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ARTICLE Endocrinologie

Consensus de la Société Française d’Endocrinologie sur les effets


secondaires endocriniens des nouvelles thérapies anti-cancéreuses

Avis d’experts sur les complications métaboliques des


inhibiteurs de la tyrosine kinase*
Perrine Buffier1, Benjamin Bouillet1, Sarra Smati2, Bertrand Cariou2, Bruno Verges1
1
Service d’Endocrinologie, Diabétologie, Maladies Métaboliques, CHU Dijon
2
Clinique d’Endocrinologie, Institut du Thorax, CHU Nantes
Mots clés : diabète, dyslipidémie, inhibiteurs tyrosine kinase

* Cet article est la version française de l’article ci-dessous, publié en anglais, dans les Annales d’Endocrinologie : Ann
Endocrinol (Paris). 2018 Aug 1. pii: S0003-4266(18)31205-8. doi: 10.1016/j.ando.2018.07.011. [Epub ahead of print]

Résumé

Les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) interfèrent avec le métabolisme glucidique. Des effets opposés ont été décrits avec
ces thérapies, parfois avec une même molécule. La fréquence des hyperglycémies varient de 15 à 40 %, le nilotinib apparaît être la
molécule la plus diabétogène. Ces modifications métaboliques vont du syndrome métabolique à l’apparition d’un diabète, pouvant
justifier la mise en place de traitement jouant sur l’insulino-résistance, bien que les explications physiopathologiques restent peu
claires. A noter qu’aucun diabète fulminant n’a été décrit sous ITK. Les ITK peuvent exercer un effet hypoglycémiant chez des
patients diabétiques de type 1 et 2. Plusieurs cas ont été rapportés avec amélioration des glycémies et de l’HbA1c, réduction voire
arrêt de l’insulinothérapie, essentiellement avec l’imatinib et le sunitinib. La glycémie à jeun devra être contrôlée avant, pendant
le traitement et après son arrêt, ainsi que l’HbA1c chez les patients diabétiques, avec une auto-surveillance glycémique renforcée.
Ces effets secondaires sont transitoires et ne contre-indiquent, en aucun cas, la poursuite de l’ITK.
Des dyslipidémies ont été décrites sous ITK, portant à la fois sur le LDL-cholestérol et les triglycérides. Bien que ces variations
semblent minimes, il est recommandé de contrôler un bilan lipidique avant, pendant le traitement et après son arrêt.

Glycémie et inhibiteurs thyrosine kinase métabolisme glucidique, chez des patients grade 3-4, et des glycémies > 2,5 g/L) [2-4].
atteints de leucémie myéloïde chronique. Breccia et al. ont décrit une hyperglycémie
Épidémiologie La prévalence du diabète, de l’intolérance précoce sous nilotinib (dès le 1er cycle) com-
Les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) au glucose et du syndrome métabolique parativement à l’imatinib [5].
interfèrent avec le métabolisme glucidique. n’étaient pas différentes en fonction de Cependant, Franklin et al. ont rapporté
De façon surprenante, des effets opposés l’ITK ; cependant, le profil glucidique dans une grande étude rétrospective por-
ont été décrits avec ces molécules, avec soit (glycémie à jeun, insulinémie, peptide C, tant sur 1272 patients, que le délai moyen
des hyperglycémies, soit des hypoglycé- HOMA-R) était moins bon sous nilotinib d’apparition du diabète était plus court sous
mies. Ces effets opposés peuvent même que sous imatinib ou dasatinib. dasatinib (3 mois) que sous nilotinib (10,4
être observés avec la même molécule. Parmi les ITK, il semble donc que le plus mois) [6].
diabétogène soit le nilotinib. Ainsi, sous Enfin, les hyperglycémies sont également
Hyperglycémie nilotinib, une hyperglycémie a été rappor- fréquentes avec d’autres ITK, mais rare-
Les différentes études cliniques objectivent tée chez 4 à 38 % des patients, variant en ment sévères : ainsi, l’incidence des épi-
une fréquence des hyperglycémies variant fonction de la dose et du statut glycémique sodes d’hyperglycémie sévère rapportés
de 15 à 40 % selon les molécules. avant instauration (augmentation du risque sous pazotinib était seulement de 1 % [7].
Iurlo et al. [1] ont comparé l’effet des ITK en cas de pré-diabète). Ces épisodes étaient L’effet hyperglycémiant pourrait varier en
de première et de seconde génération sur le rarement classés comme sévères (5 % avec fonction des indications : ainsi, dans les es-
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Tableau 1. Fréquence des épisodes hyperglycémiques sous ITK.

