessité de recourir à des personnels paramédicaux pour réaliser les injec-
tions d’insuline et la surveillance glycémique quand les sujets sont trop âgés ;
j dans de nombreux cas, nécessité de recourir à des séances d’éducation indi-
viduelle ou collective pour apprendre la pratique et les gestes techniques du
traitement insulinique.
En 2007, les 440 000 patients diabétiques de type 2 insulinés représentaient
environ 20 % de la totalité des diabétiques de type 2 (2,2 millions de patients) en
France (figure 1.2) [33]. En compilant les résultats de six autres pays (Allemagne,
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 3
Figure 1.2
Pourcentage de patients diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques
oraux (partie noire des colonnes) ou par insuline (partie blanche des colonnes)
(d’après [33]).
Résultats extraits d’une étude conduite chez 9 179 patients diabétiques de type 2
entre décembre 2007 et février 2008.
même probable que cette estimation ne représente qu’un plancher, qui sera
certainement largement dépassé, car le coût par patient ne cesse d’augmen-
ter. À titre d’exemple, en 2001, l’étude ENTRED avait montré que le coût par
patient diabétique insuliné était de l’ordre de 8 000 euros alors qu’il était de
plus de 10 000 euros, sept ans après en 2008 [35]. Cette réflexion souligne le
fossé qui existe entre les impératifs médicaux et les préoccupations des écono-
mistes de la santé. Sur un plan médical, il est impensable de ne pas fournir aux
patients les thérapeutiques qui leur sont indispensables même si elles entrainent
des surcoûts. Sur le plan économique, il est hautement souhaitable de ne pas
gaspiller les deniers des systèmes d’assurance-maladie. En termes clairs, ceci
signifie qu’il convient d’éviter les insulinothérapies abusives. Quand l’insuline
est prescrite chez un patient diabétique de type 2, il faudrait utiliser les schémas
thérapeutiques qui combinent les caractéristiques suivantes :
j meilleur résultat en terme d’équilibre glycémique ;
j meilleure sécurité d’emploi (ce qui revient à minimiser le risque d’hypoglycé-
mies) ;
j meilleure qualité de vie pour le patient avec des contraintes thérapeutiques
aussi faibles que possible ;
j et enfin maintenir les coûts de l’insulinothérapie à des niveaux raisonnables.
L’insulinothérapie dans le diabète de type 2 devrait répondre à ces objectifs que
l’on peut globalement désigner sous le terme d’efficience de l’insulinothérapie
en appliquant l’équation suivante :
Les deux premiers termes de cette équation, l’efficacité et la sécurité, sont sur-
tout l’affaire des médecins qui définissent les objectifs et les modalités théra-
peutiques. La qualité de vie et la satisfaction sont des composantes, qui de
manière évidente concernent surtout le patient. Une qualité de vie dégradée et
une insatisfaction du patient « condamnent » un traitement, même si ce dernier
est jugé efficace et sûr par le médecin. Enfin, le coût des traitements concerne
les organismes payeurs, qui, à juste titre, ne peuvent pas rembourser tout et
n’importe quoi. Ainsi, l’insulinothérapie, qu’elle soit de type basal ou qu’elle
réponde à des schémas plus complexes, devrait être, pour un patient diabé-
tique de type 2, un compromis entre des objectifs qui peuvent être souvent
complémentaires, mais parfois contradictoires. À chaque étape du texte qui va
suivre, nous essayerons de discuter ce type de problème.
Enfin, il est impossible de clore ce chapitre introductif sans rappeler qu’effi-
cience n’est pas synonyme d’efficacité. À titre d’exemple, ramener l’HbA1c
en dessous de 6,5 % (critères de l’International diabetes federation, IDF) [7]
ou en dessous de 7 % (critères de l’American diabetes association, ADA) [37]
ne concerne que l’efficacité du traitement. Toutefois, atteindre les objectifs
d’efficacité peut conduire à un échec si l’efficience n’est pas assurée, c’est-à-dire
si les quatre autres objectifs ne sont pas remplis.
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 5
Points forts
• Le nombre de patients diabétiques de type 2 insulinés représente aujourd’hui
près des deux tiers de la totalité des diabétiques insulinés dans un pays
comme la France.
• Le problème de l’insulinothérapie, qui concernait autrefois et de manière
quasi exclusive les patients diabétiques de type 1, s’est déplacé, sur
quelques années, vers le diabète de type 2. Le nombre de patients dia-
bétiques de type 2 insulinés ne va cesser d’augmenter au cours des pro-
chaines années.
• Pour toutes ces raisons, l’insulinothérapie dans le diabète de type 2 avec ses
indications, ses modalités et ses coûts, est devenue à la fois un problème
d’actualité et de santé publique.
• L’insulinothérapie est souvent mise en route par les diabétologues. Toutefois,
son suivi devra de plus en plus être assuré dans le cadre d’une collaboration
étroite entre médecins généralistes et diabétologues. Ces derniers, qu’ils
soient hospitaliers ou libéraux, auront de moins en moins la possibilité maté-
rielle de suivre tous les patients diabétiques de type 2 insulinés, par manque
de temps et de disponibilité, pour prendre en charge une population de
sujets qui ne cesse de s’accroitre.
Figure 1.3
Réponse insulinique moyenne (mU/mL) au cours d’une épreuve d’hyperglycémie
provoquée orale (HGPO) chez des sujets en poids normal avec une intolérance
au glucose ou un diabète sucré de type 2 modéré (d’après [38]).
La réponse est exprimée en fonction de la glycémie à jeun exprimée en mg/dL.
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 7
Figure 1.4
Évolution de l’insulinosécrétion résiduelle relative (HOMA, exprimé en pourcen-
tage de l’insulinosécrétion par rapport à celle des sujets normaux) au cours de
l’histoire naturelle du diabète sucré (d’après [2]).
Au moment du diagnostic du diabète sucré, l’insulinosécrétion résiduelle n’est plus
que de 50 %. L’insulinothérapie devient en général indispensable quand l’insulino
sécrétion résiduelle relative devient inférieure à 10 % (zone en noir).
8 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Au niveau individuel, cette équation n’a que peu d’intérêt, car elle est très
influencée par la variabilité intra-individuelle des deux paramètres qui entrent
dans cette équation : l’insulinémie et la glycémie.
De plus, les résultats sont très influencés par la méthode utilisée par le dosage
de l’insuline plasmatique. En dépit de tentatives pour essayer d’améliorer la fiabi-
lité de cette équation, les résultats fournis n’ont qu’une valeur très relative [47].
En revanche, le HOMA peut être utilisé pour évaluer la fonction bêta Langheran-
sienne quand ce test est appliqué sur de grandes populations. C’est ce qui a été
réalisé dans l’UKPDS [2] pour estimer la dégradation progressive de l’insulino
sécrétion au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2 (cf. figure 1.4).
1. Épidémiologie, position du problème, enjeux actuels et futurs 9
Figure 1.5
Évolution de la production hépatique du glucose et de l’insulinorésistance au
cours de l’histoire naturelle du diabète (d’après [49]).
L’emballement de la production hépatique du glucose coïncide en général avec
le moment du diagnostic du diabète sucré (augmentation de la glycémie à jeun).
L’insulinorésistance précède en général le diagnostic. Après quelques années d’évo-
lution, la production hépatique du glucose et l’insulinorésistance se stabilisent si le
poids du sujet reste stable et s’il n’a pas de pathologie intercurrente.
Figure 1.6
Évolution nycthémérale de la production hépatique du glucose chez les patients
diabétiques de type 2 (d’après [50]).
iabétiques traités par antidiabétiques oraux, quel que soit le traitement qui
d
leur est prescrit [59].
Le phénomène de l’aube prolongé est le résultat de deux effets qui sont
concomitants :
j l’absorption des glucides du petit déjeuner ;
j et l’exagération de la production hépatique du glucose sur la période qui
couvre le début du petit-déjeuner jusqu’à la fin de la matinée [50].
Le phénomène de l’aube et son corollaire, le phénomène de l’aube prolongé,
sont considérés comme une période de déséquilibre maximum chez les patients
diabétiques de type 2 traités par comprimés [59,60]. Quand les antidiabétiques
oraux ne sont plus capables d’assurer le contrôle de ces deux phénomènes,
l’insulinothérapie basale est l’une des solutions préconisées, à condition que le
profil d’action de l’analogue prolongé de l’insuline passe par son maximum sur
la période qui couvre la fin de la nuit et la matinée.
La discussion sur le choix de l’insuline idéale pour assurer cet objectif sera
conduite dans le chapitre consacré à la mise en route des insulinothérapies basales.
L’insulinorésistance
C’est le dénominateur commun de tous les troubles de la glycorégulation :
diabète de type 2 patent, prédiabète (intolérance au glucose). L’insulinorésis-
tance est même présente chez les sujets obèses exempts de diabète sucré [38].
L’insulinorésistance, qui s’exprime au niveau des tissus périphériques [38], n’est
pas directement sensible à l’insulinothérapie. Cet état d’insulinorésistance est
en fait surtout sensible aux mesures diététiques (perte de poids) et à certains
antidiabétiques oraux désignés sous le nom d’insulinosensibilisateurs : metfor-
mine et thiazolidinediones (glitazones).
12 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Points forts
• L’insulinothérapie basale doit être prescrite quand les altérations de l’insu-
linosécrétion deviennent trop importantes et quand l’effet des médications
antidiabétiques orales s’épuise.
• Cette échéance, désignée sous le terme d’ « échec secondaire des hypogly-
cémiants oraux » survient chez de nombreux diabétiques quand la durée du
diabète devient trop longue.
• La mise en route d’une insulinothérapie basale est en pratique décidée
sur des critères simples : contrôle insuffisant de l’équilibre glycémique
jugé sur l’HbA1c, et éventuellement, sur des profils glycémiques lorsque le
patient est traité par comprimés à doses maximales tolérées.
• La mise en place de l’insulinothérapie améliore, en général, les perturbations
glycémiques en freinant la production hépatique du glucose et en stimulant
son utilisation périphérique.
• La contrepartie de l’insulinothérapie peut être une prise de poids, qui impose
une vigilance particulière sur le plan diététique.
2 Rappels sur les effets
de l’insuline
L’insuline est une hormone à la fois singulière et plurielle. Dans la mesure où elle
régule l’expression de plus de 600 gènes son action ne peut être que plurielle.
De plus, l’insuline est une hormone singulière car ses effets peuvent varier en
fonction des doses qui sont administrées. Prenons quelques exemples pour
planter le décor, à la fois de cette pluralité, et de cette singularité. La pluralité est
évidente car l’insuline exerce ses effets majeurs sur le métabolisme des glucides
[38,51], mais aussi sur d’autres métabolismes. Sur le plan glucidique, elle est
la seule hormone hypoglycémiante. À côté de cette action, qui lui confère son
originalité, elle exerce des effets sur le métabolisme des lipides [51,64,65]. De
plus, elle possède d’autres effets pléiotropes moins connus :
j actions anti-inflammatoire [66] ;
j antithrombotique ;
j et anti-oxydante [67].
Toutes ces actions plurielles sont en général considérées comme bénéfiques.
Malheureusement, la pluralité s’accompagne également d’une certaine singu-
larité, car l’insuline peut avoir une action bimodale, bénéfique à doses raison-
nables, néfaste à fortes doses [68].
Sur un même métabolisme, l’insuline peut avoir des actions contraires. À titre
d’exemple, elle peut être à la fois hypotriglycéridémiante (action bénéfique) et
favoriser la synthèse des triglycérides au niveau des adipocytes. Cette dernière
action est délétère car elle s’accompagne d’une prise de poids. Par ses effets
pro-inflammatoire et pro-oxydant quand les doses deviennent trop élevées, elle
peut devenir pro-athérogène alors que normalement l’insuline est plutôt une
hormone anti-athérogène [69]. Enfin, l’insuline est une hormone anabolisante,
qui exerce des effets favorables sur la synthèse protéique, mais dans le même
temps, elle peut favoriser la prolifération cellulaire et par-delà, le développement
ou la progression de tumeurs cancéreuses par son action mitogénique [70,71].