Hyperglycémie Hyperglycémie grade


ITK Référence Type de cancer n
tous grades (%) 3-4 (%)

Nilotinib

Nilotimib versus imatinib Saglio [2] LMC 556/280 38/20 5/0

Nilotimib versus contrôle Reichardt [57] GIST 165/83 ND/ND ND/ND

Pazotinib

Pazotinib versus placebo Sternberg [7] Cancer du rein 290/145 41/33 2/1

Sarcome des tissus


Pazotinib versus placebo Van der graaf [58] 239/123 ND/ND ND/ND
mous

Sunitinib

Sunitinib versus interfé-


Motzer [8] Cancer du rein 375/360 15
ron α

Sunitinib versus placebo Raymond [9] TNE pancréatiques 83/82 ND/ND ND/ND

Sunitinib versus placebo Demetri [10] GIST 202/102 ND/ND ND/ND

Tableau 2. Cas rapportés d’amélioration de l’équilibre glycémique dans le cadre d’un diabète de type 1 chez des patients traités par ITK.

Etude Cas de DT1 Molécule Indication Résultats

Baisse de l’HbA1c de 7,2 à 5 %


Homme, Imatinib Maladie myéloproliférative chronique
Salaroli, 2012 [11] Apparition d’hypoglycémies symptomatiques
27 ans 400 mg/j avec réarrangement TEL-PDGFR β
Diminution des doses d’insuline
Femme, Tumeur neuroendocrine pancréatique Baisse de l’insulinothérapie et arrêt complet
Huda 2014, [12] Sunitinib
48 ans secrétant de la gastrine après 3 mois de traitement
Femme, Diminution puis arrêt de l’insuline après 9
Templeton, 2008 [13] Sunitinib Cancer du rein métastatique
64 ans mois de traitement

sais cliniques de phase III évaluant le su- • Amélioration du diabète de type 1 : mettent en avant l’effet antidiabétique
nitinib, une hyperglycémie a été rapportée 3 cas ont été rapportés (Imatinib, n=1 ; de l’imatinib, avec diminution voire ar-
chez 15 % des patients avec cancer du rein sunitinib, n=2) avec diminution ou ar- rêt des traitements antidiabétiques, en
métastatique [8], alors qu’il n’a pas été noté rêt de l’insulinothérapie, peu de temps l’absence de toute modification des ha-
d’anomalie glucidique chez des patients après l’instauration de l’ITK [11-13] (cf. bitudes alimentaires [15-17]. Des études
traités pour une tumeur stromale digestive Tableau 2). ont fait mention du même effet d’amé-
ou une tumeur pancréatique [9, 10]. lioration glycémique sous sunitinib [18,
A noter qu’aucun diabète fulminans n’a été • Amélioration du diabète de type 2 : 19]. Des cas isolés d’amélioration glycé-
décrit sous ITK (Tableau 1). les données sont contradictoires. Une mique ont également été rapportés suite
étude rétrospective sur 80 patients dont à l’utilisation de dasatinib et erlotinib
Hypoglycémie/ Amélioration du diabète 17 diabétiques, recevant des ITK (dasa- [20-22]. D’autres études n’ont pas mis en
Les ITK peuvent exercer un effet hypo- tinib, imatinib, sorafenib, sunitinib), a évidence de modification du profil gly-
glycémiant chez des patients diabétiques démontré que ces molécules étaient res- cémique sous ITK [23, 24] (Tableau 3).
de type 1 comme de type 2 ; plusieurs cas ponsables de l’amélioration des niveaux • Hypoglycémie chez des patients non
ont été rapportés dans la littérature avec de glycémie, accompagnée d’une réduc- diabétiques : Des évènements hypogly-
amélioration des chiffres glycémiques tion voire d’un arrêt des traitements cémiques sévères ont été rapportés dans
et de l’HbA1c, réduction des traitements antidiabétiques chez 8 patients (47 %). la littérature, dans de rares cas de sujets
anti-diabétiques oraux et/ou des doses L‘effet « antidiabétique » de l’imatinib non diabétiques, traités par sunitinib
d’insuline, allant même jusqu’à l’arrêt perdurait après l’arrêt du traitement, [25] ou imatinib [26, 27] (Tableau 4).
complet. Ces effets ont été décrits essen- contrairement à celui des autres molé-
tiellement avec l’imatinib et le sunitinib, cules pour lesquelles l’arrêt du traite- Mécanismes physiopathologiques
mais également occasionnellement pour ment s’accompagne d’une ré-ascension Les mécanismes moléculaires par lesquels
d’autres ITK. des glycémies [14]. Trois autres études les ITK interfèrent avec l’homéostasie glu-
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Tableau 3. Études et cas rapportés d’amélioration de l’équilibre glycémique dans le cadre d’un diabète de type 2 chez des patients traités par ITK.

Étude Cas de DT2 Molécule Indication Résultats

Dasatinib 1,
Etude rétrospec- Imatinib 6, Diminution des glycémies et des traitements antidia-
Agostino, 2011 [14] Multiple
tive sur 17 patients Sorafenib 5, bétiques
Sunitinib 7
Imatinib Diminution et arrêt de l’insuline
Veneri, 2005 [15] Femme de 70 ans Leucémie myéloïde
400 mg/j Correction du test de charge en glucose
7 patients (3H, 4F),
âge médian 66 Imatinib Diminution des traitements antidiabétiques dès 3 mois
Breccia, 2004 [17] LMC Ph+
ans, 3 sous insu- 400 mg/j de traitement jusqu’à 12 mois pour 6/7 patients
line, 4 sous ADO
Imatinib
Breccia, 2005 [16] Femme de 50 ans LMC Ph+ Diminution des taux de glycémie et HbA1c
400 mg/j
Amélioration des chiffres glycémiques, rebond des
Etude rétrospec- Cancer du rein mé- glycémies à l’arrêt des ITK
Oh 2012 [18] Sunitinib
tive sur 10 patients tastatique Arrêt des traitements pour 1 patient
Diminution des traitements pour 3 patients
Etude rétrospec-
tive sur 19 patients Sunitinib Cancer du rein mé- Diminution des taux de glycémie dès 4 semaines avec
Billemont, 2008 [19]
dont 2 sous ADO 50 mg/j tastatique arrêt des traitements pour 2 patients
+insuline
Diminution des doses d’insuline et arrêt pendant 2
Ono, 2012 [20] Homme de 57 ans Dasatinib LMC
semaines
Dasatinib 2 épisodes d’hypoglycémie
Breccia, 2008 [21] Femme de 66 ans LMC Ph+
70 mg*2/j Baisse des doses d’insuline dès 2 mois de traitement
Erlotinib Cancer pulmonaire Après 8 mois de traitement, normalisation de la glycé-
Costa, 2006 [22] Femme de 72 ans
150 mg/j non à petites cellules mie et baisse de l’ HbA1c

Tableau 4. Cas rapportés d’hypoglycémie chez des patients non diabétiques sous ITK.

Cas de patient
Étude Molécule Indication Résultats
non diabétique

Tumeur neuro-endo-
Hypoglycémies répétées dont un épisode sévère à
Lee, 2011 [25] Homme de 43 ans Sunitinib crine pancréatique
1,53 mmol/L
non fonctionnelle
Coma hypoglycémique et hypoglycémie sévère survenant
Hamberg, 2006 Homme de 57 ans,
Imatinib GIST respectivement 2 et 7 semaines après le début du traitement
[26] Femme de 52 ans
(Contexte d’hypersécrétion de pro-IGF2 et IGFBP2)
Hypoglycémie sévère (après avoir éliminé les diagnostics
Haap 2006, [27] Femme de 62 ans Imatinib GIST
différentiels : insulinome ou sécrétion d’IGF2)