Ainsi, l’insuline est une hormone à double visage, comme Janus le célèbre
dieu romain, qui était capable de présider à la fois aux cérémonies de paix ou de
guerre, et d’ouverture ou de clôture des conflits armés. Dieu de transition pour
Janus, hormone de connexion entre des métabolismes complexes et différents
pour l’insuline ; tel est au premier coup d’œil le rapprochement que l’on peut
faire entre Janus et l’insuline, avant de rappeler de manière un peu plus détaillée
les effets de cette dernière.
Figure 2.1
Régulation de la glycémie chez un sujet normoglycémique et à jeun.
Les flux de glucose entrant (production hépatique) et sortant (utilisation du glucose
au niveau des tissus périphériques e.g. muscles et tissu adipeux) sont en équilibre.
Les deux flux de glucose sont régulés par l’insuline qui freine la production hépatique
du glucose et stimule son utilisation par les tissus périphériques. Cette régulation
s’exerce par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés au niveau des mem-
branes cellulaires.
2. Rappels sur les effets de l’insuline 15
Figure 2.2
Bolus d’analogue rapide nécessaire pour faire chuter la glycémie de 1 g/L.
Par exemple, un sujet qui a une hyperglycémie à 3 g/L passera à 2 g/L une heure après
une injection de 3 unités d’analogue rapide à condition que le niveau de la glycémie
soit relativement stable au moment de l’injection.
16 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Toutefois les conclusions diffèrent un peu entre les deux études. À l’issue de
l’étude DIGAMI 1 [76], les investigateurs avaient suggéré que c’est l’insulino-
thérapie qui est le facteur décisif. À la lumière des résultats de l’étude DIGAMI
2 [77], ces mêmes investigateurs sont arrivés à la conclusion que la nature du
traitement utilisé n’est pas le facteur primordial. Dans ces conditions, la thé-
rapeutique par antidiabétiques oraux peut être maintenue à condition qu’elle
conduise à un équilibre glycémique optimisé.
Points forts
• En dehors de son effet hypoglycémiant, qui reste la propriété majeure de
l’insuline, cette hormone exerce des effets parallèles ou pléiotropes : hypo-
triglycéridémiants, anti-inflammatoires, antithrombotiques et antistress-
oxydants.
• Ces effets plaident pour une utilisation plus précoce de l’insuline dans le
diabète de type 2 dès que les antidiabétiques oraux s’avèrent insuffisants
pour obtenir un équilibre correct.
• Ces effets parallèles et pléiotropes justifient l’attitude qui consiste à ne pas
hésiter à utiliser l’insuline quand un patient diabétique de type 2, traité par
comprimés, est confronté à un épisode intercurrent aigu et suffisamment
sévère pour nécessiter une prise en charge optimisée.
Points forts
• La singularité et la pluralité de l’insuline s’exercent également au niveau de
ses effets « mitogènes » bien que l’insuline ne soit pas mutagène. En d’autres
termes, l’insuline peut stimuler la croissance d’une lésion précancéreuse,
mais elle n’est pas capable de novo d’induire l’apparition d’un cancer.
• Sur le plan pratique, il est préférable de réduire l’hyperinsulinisme endogène
et exogène des diabétiques de type 2. Chez les patients diabétiques de type 2
traités par insuline, il est préférable de rester sur des doses raisonnables pour
éviter l’hyperinsulinisme exogène. Comme nous le verrons ultérieurement,
le suivi des mesures diététiques et la prescription de metformine, quand il
n’y a pas de contre-indication à ce dernier médicament, sont deux mesures-
clés pour éviter les doses excessives d’insuline qui peuvent avoir des effets
néfastes sur le plan vasculaire et carcinogénique.
3 L’insulinothérapie basale
en pratique
Généralités
La sécrétion insulinique normale chez un sujet non diabétique peut être sché-
matiquement séparée en deux composantes :
j l’insulinosécrétion basale, qui permet de contrôler la glycémie dans les
périodes de jeûne et interprandiales ;
j et l’insulinosécrétion prandiale, qui permet de limiter les excursions glycé-
miques dans les périodes qui suivent une prise alimentaire [91].
Chez un sujet qui n’est pas diabétique, les taux d’insuline plasmatique mesu-
rés à jeun sont inférieurs ou égaux à 10 mU/mL (60 pmol/L). En période post-
prandiale, les taux plasmatiques d’insuline atteignent des taux de l’ordre de 40
à 100 mU/mL (240 à 600 pmol/L) [91]. Chez les patients diabétiques de type 2,
les taux d’insuline à jeun sont normaux ou subnormaux. En revanche, la
réponse insulinique est diminuée en période postprandiale [91]. Il convient
toutefois de noter qu’un taux d’insuline normal ou subnormal en période de
jeûne correspond à un déficit relatif chez un patient diabétique de type 2 dont
la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques est diminuée au moins de 50 %
par rapport à celle d’un sujet non diabétique en poids normal [38,92].
Ce déficit de l’insulinosécrétion basale se traduit par une augmentation des
glycémies préprandiales (basales) qui sont mesurées avant les trois repas de la
journée : petit-déjeuner, repas de midi et dîner. L’insuffisance de l’insulinosé-
crétion au moment des repas explique les montées glycémiques en période
postprandiale. Il convient de noter que dans l’histoire naturelle du diabète sucré
de type 2, ce sont les glycémies postprandiales qui se détériorent en premier
[59]. L’hyperglycémie basale ne survient que dans un deuxième temps. Toute
fois lorsqu’elle apparaît, elle ne cesse de s’aggraver au fur et à mesure que
l’insulinosécrétion basale se détériore [59].
À l’inverse, l’impact absolu de l’hyperglycémie postprandiale sur l’hypergly-
cémie totale reste relativement stable lorsque l’équilibre glycémique évalué par
l’HbA1c se dégrade. Ainsi, l’impact de l’exposition au glucose (exprimé en pour-
centage de points d’HbA1c) due aux excursions glycémiques postprandiales est
de l’ordre de 1 % quel que soit le niveau de l’HbA1c [93]. Quand l’équilibre
glycémique reste perturbé sous antidiabétiques oraux à doses maximales, c’est-
à-dire quand l’insulinothérapie devient indispensable dans le diabète de type 2,
le traitement insulinique devrait avoir deux objectifs :
j se substituer à l’insulinosécrétion basale qui est déficitaire, pour réduire
l’hyperglycémie basale ;
j pallier la carence de l’insulinosécrétion prandiale, qui permet normalement
d’amortir les dérives glycémiques qui suivent les repas.
Les objectifs
Sur un plan strictement « glucocentrique », c’est l’exposition globale au glucose
(hyperglycémie soutenue chronique ou hyperglycémie ambiante) qui est res-
ponsable des complications diabétiques, qu’elles soient micro ou macrovas-
culaires, comme l’a démontré l’étude de l’UKPDS (United kingdom prospective
diabetes study). Les résultats de cette étude ont mis en évidence que toute dimi-
nution de 1 % de l’HbA1c entraine une réduction de 14 % du risque d’infarctus
du myocarde, et de 37 % du risque de complications microvasculaires [95].
Par ailleurs, les sujets ayant participé à l’étude UKPDS ont été l’objet d’un
suivi méticuleux sur plusieurs années après la fin de la période de l’étude inter-
ventionnelle proprement dite [96]. Les résultats de ce suivi ont montré que
les sujets qui avaient été inclus dans le bras « prise en charge intensifiée », et
qui avaient présenté un meilleur équilibre glycémique que ceux qui avaient
été maintenus sous traitement conventionnel, gardaient la « mémoire » de
l’amélioration de leur équilibre glycémique. En effet, chez ces sujets, on nota
un développement et une progression moindre des complications diabétiques.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 23
Figure 3.1
Les trois composantes de l’exposition globale au glucose.
Sont décrites sur la partie gauche de la figure : (a) l’exposition incontournable, qui
correspond à tout ce qui est en dessous de 1 g/l (rectangle blanc) ; (b) l’exposition
liée à l’hyperglycémie basale (partie en noir) ; (c) l’exposition liée à l’hyperglycé-
mie postprandiale (partie grisée). La somme de (b) + (c) représente l’hyperglycémie
additionnelle, qui est la caractéristique des états diabétiques. Les buts de l’insulino-
thérapie basale sont indiqués sur la partie droite de la figure.
24 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Points forts
Ramener la glycémie postprandiale (une à deux heures après le petit-déjeuner)
en dessous de 1,60 g/L (9 mmol/L) selon les nouvelles recommandations de
l’International diabetes federation (IDF). Pour l’American diabetes association
(ADA) [37], les glycémies capillaires postprandiales, quel que soit le repas,
devraient rester en dessous de 1,80 g/L (10 mmol/L). Il est bien certain que
toutes ces valeurs seuils sont à personnaliser en fonction du contexte clinique,
en tenant compte des paramètres suivants : l’âge du patient, la durée de son
diabète, la présence ou l’absence de complications cardiovasculaires.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 25
Figure 3.2
Détérioration des profils glycémiques au cours de l’histoire naturelle du diabète
de type 2 traité par antidiabétiques oraux (d’après [59]).
En partant du bas vers le haut : HbA1c < 6,5 % ; HbA1c entre 6,5 % et 6,9 % ;
HbA1c entre 7 et 7,9 % ; HbA1c entre 8 % et 8,9 % ; HbA1c ≥ 9 %.
26 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
j entre 7 et 7,9 % ;
j entre 8 et 8,9 % ;
j et supérieurs ou égaux à 9 % [59].
Ces observations conduisent à deux types de remarques sur le plan pratique :
j la première est que la glycémie de fin d’après-midi est une glycémie dite « de
sécurité ». Si sa valeur reste supérieure à 0,70 g/L-0,80 g/L, on peut considé-
rer que le sujet a peu de risque de présenter des hypoglycémies nocturnes.
Comme pour des raisons évidentes, il est plus facile pour un patient de tester
sa glycémie en fin d’après-midi, avant le dîner, qu’en plein milieu de la nuit, il
faut demander aux patients qui sont traités par insuline de garder cette glycé-
mie au-dessus de 0,80 g/L pour éviter la survenue d’hypoglycémies nocturnes.
En revanche, il est bien certain que cette glycémie n’aura de valeur que si le
sujet a évité de prendre une collation glucidique en milieu d’après-midi.
j La deuxième remarque est que le « bruit de fond » de l’exposition au glucose,
lié à l’hyperglycémie basale, peut être en première approximation évalué par
une ligne de niveau glycémique horizontale passant par deux points voisins du
minimum nocturne et du minimum de fin d’après-midi puisque ces deux glycé-
mies sont sensiblement au même niveau. Pour simplifier les choses, le « bruit de
fond » de l’hyperglycémie basale correspond à la différence glycémique entre
l’horizontale passant par la glycémie de fin d’après-midi et 1 g/L (niveau nor-
mal de la glycémie chez un sujet non diabétique), soit 5,5 mmol/L (figure 3.3).
Figure 3.3
Profil glycémique moyen chez des patients diabétiques de type 2 traités par anti-
diabétiques oraux et dont l’HbA1c est comprise entre 8 et 8,9 % (d’après [59]).
Les deux nadirs glycémiques se situent en fin d’après-midi et dans la nuit. En traçant
une ligne horizontale passant par la glycémie de fin d’après-midi on peut calculer
approximativement l’hyperglycémie basale à partir de la différence entre cette hori-
zontale et celle qui correspond à une glycémie à 5,5 mmol/L, soit 1 g/L. Supprimer
l’hyperglycémie basale consiste à faire disparaître la zone grisée.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 27
Figure 3.4
Insulinothérapie basale idéale (d’après [59]).
L’insulinothérapie basale « idéale » devrait être pratiquée avec un analogue prolongé
de l’insuline dont le maximum d’action se situe dans la zone du phénomène de
l’aube et de l’aube étendue, c’est à dire entre 6 h et 11 h du matin. L’insuline glar-
gine, quand l’injection est effectuée avant le dîner, remplit ce type de condition.
28 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Dans les années à venir, l’insuline dégludec pourrait être une alternative à la
glargine car son profil d’action très prolongé est prometteur [108]. Pour des rai-
sons pratiques et afin de respecter l’un des principes fondamentaux de la diabé-
tologie (« en dehors de tout épisode aigu intercurrent, toute injection d’insuline
doit être suivie par une prise alimentaire glucidique »), il semble préférable de
conseiller l’injection de glargine avant le dîner plutôt qu’au moment du coucher.