cidique chez l’homme restent imparfaite- qu’une autre réalisée chez 10 patients a mis augmenterait leur survie et la sécrétion
ment connus [28]. en évidence une réduction de la sensibilité insulinique [35-37].
à l’insuline, évaluée par le HOMA-IR [30]. • Inhibition de PDGFR (Platelet Derived
Hyperglycémie Growth factor Receptor), qui induit une
Les explications physiopathologiques Hypoglycémie/amélioration du diabète augmentation de PPARγ et de l’adipo-
restent peu claires avec des données encore Pour cet effet hypoglycémiant, qui semble nectine par l’imatinib avec protection
contradictoires : ainsi, chez des patients dépendre du type d’inhibiteur tyrosine contre l’insulino-résistance [38].
atteints de leucémie myéloïde chronique kinase utilisé, plusieurs hypothèses phy- • inhibition de VEGFR2 (Vascular
traités par nilotinib, une étude réalisée à siopathologiques ont été avancées [31, 32] : Endothelial Growth Factor Receptor)
partir d’une observation a objectivé une • Inhibition de l’activité tyrosine kinase par le sunitinib, ce qui réduit la sévérité
diminution de la sécrétion d’insuline (di- c-Abl par l’imatinib [33, 34], ce qui de l’inflammation des cellules β, via une
minution du peptide C urinaire) [29] alors diminuerait l’apoptose des cellules ß, diminution de la vascularisation et de
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la migration des cellules T au sein des Traitement En cas d’hypoglycémies répétées chez un
îlots [39]. La prise en charge du diabète sous ITK est patient diabétique sous traitement, une
• Inhibition de EGFR par l’erlotinib, ce comparable à celle des diabètes non iatro- adaptation thérapeutique peut être néces-
qui aboutirait à améliorer la sensibilité gènes. Le pronostic néoplasique ainsi que saire, des diminutions voire arrêts de trai-
à l’insuline via une réduction de l’infil- la dénutrition ou le risque de dénutrition tements peuvent être préconisés, guidés par
tration macrophagique du tissu adipeux imposent de savoir limiter les interdits dié- la surveillance rapprochée des glycémies.
[40]. tétiques. L’activité physique qui a démontré Un avis spécialisé auprès d’un endocrino-
• D’autres effets antidiabétiques sous ses bénéfices dans le contexte néoplasique logue peut être justifié.
imatimib ont été évoqués, comme la sera adaptée aux possibilités du patient.
diminution de la fibrose et des dépôts L’augmentation des glycémies est le plus R5 : en cas d’hypoglycémies surve-
amyloïde, impliquées dans l’atteinte des souvent progressive, justifiant le recours à nant sous ITK chez des patients pré-
cellules β du diabète de type 2 [41]. un traitement ciblant l’insulino-résistance alablement traités pour un diabète,
en 1re ligne. des adaptations thérapeutiques voire
Diagnostic L’objectif d’HbA1c suit les recommanda- des arrêts de traitement peuvent être
Il n’est pas décrit dans la littérature de tions de la Société Francophone du Diabète nécessaires.
spécificité symptomatique dans l’appari- tenant compte de l’âge du patient, de l’espé-
tion des cas d’hyperglycémie ou d’hypo- rance de vie et des comorbidités associées.
glycémie. Au vu des recommandations françaises en Surveillance
Les critères diagnostiques de diabète sous vigueur, l’objectif est une HbA1c < 8 % (co-
ITK sont comparables à ceux des diabètes morbidité grave avérée et/ou espérance de Avant le traitement
non iatrogènes. vie limitée) [43]. Compte tenu de l’augmentation du risque
Le diagnostic biologique de diabète sucré Enfin, dans ce contexte, il n’existe pas de de survenue de diabète chez les patients
est porté sur les critères habituels, à savoir contre-indication à la poursuite de l’ITK avec hyperglycémie modérée à jeun, et de
deux glycémies à jeun supérieures à 126 en cas de survenue d’une hyperglycémie. l’augmentation du risque de déséquilibre
mg/dL (7,0 mmol/L) ou une glycémie aléa- glycémique chez les patients diabétiques,
toire supérieure à 200 mg/dL. R2 : en cas de diabète sous ITK, nous il sera utile de réaliser, avant l’instauration
Le diagnostic d’hyperglycémie modérée à recommandons l’utilisation de la metfor- du traitement, un dosage de la glycémie à
jeun est défini par une glycémie entre 1,1 mine en 1re intention ; le risque de dénu- jeun et de l’HbA1c.
et 1,26 g/L [42]. trition dans le contexte néoplasique fai- Cela permettra de dépister précocement un
Une glycémie < 0,7 g/L chez un patient sant limiter les interdits diététiques. La diabète ou pré-diabète. Il conviendra de re-
diabétique sous traitement doit être consi- prise en charge thérapeutique ultérieure pérer les patients potentiellement à risque
dérée comme une hypoglycémie ; en consé- suit les recommandations classiques de de diabète de type 2, définis par l’âge, l’obé-
quence, les traitements antidiabétiques ins- prise en charge du diabète non iatrogène sité, les antécédents familiaux de DT2, les
taurés doivent être réévalués. et sera adaptée à l’objectif d’HbA1c. antécédents de diabète gestationnel, d’hy-
pertension artérielle et de dyslipidémie.
Il semble que le traitement par nilotinib
R1 : le traitement par ITK peut être à R3 : nous recommandons un objectif expose à un risque supérieur de diabète,
l’origine d’hyperglycémie ou d’hypo- d’HbA1c < 8 % en cas de diabète induit par rapport aux autres molécules, d’où une
glycémie. par ITK. Cet objectif est à personna- vigilance particulière.
• Le diagnostic de diabète sous ITK est liser en fonction du profil du patient En cas de diabète pré-existant, il faudra
basé sur la constatation de deux gly- et du contexte médical à l’origine de s’assurer de l’obtention d’un bon équilibre
cémies à jeun supérieures à 126 mg/ l’utilisation de l’ITK. glycémique avant instauration de l’ITK.
dL (7,0 mmol/L) ou d’une glycémie
aléatoire supérieure à 200 mg/dL as- R6 : nous recommandons la réalisation
sociée à des signes d’hyperglycémie. R4 : un diagnostic de diabète sous ITK d’une mesure de glycémie veineuse à
• Le diagnostic d’hyperglycémie ne contre-indique pas la poursuite de jeun chez un patient non diabétique
modérée à jeun est défini par une l’ITK. Dans les très rares cas d’hyper- avant toute instauration d’un traite-
glycémie entre 1,1 et 1,26 g/L. glycémie menaçante, le traitement par ment par ITK. En cas de diabète pré-
• Une glycémie inférieure à 0,7 g/L ITK pourra être suspendu jusqu’au existant, il faudra s’assurer de l’obten-
est à considérer comme une hypo- contrôle de l’hyperglycémie, nécessi- tion d’un bon équilibre glycémique
glycémie, en particulier chez un tant le recours à un médecin diabéto- avant instauration de l’ITK (dosage
patient diabétique sous traitement. logue-endocrinologue. d’HbA1c +/- surveillance glycémique)

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Pendant le traitement avec un LDL cholestérol « non optimal »