D’autres modalités peuvent être proposées et ont été utilisées, mais elles sont
moins en accord avec les objectifs physiopathologiques que nous avons définis
plus haut. Ces modalités font appel à d’autres types de préparations ou d’injec-
tions d’insuline. Elles seront discutées ultérieurement car les arguments pour
ou contre leur utilisation nécessitent une description préalable des différentes
variétés d’insuline et de leurs caractéristiques en terme de pharmacocinétique
et de pharmacodynamie [109,110].
Figure 3.5
Incidence de tous les évènements délétères en rapport avec le diabète sucré en
fonction du niveau de l’HbA1c (d’après [95]).
Cette courbe permet de définir le risque relatif et absolu d’échec des traitements
par antidiabétiques oraux dans le diabète de type 2. Est considéré comme risque de
référence celui qui correspond à une HbA1c de 5,5 %.
à 5,5 %. Dans la même étude, le risque pour ce même type d’événement est
multiplié par 2 lorsque l’HbA1c atteint 8 %. Ceci signifie que la multiplication
du risque est comprise entre 1,5 et 2 (50 % et 100 % d’augmentation) tant que
l’HbA1c est entre 7 % et 8 %. Au-delà de 8 %, le coefficient de multiplication
du risque est supérieur à 2 (plus de 100 % d’augmentation).
On peut considérer qu’un sujet diabétique traité par une dose maximale
d’antidiabétiques oraux, avec une HbA1c entre 7 % et 8 %, a un risque aug-
menté, mais qui reste dans des limites raisonnables. Cette situation correspond
à un échec « relatif ». Dans ce cas, l’insulinothérapie est souhaitable mais non
obligatoire. Si le sujet est suffisamment motivé, l’insulinothérapie devrait être
proposée à ce stade. Ceci est particulièrement vrai lorsque le sujet est relative-
ment jeune et lorsqu’il est exempt de complications diabétiques cliniquement
« parlantes ».
Au-delà de 8 % le risque est franchement augmenté. Cette situation corres-
pond à un échec « absolu » des antidiabétiques oraux. Dans ce cas, l’insulinothé-
rapie ne devrait pas être différée. L’expérience clinique montre malheureusement
que de nombreux patients diabétiques ayant une HbA1c supérieure à 8 %
30 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Points forts
L’insulinothérapie basale devrait être proposée dès que l’équilibre glycémique
échappe au seul traitement par antidiabétiques oraux prescrits à doses maxi-
males tolérées. L’échec thérapeutique peut être « relatif » ou « absolu ». Quand
il est relatif, c’est-à-dire lorsque l’HbA1c est comprise en général entre 7 et 8 %,
la décision de mise en place d’une insulinothérapie basale dépend de multiples
facteurs : âge, contexte clinique et motivation du patient. Pour cette raison, il
est difficile dans ces cas de définir des règles, ces dernières ne restant que des
recommandations ou parfois même des souhaits.
Figure 3.6
Calendrier historique du développement des insulines depuis la première préparation d’insuline utilisée chez l’homme pour le traite-
ment du diabète.
31
32 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Figure 3.7
Différence entre l’insuline humaine native et l’insuline de porc.
La différence se situe au niveau de l’acide aminé en position 30 de la chaine B :
thréonine pour l’insuline humaine et alanine pour l’insuline de porc.
Point fort
Le profil d’action des analogues rapides leur confère le statut d’insulines « pran-
diales », car elles ont une pharmacocinétique et une pharmacodynamie, qui
est calquée sur les profils des montées glycémiques postprandiales. Les trois
analogues rapides (lispro, asparte et glulisine) ont, à quelques nuances près le
même profil :
• action immédiate dès l’injection ;
• pic d’activité 30 à 40 minutes après l’administration sous cutanée ;
• et fin de l’action 3 à 4 heures après l’injection.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 35
Figure 3.8
Profils d’action des insulines utilisées pour l’insulinothérapie basale. Les profils
d’action ne sont que des moyennes approximatives qui peuvent varier d’un
sujet à l’autre.
36 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
L’insuline détémir
Pour l’insuline détémir, l’effet retard est obtenu par le branchement d’une
chaîne carbonée sur l’acide aminé situé en position B29 [126-128]. Ce procédé
d’acylation permet à l’insuline détémir de se fixer en grande partie sur l’albu-
mine du plasma et des liquides interstitiels : dans le plasma, 97 % à 98 % de la
détémir seraient fixés sur l’albumine ; dans les tissus interstitiels ce pourcentage
serait environ de 96 % [129]. Le temps nécessaire pour assurer le « débobi-
nage » de l’insuline détémir à partir de son support albuminique confère à cet
analogue un effet retard. Sa durée d’action reste cependant de type intermé-
diaire (entre la NPH et la glargine) et n’excède pas 14 à 18 heures. Pour couvrir
les besoins insuliniques de base, il convient en général de faire deux injections
d’insuline détémir par jour. L’insuline détémir in vitro a un potentiel métabolique
(hypoglycémiant) et une affinité pour le récepteur de l’insuline, qui sont environ
quatre fois plus faibles quand la comparaison est faite avec l’insuline humaine
native [70]. Ceci explique pourquoi la détémir doit être titrée à 24 nmol/unité
alors que la titration est de 6 nmol/unité pour les autres insulines.
L’insuline glargine
Pour l’insuline glargine, l’effet prolongé est obtenu par un mécanisme totale-
ment différent : modification du point isoélectrique (pHi) [130,131]. Ce point
correspond à la valeur pour laquelle la molécule est électriquement neutre
(forme zwitterion) et pour laquelle sa solubilité est minimale. L’insuline ordinaire
a un pHi de 5,4, c’est-à-dire largement au-dessous du pH de la peau qui est à
7,3. Elle est donc parfaitement soluble après injection sous-cutanée.
L’insuline glargine a subi une modification structurale qui lui confère un pHi à 7,
c’est-à-dire voisin du pH de l’organisme. Lorsqu’elle est injectée sous la peau,
à un pH voisin de son pHi, sa solubilité diminue et l’insuline, qui était soluble
dans le milieu acide (pH = 4) de la cartouche ou du flacon de la préparation
commerciale, a tendance à recristalliser sous la peau. Le temps nécessaire à la
redissolution des cristaux néoformés confère à l’insuline glargine un effet retard
de l’ordre de 24 heures. Les modifications de structure pour obtenir cet effet
portent sur les extrémités de la chaîne B qui contient normalement 30 acides
aminés. Deux résidus arginine sont rajoutés pour allonger la chaîne : en position
B31 et B32 [103,114,130,132,133].
À noter que pour faciliter la recristallisation de l’insuline et pour accroître son
effet retard, une quantité de zinc est également rajoutée dans la préparation.
L’insuline glargine a un profil d’action de l’ordre de 24 heures [104]
(cf. figure 3.8), mais il ne s’agit pas d’une insuline totalement plate, de type flat
insulin. Son action passe, en général, par un maximum 10 à 12 heures après
l’injection pour décroître ensuite de manière progressive jusqu’à la 24e heure.
L’insuline dégludec
La liste des analogues lents devrait être complétée dans quelques mois par la
mise sur le marché d’une troisième insuline obtenue, comme la détémir, grâce
3. L’insulinothérapie basale en pratique 37
L’insuline LY 2605541
Cette insuline est en cours de développement par le laboratoire Lilly. Elle est
formée par un complexe d’insuline lispro et de polyéthylène glycol (PEG).
38 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Figure 3.9
Comparaison de l’évolution des HbA1c et du risque d’hypoglycémie sous insuli-
nothérapie basale (NPH versus glargine) (d’après [16]).
Figure 3.10
Comparaison des profils glycémiques 8 points sous insulinothérapie basale
(NPH versus glargine) (d’après [17]).
Points forts
• Pour résumer ces études en terme d’efficience, on peut dire que les deux insu-
lines (glargine et NPH) ont la même efficacité puisque la diminution de l’HbA1c
est identique. La glargine paraît plus sûre puisqu’elle donne globalement moins
d’hypoglycémies en particulier nocturnes. La qualité de vie et la satisfaction des
patients n’ont pas été évaluées dans ces deux études, mais on peut supposer
que le groupe qui faisait le moins d’hypoglycémies symptomatiques (patients
traités par glargine) était celui qui avait la meilleure qualité de vie.
• Pour le coût, aucune évaluation n’a été faite dans ces deux études, mais les
défenseurs de l’option NPH par rapport à la glargine sont ceux qui se retran-
chent derrière les arguments économiques car les préparations de NPH sont
parmi les insulines celles qui sont les moins onéreuses.
3. L’insulinothérapie basale en pratique 41
le bras dit « basal », furent dans l’obligation d’ajouter une deuxième injection
de détémir avant le petit-déjeuner chez 33,8 % de leurs patients. En effet, ces
derniers présentaient un équilibre glycémique insuffisant avec une seule injec-
tion par jour.
Sans qu’il y ait eu d’étude précise, certains ont proposé des schémas de type
basal avec une seule injection de détémir, le matin avant le petit-déjeuner. Cette
stratégie a surtout été préconisée pour traiter des sujets âgés avec un objectif
simple : éviter les hypoglycémies nocturnes. Ce type de rationnel, basé sur un
principe de simple confort pour le patient et de commodité pour le person-
nel paramédical lorsque le malade est en institution, va malheureusement à
l’encontre des objectifs physiopathologiques de l’insulinothérapie basale, tels
que nous les avons définis précédemment. En particulier, la détémir en une
seule injection le matin ne permet pas de contrôler les phénomènes de l’aube
et de l’aube prolongé du lendemain matin car sa durée d’action est trop courte,
de l’ordre de 14-16 heures. En outre, sa mise en action est beaucoup trop lente
(pic d’action entre la 6e et la 8e heure) pour éviter la montée glycémique qui suit
le petit-déjeuner (phénomène de l’aube prolongé).
Comme nous l’avons indiqué plus haut, ceux qui prônent cette stratégie disent
qu’ils l’utilisent pour éviter les hypoglycémies nocturnes. La justification de ce
schéma thérapeutique, qui conduit à des dérives glycémiques nocturnes, est basée
sur une prétendue absence des phénomènes de l’aube et de l’aube prolongé chez
les sujets âgés. Cette assertion repose sur l’hypothèse que la sécrétion nocturne
des hormones hyperglycémiantes (hormone de croissance, cortisol) serait moin-
dre chez les sujets âgés que chez les diabétiques plus jeunes. Tout ceci n’a pas
de substratum scientifique sérieux, car l’enregistrement glycémique continu en
ambulatoire, a montré que les phénomènes de l’aube et de l’aube prolongé sont
aussi intenses et fréquents chez les patients diabétiques de type 2 de plus de
70 ans quand on les compare à des patients diabétiques plus jeunes se situant
dans des tranches d’âge de 50 à 59 ans et de 60 à 69 ans [145] (figure 3.11).
En ce qui concerne les épisodes hypoglycémiques et la prise de poids, il a été
démontré dans les études comparatives avec la NPH que la détémir donnait
moins d’hypoglycémies et conduisait à une prise de poids plus faible [146,147].
Les résultats d’une méta-analyse récente [148], regroupant quatre études et
portant sur un total de 2 250 patients, suggèrent qu’il n’y a pas de différence
statistique réellement significative entre la détémir et la glargine. Les résultats
de l’analyse des différences entre détémir et glargine peuvent être résumés de
la manière suivante :
j pour l’HbA1c en fin d’étude : 0,08 % en faveur de la glargine mais avec un
intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] compris entre −0,10 % et 0,27 % ;
j pour la glycémie à jeun en fin d’étude : 0,34 mmol/L en faveur de la glargine
[IC 95 % = 0,01-0,67 mmol/L] ;
j pour toutes les hypoglycémies, (rapport du taux d’évènements par année-
patient entre glargine et détémir) = 1,0 [IC 95 % = 0,90-1,11] ;
j pour les hypoglycémies nocturnes (rapport du taux d’évènements par année-
patient entre glargine et détémir)= 1,0 [IC 95 % = 0,93-1,09] ;
j moindre prise de poids en faveur de la détémir : − 0,91 kg [IC 95 % = −1,21
à − 0,61, significatif] ;
3. L’insulinothérapie basale en pratique 43
Figure 3.11
Profils glycémiques sur 24 heures chez des patients diabétiques de type 2 en
fonction de l’âge (d’après [145]).
Points forts
• L’insuline détémir, analogue prolongé de l’insuline, peut être utilisée pour
l’insulinothérapie basale. Les résultats obtenus avec la détémir sont sensible-
ment comparables à ceux observés avec la glargine en termes d’efficacité et
de sécurité.
44 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
• Dans un tiers des cas environ, une seule injection pratiquée avant le dîner ou
avant le coucher est insuffisante pour assurer la couverture des 24 heures et
il faut recourir à deux injections par jour : une le matin et l’autre le soir.
• La stratégie qui consiste à faire une seule injection de détémir le matin, sans
injection le soir, ne repose sur aucun rationnel scientifique, même si certains
l’utilisent dans le cadre de schémas thérapeutiques que nous désignerons par
« insulinothérapie basale de confort ou de tranquillité ».
Figure 3.12
Risque comparé d’hypoglycémies sous glargine et dégludec dans trois études
où les deux insulines sont prescrites sous la forme d’un schéma « basal » (une
injection par jour) (d’après [150]).
La moyenne obtenue par la méta-analyse des trois études montre des résultats à la
limite de la signification statistique entre les deux insulines utilisées.
Figure 3.13
Risque comparé d’hypoglycémies nocturnes sous glargine et dégludec dans
trois études où les deux insulines sont prescrites sous la forme d’un schéma
« basal » (une injection par jour) (d’après [150]).
Les moyennes obtenues par la méta-analyse des trois études montrent que les hypo-
glycémies nocturnes sont moins fréquentes avec la dégludec qu’avec la glargine,
même si les études prises individuellement sont peu ou pas significatives.
avant chaque repas. Les schémas prandiaux sont en général plus efficaces sur
l’HbA1c que les schémas avec une seule injection d’insuline basale [154,155].
C’est ce type de résultat qui a été observé dans l’étude 4-T quand le schéma
basal (une à deux injections de détémir par jour) a été comparé à trois injections
d’insuline asparte avant chaque repas [18].
Dans l’étude APOLLO où la glargine a été comparée à trois injections d’insuline
lispro, les résultats ont été identiques sur l’HbA1c dans les deux groupes [19].
Le même résultat a été observé dans l’étude HEART 2D [94], conçue sur le
même principe mais avec un objectif différent de l’étude APOLLO. Dans l’étude
HEART 2D, les auteurs avaient pour objectif de voir si un traitement avec trois
injections d’insulines prandiales (lispro) par jour, comparé à un traitement de
type basal (deux injections de NPH ou une injection de glargine par jour) était
capable, chez des patients ayant fait un infarctus du myocarde, de réduire
l’incidence des récidives en réduisant les excursions glycémiques postpran-
diales. Ces dernières furent effectivement mieux contrôlées par le traitement
« prandial » que par l’insulinothérapie « basale » (NPH ou glargine). Dans la
mesure où les hyperglycémies basales furent moins bien contrôlées, le résultat
global fut :
j une diminution identique de l’HbA1c dans les deux groupes ;
j une incidence similaire pour les récidives d’accidents cardiovasculaires quel
que soit le traitement insulinique administré aux patients [94] ;
j une prise de poids plus forte avec le schéma « prandial » (+4,8 kg) qu’avec le
schéma de type basal (+3,1 kg, p < 0,001) ;
j une incidence identique des hypoglycémies dans les deux groupes avec toute
fois davantage d’hypoglycémies nocturnes avec le schéma basal qu’avec le
schéma prandial.
En ce qui concerne les prises de poids, elles sont en général plus importantes
chez les patients traités par trois injections d’insuline prandiale que chez ceux
sous traitement de type basal [154].
De manière encore plus générale, la prise de poids obéit à la règle suivante :
Rappelons les points forts sur l’efficience des différents schémas thérapeu-
tiques et des différentes insulines proposées : l’efficience est la somme de
l’efficacité, de la sécurité, de la qualité de vie et de la satisfaction du patient.
Dans ces conditions, on peut résumer les résultats des différentes études de la
manière suivante.
Points forts
• Pour l’efficacité : si on limite l’efficacité à la baisse de l’HbA1c, toutes les
insulines, que ce soit la NPH ou les analogues prolongés (détémir, glargine et
dégludec) donnent des résultats identiques lorsqu’elles sont prescrites dans
le cadre de schémas de type basal dans le diabète de type 2. Pour que l’effi-
cacité sur l’HbA1c soit correcte, il faut toutefois noter qu’avec les insulines
ayant une durée d’action plus proche de 12 heures que de 24 heures (NPH et
détémir), il est assez souvent nécessaire de pratiquer deux injections par jour
pour assurer une couverture des besoins insuliniques de base sur l’ensemble
du nycthémère. Quand on compare l’efficacité sur l’HbA1c des différents
schémas par ordre décroissant, trois injections prandiales par jour donnent
de meilleurs résultats que deux injections quotidiennes de premix (schéma
biphasique), lesquelles donnent à leur tour de meilleurs résultats qu’une
injection unique d’insuline basale par jour.
• Pour la sécurité, le nombre d’hypoglycémies, au moins nocturnes, semble
répondre à l’ordre décroissant suivant : NPH > glargine > dégludec, mais le
débat reste largement ouvert car les hypoglycémies ne sont pas évaluées de la
même manière dans les différentes études. La détémir donne moins d’hypo-
glycémies que la NPH. La comparaison avec la glargine ne montre pas de
différences en termes d’hypoglycémies. En fonction du schéma insulinique,
l’ordre décroissant suivant est observé : nombre d’hypoglycémies moindre
avec le schéma basal qu’avec le schéma biphasique, lequel donne moins
d’hypoglycémies que le schéma prandial.
• Pour la qualité de vie : La dégludec et la glargine sont les deux insulines qui
donnent le moins d’hypoglycémies. Comme elles ont une efficacité compa-
rable quand elles sont administrées à raison d’une injection par jour, on peut
admettre que ce sont elles qui fournissent la meilleure qualité de vie.
dilapider les deniers des organismes payeurs, qu’ils soient publics ou privés.
Dans ces conditions, le rapport bénéfice/coût est un leitmotiv qui revient de
manière récurrente quand un patient diabétique nécessite une auto-surveillance
glycémique.
L’HbA1c
Depuis la mise au point de son dosage en 1978 [172], l’HbA1c est considérée
comme le « gold standard » de la surveillance des états diabétiques [6,7,37]. Ce
dosage paraît aujourd’hui d’une telle banalité que l’on finit par oublier toutes
les étapes qui ont mené à l’obtention d’un dosage fiable.
Le succès de l’HbA1c en tant que marqueur de l’équilibre glycémique est
lié au fait qu’il intègre l’exposition totale au glucose sur une période de trois
mois [6,158-160], et que son dosage trimestriel est indépendant de l’horaire
du prélèvement, puisque le taux de l’HbA1c n’est pas influencé par la proximité
d’une prise alimentaire. Toutefois, les subtilités sur sa signification exacte restent
parfois peu connues et mal appréhendées, y compris par les médecins qui lisent
les résultats et les biologistes qui pratiquent son dosage de manière régulière.
Un rappel paraît donc nécessaire. Ceci est d’autant plus vrai que les résultats
donnés sous la forme d’un pourcentage auquel nous nous étions habitués, vont
progressivement évoluer vers un autre mode d’expression. En effet, sous la pres-
sion des instances internationales, les résultats devront bientôt être fournis en
millimoles par mole [160].
Notre souhait, qui sera certainement partagé par beaucoup de médecins,
est que les deux expressions, l’ancienne en pourcentage et la nouvelle en
millimoles par mole, puissent cohabiter sur les comptes-rendus des labora-
toires. Ceci permettrait d’éviter qu’une nouvelle confusion n’apparaisse alors
que tout le monde s’était approprié le mode traditionnel d’expression en
pourcentage.
De nombreuses méthodes ont été utilisées pour le dosage de l’HbA1c et il y
a souvent une confusion entre hémoglobine glyquée et HbA1c. L’hémoglobine
glyquée regroupe toutes les formes d’hémoglobines qui ont été soumises au
phénomène de glycation, c’est-à-dire à la fixation d’un sucre simple (glucose,
fructose) ou d’un dérivé de sucre simple (glucose 6-phosphate, fructose 1,6
diphosphate) sur un ou plusieurs acide(s) aminé(s) (valine, lysine) situé(s) en
un point quelconque des chaînes alpha ou bêta de l’hémoglobine. L’HbA1c
est une forme moléculaire bien spécifique, caractérisée par la fixation d’une
molécule de glucose à l’extrémité NH2 (résidu valine) de la chaîne bêta de
l’hémoglobine [173].
La méthode de référence la plus classique pour mesurer l’HbA1c est la chro-
matographie liquide de haute performance (HPLC). C’est cette technique qui
a été utilisée en premier dans l’étude DCCT (Diabetes control and complications
trial) [174] et qui a été ultérieurement prise comme référence dans l’étude
UKPDS [1]. Pour homogénéiser les résultats à travers le monde et dans tous les
laboratoires, un programme de standardisation, désigné sous le terme de NGSP
(National glycohemoglobin standardization program) fut lancé quelques années
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 53
après la publication des résultats du DCCT. Ainsi tous les laboratoires qui déve-
loppent une méthode de dosage de l’HbA1c doivent obtenir une certification
stipulant que la technique utilisée donne un résultat équivalent à celui du DCCT.
Cette procédure dite d’ « alignement » ou de certification donne un résultat
standardisé, utilisable et comparable d’un laboratoire à l’autre. Toutefois le
résultat n’est que relatif car la « vraie » méthode de dosage de l’HbA1c doit
faire appel à une technique de couplage HPLC-spectrométrie de masse, déve-
loppée par l’IFCC (International federation of clinical chemistry and laboratory
medicine) [175]. Cette méthode permet de mesurer le rapport molaire entre les
hexapeptides glyqués et non glyqués provenant de la digestion enzymatique
de la partie NH2 terminale de la chaîne bêta de l’hémoglobine. Cette méthode,
qui n’est malheureusement pas applicable en pratique courante en raison de sa
composante spectrométrie de masse, fournit des résultats de référence expri-
més en millimoles d’HbA1c par mole d’HbA totale qui sont plus bas que ceux
obtenus par l’HPLC seule.
Les experts de l’IFCC ont pu établir la droite de correspondance entre les
résultats fournis en pourcentage en utilisant l’HPLC seule, et ceux fournis en
millimoles par mole par la technique de référence [160]. Les correspondances
sont les suivantes :
j 48 mmol/mol pour 6,5 % ;
j 53 mmol/mol pour 7 % ;
j et 64 mmol/mol pour 8 %.
Sur la base des recommandations théoriques actuelles, il faudrait que l’HbA1c
soit inférieure à 6,5 % (48 mmol/mol) pour les experts de l’IDF [7] ou soit
inférieure à 7 % (53 mmol/mol) pour les experts de l’ADA [37]. Malheureu-
sement, il a été prouvé par de nombreuses études dans le diabète de type 1
(DCCT, [174]) ou le diabète de type 2 (UKPDS [1] et ACCORD [169]) que le
risque hypoglycémique augmente lorsqu’on cherche à atteindre un équilibre
glycémique trop strict, en particulier chez les patients diabétiques traités par
des médicaments susceptibles d’entrainer des hypoglycémies : sulfonylurées ou
insuline.
En outre, Currie et al. [176] ont montré dans une étude épidémiologique,
réalisée au Royaume-Uni sur une large population de patients diabétiques de
type 2, que le risque de décès, quelle qu’en soit la cause, est à son minimum
quand l’HbA1c est comprise approximativement entre 7 et 8 %. Tous ces résul-
tats indiquent que les cibles à atteindre en terme d’HbA1c doivent être modu-
lées chez les patients diabétiques de type 2 insulinés [3,48]. Chez de nombreux
sujets l’objectif à atteindre devra se situer entre 7 et 8 % : au-dessus de 7 %
pour éviter le risque hypoglycémique, mais en dessous de 8 % pour prévenir
une exposition chronique excessive à l’hyperglycémie, laquelle est une source
de complications diabétiques à long terme.