Au cours du traitement, un dosage de la R9 : à l’arrêt de l’ITK, chez les pa- augmentait de 48 à 89 % sur 6 mois, condui-
glycémie à jeun sera pratiqué toutes les tients présentant une hyperglycémie sant à la mise en place d’un traitement dans
2 semaines pendant le premier mois puis modérée à jeun ou un diabète pré- 22 % des cas. A l’inverse, la proportion de
une fois par mois chez tous les patients non existant ou non à l’introduction du patients avec un taux bas de HDL cholesté-
diabétiques, avant l’instauration de l’ITK. traitement par ITK, nous suggérons rol diminuait de 40,7 à 7,4 % sur 6 mois [49].
une auto-surveillance glycémique Ces résultats ont été confirmés par Franklin
pendant 4 semaines pour adapter le et al., qui ont rapporté une augmentation de
R7 : chez les patients non diabétiques, traitement antidiabétique. l’incidence de dyslipidémie sous nilotinib
nous suggérons la réalisation d’une en comparaison avec le dasatinib [6] ; mais
mesure de glycémie veineuse à jeun Facteur prédictif cette différence entre les molécules n’a pas
tous les 15 jours pendant le 1er mois, Comme indiqué précédemment, le prin- été retrouvée par Iurlo et al. [1]. En général,
puis tous les mois pendant la durée cipal facteur prédictif est lié au type cette dyslipidémie est bien contrôlée par
du traitement par ITK. Une éducation d’ITK (mais il existe des effets inverses les statines, et réversible à l’arrêt de l’ITK.
thérapeutique consacrée aux signes décrits pour le même type de molécule). Enfin, plusieurs études se sont intéressées à
d’hyperglycémie et d’hypoglycémie L’existence d’un pré-diabète est un facteur la corrélation hypothyroïdie/dyslipidémie :
devra également être effectuée. de risque de développer un diabète sous Song et al. ont décrit une hyperlipidémie
ITK. L’augmentation des glycémies sous sous ITK chez 65 % des patients avec hy-
nilotinib a été montrée comme corrélée à pothyroïdie et 42 % des patients avec euthy-
l’index de masse corporelle, cela pourrait roïdie [48]. Une incidence de dyslipidémie
Chez les patients diabétiques, quel que soit constituer un facteur prédictif de dévelop- sous sunitinib de 69 % a été rapportée, alors
leur type de diabète, il a été décrit des amé- pement de diabète [44]. que 51 % des patients présentaient égale-
liorations du profil glycémique avec des ment une hypothyroïdie (sans qu’il ne soit
hypoglycémies : il faudra renforcer l’au- Dyslipidémie et inhibiteurs tyrosine kinase possible d’établir une corrélation entre ces
to-surveillance glycémique, durant toute deux effets indésirables, ceux-ci ne surve-
la durée du traitement, afin d’adapter au Épidémiologie nant pas dans les mêmes délais ni chez les
mieux le traitement. Une augmentation L’amélioration ou l’aggravation d’une mêmes patients) [50].
des chiffres glycémiques peut également dyslipidémie sont liées au type d’ITK.
survenir. L’éducation thérapeutique des Ainsi, l’imatinib semble améliorer le pro- Mécanismes physiopathologiques
patients vis-à-vis des signes cliniques fil lipidique. Gottardi et al. [45] rapportent Les raisons de l’effet positif de l’imatinib
d’hyperglycémie (polyuro-polydipsie) et chez 8/9 patients, une normalisation du sur le profil lipidique ne sont pas claires. Il
d’hypoglycémie est indispensable. cholestérol total ; de plus, 3/4 patients a été démontré un rôle protecteur de l’ima-
qui avaient une hypertriglycéridémie au tinib dans l’athérosclérose probablement lié
diagnostic ont normalisé leur bilan. Ces à ses effets sur le PDGF-R [32]. Le PDGF-R
R8 : en cas d’hyperglycémie modérée modifications étaient observées un mois induit une phosphorylation de LRP (low
à jeun ou de diabète préexistant à la après le début d’un traitement, avec un ef- density lipoprotein receptor-related
mise sous ITK, nous recommandons fet persistant sur plusieurs mois. Des résul- protein), ce qui réduirait la lipotoxicité et
une auto-surveillance glycémique tats similaires ont été suggérés par d’autres augmenterait la sensibilité périphérique
rapprochée et une éducation théra- équipes [46, 47]. à l’insuline [51]. Chez des souris hyper-
peutique consacrée aux signes cli- A l’inverse, Song [48] a rapporté une cholestérolémique (ApoE-KO) rendues
niques d’hypo et d’hyperglycémie. hyperlipidémie chez 85 patients sur 155 diabétiques, l’imatinib pourrait prévenir
L’HbA1c doit être mesurée de façon (54,9 %) traités par ITK (sunitinib, pazoti- le développement d’athérosclérose en di-
trimestrielle. nib, sorafenib, famitinib). Les proportions minuant l’expression-phosphorylation de
de patients développant une dyslipidémie PDGF-R et en réduisant l’expression des
avec le sunitinib, le pazotinib, le sorafe- cytokines pro-sclérotiques, qui favorisent
nib et le famitinib étaient respectivement l’adhésion, la migration et la prolifération
Après arrêt du traitement de 68 %, 78 %, 27 % et 62 %. Pour un tiers des fibroblastes et des cellules endothéliales
Les effets secondaires sur la glycémie sont des patients, l’augmentation concernait le [52]. D’autres mécanismes ont été décrits :
le plus souvent transitoires et régressent cholestérol total et pour la moitié, les trigly- Lepannen [53] a démontré que l’utilisation
après l’arrêt du traitement. La réversibili- cérides, avec une hyperlipidémie de grade d’imatinib associé à un transfert de gène
té de ces effets secondaires nécessite une I dans 33 % des cas, de grade II dans 18 %, VEGF-C intravasculaire, chez des lapins
surveillance post-traitement des glycé- et de grade III dans 4 %. hypercholestérolémiques, entraîne une di-
mies et de l’HbA1c. Sous nilotinib, la proportion de patients minution de la migration macrophagique
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au niveau des lésions d’athérosclérose, une Facteur prédictif