La variabilité glycémique
Les fluctuations glycémiques entre pics et nadirs sur la même journée
devraient également être prises en compte dans la définition des objectifs
54 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Figure 4.1
Schéma représentant l’importance respective de l’hyperglycémie ambiante
(estimée par l’HbA1c) et de la variabilité glycémique chez quatre patients.
La meilleure situation est a priori celle du patient N°4.
MG : moyenne glycémique.
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 55
Points forts
À la lumière de cet exemple et en se basant sur les arguments qui viennent
d’être développés, il est possible de formuler un certain nombre de recomman-
dations générales sur les objectifs à atteindre en terme d’HbA1c (figure 4.2).
• Se situer plus près de 7 % que de 8 % et même un peu en dessous de 7 %
si le sujet est relativement jeune, s’il a un diabète relativement récent, s’il n’a
pas de complications cardiovasculaires et si sa variabilité glycémique reste
faible et si le risque d’hypoglycémie est mineur.
• En revanche, se situer plus près de 8 %, voire même dans certains cas légè-
rement au-dessus de 8 % si le sujet est âgé, s’il a un diabète ancien, s’il a des
complications cardiovasculaires et si sa variabilité glycémique est forte et si le
risque d’hypoglycémie est important.
Ces recommandations montrent que la variabilité glycémique revêt
une certaine importance. Dès lors se pose la question de savoir comment l’éva-
luer, la seule méthode étant la mesure de plusieurs glycémies sur une même
journée. Cette remarque nous conduit à l’auto-surveillance glycémique chez les
patients diabétiques de type 2 traités par insuline.
Figure 4.2
Cibles de l’HbA1c en fonction de l‘âge, de la durée du diabète, de la présence
de complications cardiovasculaires, du risque d’hypoglycémie et de la variabilité
glycémique.
La cible d’HbA1c doit être d’autant plus haute que le risque cardiovasculaire est plus
élevé. Ce dernier augmente avec les facteurs précités.
56 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
L’autosurveillance glycémique
et les hypoglycémies
L’utilité de l’autosurveillance glycémique (ASG) est unanimement reconnue
dans le diabète de type 1, mais également dans le diabète de type 2 dès lors
que le sujet est insuliné [37,162]. Avant d’envisager les modalités de l’ASG chez
les patients diabétiques soumis à une insulinothérapie basale, il convient de
préciser ses objectifs essentiels et son rationnel.
Les objectifs
L’objectif principal est d’ajuster les doses d’insuline au moment de la mise
en route du traitement insulinique, mais également lorsque le traitement est
entré dans son régime dit « de croisière ». En effet, même si les adaptations de
doses sont moins cruciales que dans le diabète de type 1, le diabète de type 2
insuliné nécessite des réajustements de doses qui peuvent être plus ou moins
fréquents en fonction du schéma utilisé [180]. Chez le patient diabétique de
type 2, soumis à une insulinothérapie basale avec une seule injection par jour,
les doses sont relativement stables au cours du temps. En revanche, elles le sont
beaucoup moins quand le patient diabétique de type 2 doit faire appel à des
schémas d’insulinothérapie plus complexes de type basal-plus ou basal-bolus.
Par ailleurs, même chez les patients soumis à un schéma de type basal, les doses
peuvent varier en cas d’épisodes intercurrents ou de variations pondérales.
Le deuxième objectif est de minimiser le risque d’épisodes hypoglycémiques,
qui est toujours présent chez le patient diabétique sous insulinothérapie basale,
même si le risque est beaucoup plus faible que chez les patients diabétiques de
type 1 [167].
Le troisième objectif est d’éviter les contrôles glycémiques inutiles, qui ont un
double inconvénient :
j d’entrainer des contraintes supplémentaires pour le patient (par exemple
douleurs aux points de ponction) ;
j de grever les finances des caisses d’assurance-maladie. C’est pour cette raison
que l’ASG doit reposer sur un rationnel physiopathologique.
Figure 4.3
Différentes périodes de la journée chez un sujet non diabétique qui prend trois
repas par jour.
Compte tenu des superpositions entre les états de jeûne, postprandiaux et postab-
sorptifs, on peut considérer que le sujet est :
- en période postprandiale de 8 h à 16 h et de 19 h à 23 h ;
- en période postabsorptive de 16 h à 19 h et de 23 h à 5 h ;
- en période de jeûne vrai de 5 h à 8 h.
La surveillance glycémique devrait donner des informations sur ces trois périodes.
Figure 4.4
Relation entre la glycémie moyenne et l’HbA1c (d’après [182]).
qui reste excessive [60]. Cette anomalie glycémique, lorsqu’elle se répète trop
souvent doit conduire à des mesures spécifiques qui peuvent être de plusieurs
types. En allant du plus simple au plus compliqué, on peut faire appel soit à des
mesures diététiques consistant à réduire l’apport glucidique du petit-déjeuner
et à proposer des aliments glucidiques à index glycémique faible, soit à des trai-
tements pharmacologiques. Ces derniers sont en général recommandés lorsque
les dérives glycémiques après le petit-déjeuner dépassent 2,50 g/L. Dans ce cas,
il est indispensable de vérifier les glycémies postprandiales après les deux autres
repas de la journée afin de voir si l’anomalie est limitée au petit-déjeuner ou si
elle s’étend aux autres repas. Les mesures envisagées peuvent faire appel :
j soit à l’adjonction d’une petite dose d’analogue rapide de l’insuline avant le
(les) repas qui est (sont) le(s) plus hyperglycémiant(s) ;
j soit à la combinaison du traitement insulinique avec un agoniste des récep-
teurs du GLP-1 à action essentiellement postprandiale (exénatide ou lixiséna-
tide) injecté avant le petit-déjeuner.
Ce problème sera envisagé de manière plus détaillée dans le paragraphe : « Que
faut-il faire en cas d’échec de l’insulinothérapie basale ? ».
Points forts
En traitement de « croisière », la surveillance peut être limitée à :
• Deux tests glycémiques par jour, un avant le petit-déjeuner pour ajuster les
doses d’insuline, un avant le dîner pour évaluer le risque hypoglycémique.
• Un test en milieu de matinée, une fois par semaine ou par quinzaine pour
tester l’amplitude des excursions glycémiques postprandiales.
• Deux profils glycémiques 7 points trimestriels, sur deux jours consécutifs
avant le dosage de l’HbA1c.
Cette procédure permet d’évaluer de manière correcte l’efficacité et la sécurité
du traitement insulinique, tout en limitant la consommation totale et annuelle
de bandelettes à 838 unités qui correspond à la somme de :
• (365 x 2) = 730 bandelettes pour les deux tests quotidiens avant le petit-
déjeuner et le dîner ;
• 52 bandelettes pour les tests hebdomadaires de milieu de matinée ;
4. La surveillance clinique et biologique sous insulinothérapie basale 63
Figure 4.5
Seuils des symptômes hypoglycémiques adrénergiques (tachycardie, sueurs…)
et des troubles neurologiques chez les sujets jeunes et chez les personnes âgées
(d’après [187]).
Le temps de réaction disponible pour procéder à la correction de l’hypoglycémie
est beaucoup plus long chez les sujets jeunes parce que l’écart entre le seuil des
symptômes hypoglycémiques est beaucoup plus important que chez les sujets âgés
où les deux seuils sont pratiquement confondus.
avec une espérance de vie prolongée à 7 ans, son QALY deviendra égal à
7 × 0,6 = 4,2 ans et l’insulinothérapie méritera d’être mise en route en dépit
de l’âge du patient. Il est bien certain que la qualité de vie ne sera maintenue
que si les hypoglycémies restent rares et que si les contraintes restent faibles.
Ceci nous amène à réitérer le message fondamental suivant :
Point fort
Les objectifs d’HbA1c et les modalités de l’insulinothérapie doivent être modu-
lés en fonction de l’âge du sujet. En d’autre termes, chez les sujets âgés, les
protocoles insuliniques doivent rester aussi simples que possibles et les cibles
à atteindre en terme d’HbA1c doivent être portées à des seuils qui permettent
d’éviter les hypoglycémies.
5 Quelles thérapeutiques
diététiques ou
par antidiabétiques oraux
doit-on ou peut-on associer
à l’insulinothérapie basale ?
Généralités
Tout sujet diabétique de type 2 traité par insuline a en général des taux plas-
matiques d’insuline plus élevés qu’un sujet non diabétique, même lorsque les
doses d’insuline injectées sont maintenues dans des limites raisonnables. Une
injection unique sous cutanée d’insuline NPH, à la dose de 0,3 unité/kg chez un
sujet non diabétique, entraine une augmentation de l’insulinémie de l’ordre de
60 pmol/L par rapport au taux de base. La concentration plasmatique, qui est
de 40 pmol/L environ avant l’injection, atteint 100 pmol/L à la 2e heure et se main-
tient à ce taux pendant plusieurs heures pour redescendre ultérieurement [137]
(figure 5.1). Chez un sujet non diabétique, le taux plasmatique de l’insuline en
période préprandiale et interprandiale se situe aux alentours de 40 pmol/L. Les
repas sont suivis par une augmentation de l’insulinémie dont la valeur atteint
400 pmol/L au moment du pic [91,189].
Dans l’absolu, les insulinémies postprandiales du sujet non diabétique sont
plus élevées que les insulinémies obtenues chez les diabétiques insulinés, mais
la montée de l’insuline plasmatique est de courte durée (moins de deux heures)
alors qu’elle est prolongée sur une douzaine d’heures après une injection de
NPH [13,190,191]. C’est pour cette raison que l’exposition à l’insuline est en
général plus élevée chez un patient diabétique insuliné que chez un sujet non
diabétique. Cet hyperinsulinisme exogène, qui est proportionnel à la dose
d’insuline injectée, doit rester dans des limites raisonnables pour éviter la prise
de poids et toutes les conséquences liées à l’hyperinsulinisme : risque athéro-
gène [69], mitogène [70,71] et éventuellement carcinogène [192-199].
Ainsi, l’objectif du thérapeute est de maintenir les doses quotidiennes d’insu-
line en dessous de 1 unité/kg/jour et si possible en dessous de 0,5 unité/kg/
jour. C’est pour cette raison qu’il convient de coupler l’insulinothérapie basale à
d’autres mesures thérapeutiques parmi lesquelles nous envisagerons successive-
ment les interventions pharmacologiques puis les mesures hygiéno-diététiques
destinées à réduire l’insulinorésistance, et par voie de conséquence, les besoins
insuliniques du sujet [200].
Ce couplage de l’insulinothérapie avec des mesures diététiques ou d’autres
traitements médicamenteux est également motivé par le souci d’économiser/
Figure 5.1
Insulinémie au cours d’un clamp euglycémique réalisé avec de l’insuline NPH
(d’après [137]).
Mécanismes d’action
L’insuline et les insulinosensibilisateurs ont une action synergique sur le méta-
bolisme du glucose. Rappelons que la régulation de la glycémie dépend de
deux flux de glucose : l’un entrant qui est la production du glucose par le foie,
et l’autre sortant qui correspond à l’utilisation du glucose par les tissus péri-
phériques (cf. figure 2.1). Les insulinosensibilisateurs, en renforçant l’action de
l’insuline exogène au niveau des tissus périphériques permettent une meilleure
utilisation du glucose. De plus, les insulinosensibilisateurs, par leur effet sur les
cellules hépatiques, potentialisent l’action frénatrice de l’insuline sur la produc-
tion hépatique du glucose.
Ce mécanisme d’action global mérite toutefois d’être explicité de manière
un peu plus détaillée car l’insuline, après injection sous-cutanée, est déversée
dans la circulation systémique. L’augmentation de la concentration insulinique
plasmatique active l’utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques,
en particulier au niveau du muscle. Par contre, la concentration en insuline
dans la veine porte n’est pas directement influencée par l’administration sous-
cutanée d’insuline. Ceci explique que l’action frénatrice de l’insuline exogène
sur la production hépatique du glucose demeure incomplète. L’adjonction d’un
insulinosensibilisateur, en particulier lorsqu’il exerce son action au niveau du
foie comme la metformine, est donc intéressante pour faciliter l’action hypogly-
cémiante de l’insuline (figure 5.2).
Action combinée
de l’insuline exogène
et d’un insulinosensi-
bilisateur sur les flux
de glucose.
L’insuline exogène
stimule l’utilisation du
glucose (flux sortant).
Les insulinosensibilisa-
teurs (metformine et
glitazones) renforcent
l’action de l’insuline au
niveau périphérique (flux
sortant). Par ailleurs,
ces médicaments,
et plus particulièrement
L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
la metformine, freinent
la production hépatique
de glucose (flux entrant).
L’insuline et les insulino-
sensibilisateurs exercent
donc une action hypogly-
cémiante synergique
en augmentant le flux
sortant et en freinant le
flux entrant de glucose.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 71
les rétentions hydrosodées [62,63,207]. Notre opinion n’a pas changé sur ce
point, et nous la réitérons pour les nombreux pays qui gardent la pioglitazone
dans leur arsenal thérapeutique. Sur un plan physiopathologique, les diffé-
rences observées en clinique entre les effets de la metformine et des glitazones
sont intéressantes et méritent d’être commentées car elles sont en accord avec
le mode d’action des deux médicaments. Tous deux sont des insulinosensibili-
sateurs qui agissent à la fois sur la production hépatique du glucose et sur son
utilisation périphérique [54,208]. Toutefois, il a été clairement démontré que
la metformine agit davantage sur la production hépatique du glucose que sur
l’utilisation périphérique alors que les glitazones font l’inverse [54,208]. Dans
ces conditions, on comprend que la synergie insuline-metformine soit meilleure
que la synergie insuline-glitazones. En effet, l’association insuline exogène-
metformine agit à la fois sur les flux entrant et sortant de glucose alors que
l’association insuline exogène-glitazones exerce la majorité de ses effets sur le
flux sortant.
Point fort
L’association insuline-metformine est fortement conseillée, après avoir éliminé
toute contre-indication à l’utilisation de la metformine, et à condition que la
metformine soit bien tolérée sur le plan digestif.
et d’un insulinosé-
crétagogue de type
sulfonylurée, sur les
flux de glucose.
L’insuline exogène
stimule l’utilisation du
flux sortant par son
effet systémique, mais
elle atteint peu, ou mal,
la circulation porte.
En revanche, l’insu-
linosécrétagogue
(sulfonylurée) stimule la
sécrétion de l’insuline
endogène. Il augmente
la concentration
d’insuline dans la veine
porte ce qui freine la
production hépatique
de glucose (flux
entrant). L’insuline et les
sulfonylurées ont donc
une action synergique.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux...
73
74 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Points forts
Au terme de ce sous-chapitre, il apparaît que les insulinosécrétagogues du
type sulfonylurée sont dans l’ensemble moins efficaces que les insulinosensi-
bilisateurs, en particulier que la metformine, en association avec l’insuline. Par
contre, ils permettent de réduire les doses d’insuline et ils sont surtout intéres-
sants lorsque les patients sont traités par une seule injection d’insuline avant le
dîner ou au coucher [14,202,213]. Dans cette situation, les insulines, qu’elles
soient d’action intermédiaire (NPH) ou prolongée (glargine ou détémir), assu-
rent la couverture des besoins insuliniques nocturnes tandis que l’insulinosé-
crétagogue rétablit une insulinosécrétion plus ou moins correcte pendant la
période diurne de la journée. Nous verrons ultérieurement que cette stratégie
est actuellement reprise pour justifier les associations insulinothérapie basale-
agonistes des récepteurs du GLP-1.
Toutefois il semble que ces associations ne puissent donner des résultats que
s’il persiste une insulinosécrétion résiduelle. Lorsque le sujet a besoin de deux
injections d’insuline (avant le petit-déjeuner et avant le dîner) et a fortiori
lorsque le sujet est soumis à un schéma basal-plus ou basal-bolus, les insulinosé-
crétagogues de type sulfonylurée ou glinide deviennent souvent inefficaces et
il est inutile de les poursuivre. Pour les antagonistes des récepteurs du GLP-1,
le problème reste l’objet de débat car ils ont un effet gluconostatique qui se
surajoute à leur pouvoir insulinosécrétagogue par la voie des incrétines.
la voie des incrétines ont en plus de leur effet insulinotrope une action gluca-
gonostatique qui leur permet de réduire l’insulinorésistance. Leur double action
à la fois sur l’insulinosécrétion et sur l’insulinorésistance fait de ces produits des
candidats intéressants pour une utilisation en association avec l’insuline. Qu’en
est-il en réalité ?
Points forts
De manière synthétique et globale, les résultats peuvent être résumés de la
manière suivante. L’adjonction d’une gliptine à l’insuline permet un gain sur
l’HbA1c de l’ordre de 0,5 %. L’effet de la gliptine est neutre sur le poids et
l’économie en doses d’insuline reste très modeste, de l’ordre de trois unités par
jour dans les cas les plus favorables.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 77
Figure 5.4
Profils glycémiques 7 points chez des patients diabétiques de type 2 traités par
insuline glargine à l’état de base (d’après [29]).
Les patients sont ensuite divisés en deux groupes en fonction du traitement qui est
ajouté à l’insuline glargine : exénatide ou placebo. Les sujets affectés au groupe exé-
natide sont indiqués par des ronds tandis que les sujets affectés au groupe placebo
sont indiqués par des triangles.
Enfin, il faut noter que l’exénatide permet une « économie » des besoins insu-
liniques. Tous ces arguments ont été pris en compte par les autorités de santé
françaises pour autoriser les agonistes des récepteurs du GLP-1 en association
avec l’insuline chez les patients diabétiques de type 2 lorsque l’insulinothérapie
basale ne permet pas d’atteindre les objectifs thérapeutiques recommandés.
L’un des problèmes qui se posent lorsqu’on ajoute un agoniste des récepteurs
du GLP-1 à un traitement insulinique chez un patient diabétique de type 2, est
de savoir si l’on doit modifier les doses d’insuline et si oui, de combien [221].
Une partie de la réponse peut être fournie par un audit clinique britannique
réalisé dans un groupe de plus de 1 500 personnes chez lesquelles un traite-
ment par exénatide a été rajouté à l’insuline [222,223]. De manière générale, la
perte de poids a été associée à une réduction des doses d’insuline. En revanche,
l’amélioration de l’HbA1c, n’était obtenue qu’au prix d’une augmentation des
doses. Chez 26 % des sujets pour lesquels l’insuline a été arrêtée, l’équilibre
est resté stable et la perte de poids a été franche : − 6,6 kg. Chez 48,4 % des
patients, l’arrêt de l’insuline a été associé à une dégradation de l’équilibre gly-
cémique. Pour certains patients (27,7 %), la hausse de l’HbA1c fut supérieure
ou égale à 1 %.
5. Quelles thérapeutiques diététiques ou par antidiabétiques oraux... 79
Points forts
Ces observations indiquent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 ne sont
pas une thérapeutique de substitution à l’insuline, mais qu’ils agissent comme
un traitement complémentaire. En d’autres termes et contrairement à ce que
certains pourraient penser, un agoniste des récepteurs du GLP-1 est incapable
de remplacer l’insulinothérapie si cette dernière est nécessaire.
Mesures hygiéno-diététiques
En toute logique, elles sont toujours indispensables [224]. En pratique, elles sont
peu suivies, y compris par les sujets auxquels le médecin s’est efforcé d’expli-
quer à maintes reprises que le traitement insulinique conduit à une prise de
poids [62,63] et que ce phénomène ne peut être qu’amplifié par le manque
d’observance des mesures diététiques et par un excès de sédentarité. Proposer
une activité physique à une personne qui a perdu cette habitude depuis de
nombreuses années n’est pas chose facile. Dans certains cas, lorsqu’il y a des
complications cardiovasculaires, cette recommandation est même déconseil-
lée. En revanche, les mesures diététiques sont toujours possibles, en particulier
lorsqu’il y a une « dysharmonie » évidente entre les apports caloriques et les
80 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
entraîner des hypoglycémies dans les suites d’une chirurgie bariatrique. Pour
l’instant, ces traitements chirurgicaux restent limités aux patients dont l’indice
de masse corporelle est supérieur à 35 kg/m2. Le bénéfice/risque de ce type
d’intervention chirurgicale doit être correctement évalué par une équipe médi-
cochirurgicale. L’acte chirurgical doit être pratiqué par un chirurgien bien formé
dans ce domaine. Pour les raisons que nous avons exposées plus haut, les suites
opératoires et l’ajustement du traitement antidiabétique, en particulier insu-
linique pour les patients précédemment insulinés, doivent être confiés à des
diabétologues expérimentés. En plus de ses effets mécaniques destinés à réduire
l’ingestion et l’absorption des nutriments, la chirurgie bariatrique a surement
des effets hormonaux en supprimant la sécrétion d’hormones digestives qui
entravent l’action ou la sécrétion de l’insuline [228]. En revanche, cette chirur-
gie s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion endogène du GLP-1, qui
à son tour peut stimuler l’insulinosécrétion, à condition que cette dernière soit
suffisante. L’arrêt de l’insulinothérapie dans les cas les plus favorables ne signifie
pas pour autant que le diabète soit guéri. Il est préférable de parler de « rémis-
sions » car les désordres glycémiques réapparaissent si le sujet reprend du poids.
Dans ce cas de figure, l’insulinothérapie risque de redevenir nécessaire.
Figure 5.5
Actions comparées de différents hypoglycémiants non insuliniques lorsqu’ils
sont associés à l’insuline chez des diabétiques de type 2.
L’action est comparée sur la baisse de l’HbA1c, les variations de poids et la réduc-
tion des doses d’insuline. Pour l’action sur l’HbA1c, il apparaît que l’ordre d’effi-
cacité décroissant des médicaments est le suivant : insulinosensibilisateurs agissant
sur la glycémie basale (metformine et thiazolidinediones) > insulinosécrétagogues
(sulfonylurées et agonistes des récepteurs du GLP-1) > médicaments agissant sur la
glycémie postprandiale (gliptines ou acarbose).
6 Quelles alternatives
à l’insulinothérapie
basale en cas d’échec
des antidiabétiques oraux ?
Généralités
L’insulinothérapie basale est envisagée dans le diabète de type 2 lorsque les
antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées ne sont plus capables d’assu-
rer un équilibre glycémique satisfaisant. En général, il s’agit de patients soumis
à des multithérapies par antidiabétiques oraux. Comme nous l’avons indiqué
antérieurement, l’échec relatif est défini par un taux d’HbA1c qui est compris
entre 7 et 8 % malgré un traitement antidiabétique oral à doses maximales [37]
et l’échec absolu par un taux qui se maintient au-dessus de 8 % de manière
chronique. Dans ces situations, l’insulinothérapie basale n’est plus depuis
quelques années le seul recours thérapeutique. À ce stade de la maladie, les
agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) peuvent être propo-
sés comme une alternative à l’insulinothérapie [3,27,230,231].
Figure 6.1
A. Sécrétion physiologique du GLP-1 actif [7-36 amide] par le tractus digestif. La partie
active du GLP-1 se fixe sur un récepteur spécifique de la cellule bêta-langheransienne
pour exercer un effet insulinosécrétoire. Le GLP-1 est rapidement inactivé par la
dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Le clivage du GLP-1 actif libère 2 résidus aminés
situés en position 7 (histidine) et 8 (alanine). La partie restante constitue le GLP-1
[9-36 amide] inactif qui est éliminé par voie rénale.
B. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (incrétino-mimétiques) sont des substances
qui ne sont pas dégradables par la DPP-4 et qui gardent leur affinité pour le récepteur
du GLP-1 actif au niveau duquel elles exercent leurs effets.
86 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Points forts
• L’efficacité, jugée sur l’HbA1c, est identique avec les agonistes des récepteurs
du GLP-1 et une insulinothérapie basale avec une injection de glargine par
jour.
• Les agonistes des récepteurs du GLP-1 entraînent une petite perte de poids
tandis qu’une prise de poids modérée est observée sous glargine. Le différen-
tiel pondéral entre les deux traitements est de l’ordre de 3 à 4 kg.
• Dans deux études, les hypoglycémies nocturnes sont moins fréquentes sous
agoniste des récepteurs du GLP-1 que sous glargine.
Figure 6.2
Profil glycémique sur 24h chez des patients diabétiques de type 2 ayant une
HbA1c comprise entre 7 et 7,9 % (d’après [59]).