augmentation de l’apoptose des cellules des peut s’envisager chez les patients au Il n’a pas été décrit de facteur prédictif à
muscles lisses de l’intima et une accéléra- bon pronostic oncologique. Dans les l’apparition de dyslipidémie chez les pa-
tion de la ré-endothélialisation ; Rocha [54] autres cas, des objectifs moins stricts tients sous ITK.
rapporte une inhibition de la viabilité et de issus d’une discussion au cas par cas
la prolifération des cellules des muscles entre l’endocrinologue et l’oncologue
lisses humains, au niveau aortique, sous seront mis en place. Une réévaluation P. Buffier, B. Bouillet, S. Smati, B. Cariou, B.
imatinib, suggérant un rôle de cette drogue régulière de ces objectifs sera réalisée Verges
contre l’athérosclérose. en fonction de l’évolution du pronostic perrine.buffier@chu-dijon.fr
À l’inverse, le nilotinib est décrit comme du patient.
associé à un risque accru de maladie vascu- Références
laire oblitérante. Cette association passerait 1. Iurlo A, Orsi E, Cattaneo D, et al. Effects of first-
par une aggravation des facteurs de risque and second-generation tyrosine kinase inhibitor
cardiovasculaire, dont l’augmentation du R2 : le bilan lipidique est à analyser en therapy on glucose and lipid metabolism in chronic
myeloid leukemia patients: a real clinical problem?
LDL cholestérol [55]. Actuellement, les parallèle du bilan thyroïdien, qui peut Oncotarget 2015; 6:33944-51.
explications physiopathologiques ne sont être perturbé sous ITK. S’il existe une 2. Saglio G, Kim D-W, Issaragrisil S, l et al. Nilotinib
versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid
pas clarifiées. hypothyroïdie, celle-ci doit être traitée leukemia. N Engl J Med 2010; 362:2251‑59.
avant d’instaurer ou majorer un traite- 3. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al.
Diagnostic et prise en charge ment hypolipémiant. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients
with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia
Le diagnostic de dyslipidémie sous ITK est chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia:
comparable à celui des dyslipidémies non 24-month minimum follow-up of the phase 3 rando-
mised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011; 12:841‑51.
iatrogènes. Le taux définissant la dyslipi- Surveillance
4. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term
démie, comme le niveau à atteindre sous Compte-tenu des aggravations de profil benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for
traitement hypolipémiant, est défini par lipidique constatées avec la majorité des chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year
update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia
l’état général du patient, son pronostic, et ITK, une évaluation du bilan lipidique 2016; 30:1044‑54.
l’existence d’antécédents et de facteurs de semble nécessaire avant le traitement par 5. Breccia M, Muscaritoli M, Gentilini F, et al.
Impaired fasting glucose level as metabolic side
risque cardio-vasculaires. Le contrôle des ITK. Ce bilan sera ensuite surveillé 3 mois effect of nilotinib in non-diabetic chronic myeloid
facteurs de risque cardiovasculaires doit après l’initiation d’un traitement par ITK, leukemia patients resistant to imatinib. Leuk Res
2007; 31:1770-72.
être discuté, chez des patients au pronos- puis tous les 6 mois. Ces dyslipidémies sont
6. Franklin M, Burns L, Perez S, et al. Incidence
tic vital engagé à court ou moyen terme. réversibles à l’arrêt du traitement. of type 2 diabetes mellitus and hyperlipidemia in
L’utilisation des recommandations en vi- patients prescribed dasatinib or nilotinib as first- or
second-line therapy for chronic myelogenous leuke-
gueur peut s’envisager chez les patients au mia in the US. Curr Med Res Opin 2018; 34:353‑60.
bon pronostic oncologique [56]. R3 : nous recommandons la réali- 7. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib
Comme indiqué précédemment, le bilan sation d’un bilan lipidique complet in locally advanced or metastatic renal cell carcino-
ma: results of a randomized phase III trial. J Clin
lipidique doit être évalué en parallèle du (Cholestérol total, HDL, LDL, trigly- Oncol 2010; 28:1061-68.
bilan thyroïdien, les ITK étant pourvoyeurs cérides) avant l’instauration d’un ITK. 8. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib
de dysthyroïdies pouvant modifier le bilan versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcino-
ma. N Engl J Med 2007; 356:115‑24.
lipidique. 9. Raymond E, Dahan L, Raoul J-L, et al. Sunitinib
Les modifications du profil lipidique, dé- R4 : nous recommandons la réalisa- malate for the treatment of pancreatic neuroendo-
crine tumors. N Engl J Med 2011; 364:501-13.
crites dans la littérature, restent en général tion d’un bilan lipidique à 3 mois, puis
10. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et
modestes. tous les 6 mois pendant le traitement al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with
Cependant, certaines dyslipidémies sous par ITK. advanced gastrointestinal stromal tumour after fai-
lure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet
ITK pourront bénéficier de l’instauration 2006; 368:1329‑38.
de règles hygiéno-diététiques voire d’un 11. Salaroli A, Loglisci G, Serrao A, et al. Fasting
traitement transitoire. R5 : à l’arrêt du traitement par ITK, glucose level reduction induced by imatinib in chro-
nic myeloproliferative disease with TEL-PDGFRβ
nous recommandons l’arrêt du trai- rearrangement and type 1 diabetes. Ann Hematol
tement hypolipémiant instauré et un 2012; 91:1823-24.
12. Huda MSB, Amiel SA, Ross P, Aylwin SJB.
R1 : les objectifs lipidiques doivent contrôle du bilan lipidique à 2 mois Tyrosine kinase inhibitor sunitinib allows insulin
être adaptés à l’état général et aux chez les patients antérieurement non independence in long-standing type 1 diabetes.
Diabetes Care 2014; 37:e87-88.
pronostics cardiovasculaire et on- traités, ou une réévaluation de la po-
13. Templeton A, Brändle M, Cerny T, Gillessen S.
cologique du patient. L’utilisation sologie optimale de traitement chez les Remission of diabetes while on sunitinib treatment
des recommandations en vigueur patients antérieurement traités. for renal cell carcinoma. Ann Oncol Off J Eur Soc
Med Oncol 2008; 19:824-25.