Chez les patients dont la moyenne glycémique est aux alentours de 7,5 %, la glycé-
mie de fin d’après-midi est en moyenne de 1,26 g/l (7 mmol/L).
Figure 6.3
Stratégie décisionnelle chez les patients diabétiques de type 2 en échec secon-
daire des antidiabétiques oraux prescrits à doses maximales tolérées.
Deux options peuvent être envisagées : a) mise en route d’un traitement par ago-
nistes des récepteurs du GLP-1 ou b) initiation d’une insulinothérapie basale. Quatre
éléments doivent être pris en compte : le poids, l’HbA1c, le profil glycémique avec
une mention particulière pour la glycémie de fin d’après-midi, et le risque d’hypo-
glycémie.
7 Que faire quand
l’insulinothérapie basale
est en échec ?
Généralités
L’échec de l’insulinothérapie basale dans le diabète de type 2 peut être défini
comme celui des antidiabétiques oraux par deux seuils d’HbA1c : 7 % et 8 %.
Pour un sujet sous insulinothérapie basale avec une HbA1c entre 7 et 8 %, on
parle d’échec relatif, au-delà de 8 % d’échec absolu. La justification de ces
deux seuils, basée sur les résultats de l’étude UKPDS [95] a été donnée anté-
rieurement. Encore faut-il éliminer du champ des échecs toutes les situations
dues à une mauvaise adaptation des doses de l’insuline utilisée. Comme indiqué
plus haut, l’adaptation des doses d’insuline doit tenir compte au moins de trois
paramètres :
j la glycémie de jeûne avant le petit-déjeuner ;
j les glycémies postprandiales avec une mention toute particulière pour celle
qui suit le petit-déjeuner ;
j la glycémie postabsorptive de fin d’après-midi (avant le dîner).
L’insulinothérapie est considérée comme un succès quand ces trois glycémies
sont situées dans les cibles définies par le praticien et quand les épisodes hypo-
glycémiques sont absents, peu fréquents et peu sévères. En général, la dose
d’insuline basale se situe aux alentours de 0,3 à 0,4 unité/kg/jour [3]. Quand
les doses deviennent trop élevées et a fortiori quand surviennent des hypo-
glycémies, le thérapeute devrait envisager des schémas thérapeutiques plus
complexes [3,62,120,247-250]. En allant des schémas insuliniques les plus sim-
ples vers les plus sophistiqués, deux grands types de modalités peuvent être
envisagés selon que les protocoles insuliniques utilisés sont ou non personnali-
sés. Chaque modalité peut elle-même être subdivisée en deux étapes. Pour les
schémas non personnalisés, l’étape la plus simple est l’insulinothérapie basale
en deux injections en lieu et place de l’injection unique quotidienne. Un peu
plus complexe est l’utilisation de schémas biphasiques pratiqués avec deux
injections quotidiennes de premix [18,141-143,250]. Pour les schémas dits per-
sonnalisés, deux options sont possibles : les insulinothérapies de type basal-plus
[62,120,247,248] et de type basal-bolus [3,22,62].
Figure 7.1
Principe des schémas « biphasiques » basés sur l’injection biquotidienne d’une
insuline premix avant le petit déjeuner et avant le repas du soir.
R = Analogue rapide de l’insuline.
Figure 7.2
Principe des schémas basal-plus basés sur l’injection d’un analogue prolongé de
l’insuline avant le dîner et d’un analogue rapide de l’insuline (R) avant le repas
le plus hyperglycémiant (dans ce cas, le petit-déjeuner).
Figure 7.3
Principe des schémas basal-bolus basés sur l’injection d’un analogue prolongé
de l’insuline avant le dîner et d’un analogue rapide de l’insuline (R) avant
chaque repas.
ossible de débuter par une dose un peu plus élevée de 4 à 6 unités d’analogue
p
rapide. Ceci est tout simplement lié au fait que la quantité d’hydrate de carbone
est en général plus élevée aux repas de midi ou du soir qu’au petit-déjeuner.
Il est cependant nécessaire de débuter par une dose relativement faible, quitte
à l’augmenter ultérieurement, afin d’éviter les hypoglycémies. C’est pour res-
pecter ce principe de précaution que nous préférons appliquer la règle de
1 unité/10 g de glucides à chaque repas plutôt que la « recette » préconisée par
les adeptes de « l’insulinothérapie fonctionnelle » : 2 unités d’analogue rapide
(Humalog®, Novo Rapid® ou Apidra®) au petit-déjeuner pour 10 grammes
d’hydrates de carbone, 1 unité/10 g au repas de midi et 1,5 unité/10 g au dîner.
Ces schémas appelés basal-plus 1 peuvent être éventuellement complétés par
des schémas basal-plus 2 quand deux repas sont suivis par des dérives hyper-
glycémiques excessives. Ces schémas basal-plus ont l’avantage de « préparer » le
patient à des schémas plus complexes optimisés de type basal-bolus, c’est-à-dire
basal-plus 3.
Dans ce dernier cas, chaque repas est précédé par une injection d’analogue
rapide. En effet, il est toujours délicat de proposer d’emblée un schéma à 4 injec-
tions d’insuline (1 injection d’analogue lent + 3 injections analogues rapides)
chez un patient diabétique de type 2 qui est insuliné depuis quelques semaines
ou mois avec une insulinothérapie basale classique (une seule injection quo-
tidienne) et qui « échappe » à ce traitement. L’extension de l’étude 4-T [22]
a montré que le passage à un schéma basal-bolus après une insulinothérapie
basale classique permet un gain supplémentaire en terme d’efficacité : moyenne
de l’HbA1c = 6,9 % au terme des deux années de traitement basal-bolus versus
7,6 % avant le passage de l’insulinothérapie basale au basal-bolus. Malheu-
reusement, l’amélioration de l’équilibre glycémique (– 0,7 % d’HbA1c) va de
pair avec un gain de poids (+1,7 kg sur les deux années ayant suivi le passage
de l’insulinothérapie basale au schéma basal-bolus) et une augmentation du
nombre des hypoglycémies. Ce passage est également marqué par un accrois-
sement des doses totales quotidiennes d’insuline, qui partent de 0,49 unité/kg
de poids et par jour à la fin de la séquence insulinothérapie basale pour atteindre
1,03 unité/kg/jour après deux ans de traitement par un schéma basal-bolus.
En revanche, dans l’étude 4-T [22] le gain de poids est plus modeste quand
le schéma basal-bolus est précédé par une insulinothérapie basale classique que
lorsqu’il succède à un schéma de type prandial (trois insulines asparte par jour)
ou de type « biphasique » (deux Novo Mix 30® par jour). Ces résultats sem-
blent indiquer que c’est le schéma insulinothérapie basale qui doit être appliqué
en premier lorsqu’un patient diabétique de type 2 échappe aux traitements par
antidiabétiques oraux. L’intensification par des schémas basal-plus ou basal-bolus
ne doit intervenir que dans un deuxième temps. C’est cette recommandation qui
est clairement indiquée par le consensus ADA/EASD, qui a été publié en 2012 [3].
Figure 7.4
Stratégie décisionnelle chez les patients diabétiques de type 2 en échec secon-
daire de l’insulinothérapie basale après adaptation correcte des doses.
Deux options peuvent être envisagées : a) adjonction d’un traitement par agonistes
des récepteurs du GLP-1 ou b) initiation d’une insulinothérapie intensifiée de type
basal-plus ou basal-bolus. Quatre éléments doivent être pris en compte : le poids,
l’HbA1c, le profil glycémique avec une mention particulière pour la glycémie de fin
d’après-midi, et le risque d’hypoglycémie.
100 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Figure 7.5
Organigramme thérapeutique en cas d’échec de l’insulinothérapie basale.
Trois options thérapeutiques sont envisageables.
Généralités
Le diabète sucré de type 2 est caractérisé par un état d’insulinorésistance qui
peut s’aggraver lors d’un état intercurrent : infections, états inflammatoires
aigus ou subaigus, accidents vasculaires (infarctus du myocarde), interventions
chirurgicales [258]. Les corticoïdes, qu’ils soient prescrits de manière chronique
par voie orale ou qu’ils soient administrés par voie parentérale (infiltration intra-
articulaire par exemple) peuvent décompenser un diabète de type 2 jusque-
là correctement équilibré par antidiabétiques oraux [259]. L’insulinothérapie
peut donc s’avérer indispensable dans toutes ces situations, de manière plus ou
moins prolongée en fonction de la durée de l’état intercurrent. Dans certains
cas, comme les états cardiologiques aigus ou les interventions chirurgicales,
il est souhaitable de poursuivre l’insulinothérapie pendant plusieurs semaines
au-delà de l’épisode aigu ou subaigu [260]. Dans de nombreux cas, une insuli-
nothérapie basale peut s’avérer utile, soit en traitement initial si l’épisode inter-
current est relativement banal soit en traitement de consolidation après une
période de traitement insulinique intensifié, quand l’épisode intercurrent a été
sévère. Ces problèmes vont être discutés dans ce chapitre. Toutefois, le rappel
de quelques notions de physiopathologie est nécessaire avant d’entreprendre
cette discussion.
Rappels physiopathologiques
La régulation normale de la glycémie est basée sur un équilibre entre l’insuli-
nosensibilité des tissus périphériques et du foie et l’insulinosécrétion endogène
[38,39,40]. L’altération de l’une ou des deux composantes de cet équilibre
entraine des désordres glycémiques. Tout état intercurrent survenant avec une
certaine gravité s’accompagne chez un patient diabétique de type 2 d’une alté-
ration supplémentaire de l’insulinosécrétion résiduelle et d’une aggravation
de l’insulinorésitance [258,261]. Sans entrer dans les détails des mécanismes
incriminés au cours des états d’agression pathologique, il convient de noter que
toutes les réponses hormonales et métaboliques au cours de ces états contri-
buent à aggraver l’hyperglycémie [262] :
j augmentation de la sécrétion des hormones hyperglycémiantes (hormones
de croissance, cortisol, catécholamines, glucagon) ;
Figure 8.1
Conséquences métaboliques d’un état de déséquilibre glycémique aigu.
L’hyperglycémie et la libération d’acides gras libres (AGL) qui l’accompagne activent de
manière synergique les phénomènes thrombotiques et les processus d’inflammation.
PAI-1 = inhibiteur de l’activateur du plasminogène ; PCR = protéine C réactive ;
ROS = reactive oxygen species ou espèces réactives de l’oxygène ; NFkB = facteur
nucléaire kappa B.
L’insuline inhibe la production de ces facteurs et exerce une action antithrombotique
et anti-inflammatoire.
Figure 8.2
Effets délétères de l’hyperglycémie et des désordres glycémiques sur les cellules
endothéliales : réaction avec les espèces réactives de l’oxygène (O2) = anion
super oxyde) (d’après Brownlee, [78,79]).
AGEs = advanced glycation end products ou produits avancés de la glycation ;
PKC = protéine kinase C.
Points forts
Pour conclure ce paragraphe de rappel physiologique, il semble qu’il faille
contrôler trois facteurs essentiels dans les états intercurrents survenant de
manière aiguë chez un patient diabétique de type 2 :
• l’état d’hyperglycémie chronique ;
• la variabilité glycémique ;
• les perturbations lipidiques au premier rang desquelles se trouve l’hypertri-
glycéridémie.
Chez un patient traité jusque-là par antidiabétiques oraux, l’insulinothérapie
semble être la meilleure stratégie, car en-dehors de ses effets sur les pertur-
bations glycémiques et lipidiques elle exerce des effets pléiotropes bénéfiques
anti-inflammatoires, antithrombotiques et antistress-oxydant.
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 105
Le cas complexe
C’est celui d’un état intercurrent sévère. Cette situation est heureusement
moins fréquente. Le plus souvent elle conduit le patient diabétique de type 2
sous traitement oral dans une unité d’hospitalisation. Les problèmes pratiques
qui se posent sont de savoir :
j (a) si l’on peut ou non continuer le traitement par antidiabétiques oraux ;
j (b) s’il faut arrêter certains antidiabétiques oraux et dans ce cas lesquels ? ;
j (c) s’il faut entreprendre une insulinothérapie, et dans ce cas selon quelles
modalités ?