48
MCED n°94 - 0ctobre 2018
ARTICLE Endocrinologie

14. Agostino NM, Chinchilli VM, Lynch CJ, et al. endogenous insulin. Int J Hematol 2013; 97:135-38. Maladies Métaboliques 2017; 11:577-591.
Effect of the tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, 30. Racil Z, Razga F, Drapalova J, et al. Mechanism 44. Breccia M, Loglisci G, Salaroli A, et al. Nilotinib-
sorafenib, dasatinib, and imatinib) on blood glucose of impaired glucose metabolism during nilotinib the- mediated increase in fasting glucose level is rever-
levels in diabetic and nondiabetic patients in ge- rapy in patients with chronic myelogenous leukemia. sible, does not convert to type 2 diabetes and is likely
neral clinical practice. J Oncol Pharm Pract 2011; Haematologica 2013; 98:e124-126. correlated with increased body mass index. Leuk Res
17:197‑202. 2012; 36:e66-67.
31. Fountas A, Diamantopoulos LN, Tsatsoulis A.
15. Veneri D, Franchini M, Bonora E. Imatinib and Tyrosine Kinase Inhibitors and Diabetes: A Novel 45. Gottardi M, Manzato E, Gherlinzoni F. Imatinib
regression of type 2 diabetes. N Engl J Med 2005; Treatment Paradigm? Trends Endocrinol Metab and hyperlipidemia. N Engl J Med 2005; 353:2722‑3.
352:1049‑50. 2015; 26:643‑56. 46. Franceschino A, Tornaghi L, Benemacher V,
16. Breccia M, Muscaritoli M, Alimena G. Reduction 32. Breccia M, Alimena G. The metabolic conse- et al. Alterations in creatine kinase, phosphate and
of glycosylated hemoglobin with stable insulin levels quences of imatinib mesylate: Changes on glucose, lipid values in patients with chronic myeloid leuke-
in a diabetic patient with chronic myeloid leukemia lypidic and bone metabolism. Leuk Res 2009; mia during treatment with imatinib. Haematologica
responsive to imatinib. Haematologica 2005; 90 33:871‑5. 2008; 93:317-18.
(Suppl):ECR21.
33. Hägerkvist R, Sandler S, Mokhtari D, Welsh 47. Gologan R, Constantinescu G, Georgescu D, et al.
17. Breccia M, Muscaritoli M, Aversa Z, et al. N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate Hypolipemiant besides antileukemic effect of imati-
Imatinib mesylate may improve fasting blood glucose (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation nib mesylate. Leuk Res 2009; 33:1285-87.
in diabetic Ph+ chronic myelogenous leukemia pa- and anti-apoptotic preconditioning. FASEB J 2007;
tients responsive to treatment. J Clin Oncol 2004; 48. Song Y, Du C, Zhang W, et al. A study on the
21:618‑28. association between hyperlipidemia and hypothyroi-
22:4653-55.
34. Karunakaran U, Park SJ, Jun DY, et al. Non- dism and the response to TKIs in metastatic renal cell
18. Oh JJ, Hong SK, Joo YM, et al. Impact of sunitinib receptor tyrosine kinase inhibitors enhances β-cell carcinoma. Asia Pac J Clin Oncol 2016; 12:174‑80.
treatment on blood glucose levels in patients with survival by suppressing the PKCδ signal transduction
metastatic renal cell carcinoma. Jpn J Clin Oncol 49. Rea D, Mirault T, Cluzeau T, et al. Early onset
pathway in streptozotocin-induced β-cell apoptosis. hypercholesterolemia induced by the 2nd-genera-
2012; 42:314‑7. Cell Signal 2015; 27:1066‑74. tion tyrosine kinase inhibitor nilotinib in patients
19. Billemont B, Medioni J, Taillade L, et al. Blood 35. Xia C-Q, Zhang P, Li S, et al. C-Abl inhibitor ima- with chronic phase-chronic myeloid leukemia.