C’est la deuxième question (b) pour laquelle la réponse est la plus simple : la
metformine doit être arrêtée s’il existe un état pathologique intercurrent aigu
susceptible d’entrainer un état d’hypoxie (angor instable, infarctus du myocarde,
décompensation cardiaque). L’arrêt de la metformine entraîne obligatoirement
une élévation de la glycémie, surtout lorsqu’il est couplé à un état pathologique
aigu. Le simple arrêt de la metformine entraîne une augmentation de l’HbA1c de
l’ordre de 1 à 2 %. Cet effet sur l’HbA1c ne sera observé qu’avec un certain retard
étant donné que l’HbA1c intègre l’exposition au glucose sur une période de
deux à trois mois. En revanche, la dégradation des glycémies est immédiate avec
8. Les indications transitoires de l’insulinothérapie... 109
Figure 8.3
Synthèse pratique de la conduite à tenir au cours des déséquilibres glycémiques
induits par un épisode pathologique intercurrent aigu et relativement sévère
ayant conduit à une hospitalisation dans une unité médicale de soins intensifs.
Il est conseillé de placer le sujet sous une perfusion continue d’insuline pendant
24 heures. Au bout de ce laps de temps, la conduite ultérieure dépendra de l’intensité
des désordres glycémiques de départ, jugés sur la glycémie pratiquée au moment de
l’admission dans l’unité de soins intensifs.
110 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Points forts
Ils sont résumés sur l’organigramme thérapeutique (figure 8.3), sachant que
celui-ci est fourni à titre indicatif et qu’il peut être discuté en fonction de la
pratique de chaque médecin. Toutefois, le point essentiel est de retenir que
c’est le bon équilibre glycémique de départ qui est fondamental dans le pro-
nostic des états pathologiques (cardiovasculaires) intercurrents aigus. Dans ces
conditions, l’insulinothérapie ne doit jamais être différée si les antidiabétiques
oraux ne sont pas capables d’assurer le bon contrôle des glycémies.
9 Cas cliniques
Au terme de cet ouvrage sur l’insulinothérapie dans le diabète de type 2, nous
aimerions proposer quelques cas cliniques pratiques pour illustrer les données
théoriques que nous avons développées et les organigrammes décisionnels que
nous avons proposés. Les arbres décisionnels font les délices des « recomman-
deurs » de tout poil mais le praticien, lorsqu’il est en situation de « terrain », est
le plus souvent confronté à plusieurs options thérapeutiques. Souvent, plusieurs
d’entre elles, même si elles ne « collent » pas tout à fait aux recommandations
officielles sont parfaitement valables. Cette remarque trouve son fondement
dans le fait que des experts parfaitement reconnus peuvent avoir des propo-
sitions thérapeutiques différentes devant un cas clinique bien précis [278]. Il
convient par ailleurs de remarquer que les recommandations sont des schémas
proposés pour donner une solution générale à des cas particuliers, alors que le
médecin est amené à personnaliser le traitement de ses patients. La recomman-
dation, démarche collective, semble donc s’opposer à la personnalisation, qui
est une démarche individuelle [279]. Ceci ne veut pas dire que la prescription
ne puisse pas obéir à des règles, mais il convient d’avoir toujours présent à
l’esprit que les règles ne sont pas des règlements. Cette vision du problème
est parfois oubliée par les organismes payeurs, qui voudraient que tout patient
entre dans une option thérapeutique bien définie et non discutable. C’est pour
cette raison qu’il paraît important de donner quelques exemples en décrivant
les options thérapeutiques et en donnant leur justification.
Figure 9.1
Profil glycémique 7 points du premier cas clinique.
a choisi les agonistes des récepteurs du GLP-1, considère que les deux pics
glycémiques, qui suivent le petit-déjeuner et le repas du soir, ne sont pas suf-
fisamment significatifs pour justifier l’utilisation d’un agoniste des récepteurs
du GLP-1 dont l’action s’exercerait préférentiellement sur les excursions glycé-
miques postprandiales. Dans ces conditions, il considère que c’est l’hyperglycé-
mie basale qui est prédominante, et il conseille plutôt l’utilisation du liraglutide,
qui a une action prédominante sur l’hyperglycémie basale, alors que l’exénatide
est plus efficace sur les hyperglycémies postprandiales [282].
Le troisième et dernier expert préfère l’insulinothérapie basale. Son argu-
mentaire est basé sur le fait que l’utilisation d’agonistes des récepteurs du
GLP-1 nécessiterait l’arrêt de la vildagliptine, car ce médicament agit aussi
par la voie des incrétines. L’arrêt de la vildagliptine entraînerait une remontée
de l’ordre de 0,3 % de l’HbA1c [215], qui serait en partie compensée par la
baisse de 0,8 à 0,9 % liée à l’introduction de l’agoniste des récepteurs du
GLP-1 [26,280,281]. Il n’en reste pas moins que le bilan global en terme de
baisse d’HbA1c serait limité (0,8 ou 0,9 %) – 0,3 % = 0,5 à 0,6 %. Dans tous
les cas, l’objectif de 7 % pour l’HbA1c ne serait pas atteint. L’insuline glar-
gine, à condition d’être correctement titrée, permettra d’atteindre un niveau
d’HbA1c ≤ 7 %. La contrepartie risque d’être une prise de poids, car toute
baisse de l’HbA1c de 1 % sous insuline s’accompagne en moyenne d’une
augmentation pondérale de 2 kg [62,63]. De plus, le traitement par insu-
line comporte un risque d’hypoglycémie, même s’il peut être minimisé par
une bonne titration de la dose d’insuline en prenant pour référence la valeur
qui précède le petit-déjeuner et en surveillant la glycémie de fin d’après-midi,
qui sert de glycémie de « sécurité ».
Notre opinion est que les solutions proposées par les trois experts sont
parfaitement recevables. L’HbA1c à 8 % et la glycémie de fin d’après-midi
à 1,70 g/L plaident plutôt en faveur d’une insulinothérapie basale d’emblée.
Le poids à 90 kg (IMC = 30,4 kg/m2) oriente plutôt vers l’utilisation d’un
agoniste des récepteurs du GLP-1. L’insulinothérapie basale, qui permet de
garder le traitement par vildagliptine, permettra d’atteindre une HbA1c ≤ 7 %
alors que l’utilisation d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 avec arrêt de la
vildagliptine ne permettra pas à lui seul d’atteindre l’objectif de 7 % d’HbA1c.
Notre préférence ira donc plutôt vers la solution proposée par le troisième
expert en sachant que les options choisies par les deux premiers peuvent être
testées au moins pour une période de 3 à 6 mois. Si les agonistes des récep-
teurs du GLP-1 sont utilisés, et à condition qu’ils soient bien tolérés sur le plan
digestif, il faudra vérifier leur efficacité à distance (à 3 et 6 mois) par un dosage
de l’HbA1c et par la pratique d’un profil glycémique 7 points. Si l’HbA1c reste
supérieure à 7 %, et si le profil glycémique ne s’améliore pas de manière subs-
tantielle, il faudra soit remplacer l’agoniste des récepteurs du GLP-1 par un
analogue prolongé de l’insuline, soit ajouter ce dernier au premier [221]. Cette
dernière solution sera envisagée si l’agoniste des récepteurs du GLP-1 a été
bien toléré, s’il a entrainé une chute de l’HbA1c au minimum égale à 0,4-0,5 %
et si sa prescription s’est accompagnée d’une perte de poids significative : 2 à
4 kg environ.
116 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
Figure 9.2
A. Profil glycémique 7 points dans le premier cas de figure.
9. Cas cliniques 117
essai, réalisé sur une grande échelle (12 537 patients), a porté sur des sujets à
haut risque cardiovasculaire ayant soit une altération de la glycémie à jeun, soit
une intolérance au glucose, soit un diabète de type 2 patent. Les sujets ont été
tirés au sort pour être inclus soit dans un bras « traitement standard » soit dans
un bras « insuline glargine ». Après un suivi moyen de 6,2 années le groupe
glargine a maintenu pendant toute l’étude un taux d’HbA1c inférieur de 0,3 %
à celui du groupe standard, l’HbA1c moyenne de départ dans les deux groupes
étant de 6,4 % avant tirage au sort. À la fin de la période de suivi, l’incidence
des accidents cardiovasculaires (objectif principal de l’étude) est identique dans
les deux groupes. De manière parallèle, l’incidence des cancers et des décès par
cancer (objectif non prévu au départ de l’étude mais rajouté ultérieurement)
n’est pas différente entre les patients traités par glargine et ceux soumis au
traitement standard. Ainsi la publication de l’étude ORIGIN [291] permet de
conclure clairement que la glargine n’est pas une cause de cancer, et elle offre
un démenti formel aux résultats publiés par Hemkens et al. en 2009 [290]. Les
résultats de l’étude ORIGIN qui ont innocenté la glargine peuvent être à notre
avis extrapolés aux autres variétés d’insuline, toutes choses étant égales par
ailleurs : doses thérapeutiques utilisées, concentrations plasmatiques d’insuline
libre obtenues sous traitement. D’une manière encore plus générale, l’énorme
mérite de l’étude ORIGIN aura été de démontrer que des traitements insuli-
niques sur des périodes relativement longues (6,2 ans en moyenne) n’augmen-
tent pas le risque de cancer, tout au moins lorsque les doses restent modérées.
Pour les nouveaux analogues prolongés de l’insuline comme la dégludec, il
faudra sûrement des études complémentaires pour savoir si leur prescription
peut être réalisée en toute sécurité. Pour l’instant, l’analyse des essais pratiqués
avant la commercialisation a montré une augmentation du risque cardiovas-
culaire (hazard ratio = 1,67) lorsqu’elle a été comparée avec d’autres traite-
ments insuliniques. C’est pour cette raison que la Food and drug administration
américaine (FDA) [292] a demandé que des études complémentaires soient
pratiquées avant de prendre sa décision de mise sur le marché. L’avenir dira
si le signal actuel est infirmé ou confirmé, mais pour l’instant, nul ne sait quel
sera le futur de cet analogue prolongé de l’insuline dont le profil d’action est
pourtant prometteur : action très longue avec une stabilité d’action lui confé-
rant le statut de flat insulin. Cette recherche d’insuline à action prolongée ne
se limite pas au développement de l’insuline dégludec. D’autres laboratoires
poursuivent d’autres voies en particulier en jouant sur la concentration des pré-
parations d’insuline. Très récemment, au congrès de l’American diabetes asso-
ciation à Chicago (juin 2013), il a été montré que l’on pouvait prolonger l’effet
de la Lantus® de quelques heures et mieux étaler son profil d’action grâce à des
préparations titrées à 300 unités/ml [293] alors que la forme classique est dosée
à 100 unités/ml. Ainsi, il est possible que certaines préparations d’insuline plus
concentrées que les insulines actuelles soient commercialisées dans les années
à venir. Ces préparations pourraient être intéressantes chez les patients dia-
bétiques de type 2, obèses, très insulinorésistants et qui nécessitent de fortes
doses d’insuline. Elles pourraient être également intéressantes pour réduire le
risque d’hypoglycémies nocturnes en raison de leur profil d’action plus étalé
dans le temps. Ici aussi l’avenir dira si ces insulines apportent un gain en matière
124 L'insulinothérapie dans le diabète de type 2
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Index
D F
Dégludec, 45, 48 Fréquence de l'insulinothérapie, 1
Dérive hyperglycémique, 94 Fréquence du diabète de type 2, 1
Déséquilibre glycémique, 109
Désordres glycémiques, 103 G
Détémir, 33, 37, 42, 48, 94 Glargine, 35, 42, 45, 48, 77, 87
Dosage de l'HbA1c, 52, 58 Glibenclamide, 74
Dysglycémie résiduelle, 98 Glitazone, 71
Glucotoxicité, 107
E Glycémie, VII, 57, 93, 110
Échec ––à jeun, VII, 6, 10
––absolu des antidiabétiques oraux, 28, 29 ––de fin d'après-midi, 26, 60
––relatif, 9, 28, 29 ––de la matinée, 25
––des multithérapies orales, 87 ––de sécurité, 26
Échec secondaire des hypoglycémiants ––postprandiale, 21
oraux, 12 ––préprandiale, 27