glucose levels in patients with metastatic renal cell tinib enhances insulin production by β cells: c-Abl Haematologica 2014; 99:1197‑203.
carcinoma treated with sunitinib. Br J Cancer 2008; negatively regulates insulin production via interfe-
99:1380-82. 50. Tassi R, Baldazzi V, Lapini A, et al. Hyperlipidemia
ring with the expression of NKx2.2 and GLUT-2. and hypothyroidism among metastatic renal cell car-
20. Ono K, Suzushima H, Watanabe Y, et al. Rapid PloS One 2014; 9:e97694. cinoma patients taking sunitinib malate. Related or
amelioration of hyperglycemia facilitated by dasati- 36. Mokhtari D, Al-Amin A, Turpaev K, Li T, et unrelated adverse events? Clin Genitourin Cancer
nib in a chronic myeloid leukemia patient with type al. Imatinib mesilate-induced phosphatidylinositol 2015; 13:e101-105.
2 diabetes mellitus. Intern Med 2012; 51:2763-66. 3-kinase signalling and improved survival in insu- 51. Boucher P, Gotthardt M, Li W-P, et al. LRP: role
21. Breccia M, Muscaritoli M, Cannella L, et al. lin-producing cells: role of Src homology 2-contai- in vascular wall integrity and protection from athe-
Fasting glucose improvement under dasatinib treat- ning inositol 5’-phosphatase interaction with c-Abl. rosclerosis. Science 2003; 300:329‑32.
ment in an accelerated phase chronic myeloid leuke- Diabetologia 2013; 56:1327‑38.
mia patient unresponsive to imatinib and nilotinib. 52. Lassila M, Allen TJ, Cao Z, et al. Imatinib
37. Fred RG, Boddeti SK, Lundberg M, Welsh N. attenuates diabetes-associated atherosclerosis.
Leuk Res 2008; 32:1626-28. Imatinib mesylate stimulates low-density lipoprotein Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:935‑42.
22. Costa DB, Huberman MS. Improvement of receptor-related protein 1-mediated ERK phospho-
type 2 diabetes in a lung cancer patient treated with rylation in insulin-producing cells. Clin Sci (Lond) 53. Leppänen O, Rutanen J, Hiltunen MO, et al. Oral
Erlotinib. Diabetes Care 2006; 29:1711. 2015; 128:17‑28. imatinib mesylate (STI571/gleevec) improves the
efficacy of local intravascular vascular endothelial
23. Dingli D, Wolf RC, Vella A. Imatinib and type 2 38. Fitter S, Vandyke K, Schultz CG, et al. Plasma growth factor-C gene transfer in reducing neointimal
diabetes. Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am adiponectin levels are markedly elevated in imati- growth in hypercholesterolemic rabbits. Circulation
Assoc Clin Endocrinol 2007; 13:126‑30. nib-treated chronic myeloid leukemia (CML) pa- 2004; 109:1140‑6.
24. Mariani S, Tornaghi L, Sassone M, et al. Imatinib tients: a mechanism for improved insulin sensitivity
in type 2 diabetic CML patients? J Clin Endocrinol 54. Rocha A, Azevedo I, Soares R. Anti-angiogenic
does not substantially modify the glycemic profile effects of imatinib target smooth muscle cells but
in patients with chronic myeloid leukaemia. Leuk Metab 2010; 95:3763-67.
not endothelial cells. Angiogenesis 2007; 10:279‑86.
Res 2010; 34:e5-7. 39. Villalta SA, Lang J, Kubeck S, et al. Inhibition
of VEGFR-2 reverses type 1 diabetes in NOD mice 55. Kim TD, Rea D, Schwarz M, et al. Peripheral
25. Lee Y, Jung HS, Choi HJ, et al. Life-threatening artery occlusive disease in chronic phase chronic
hypoglycemia induced by a tyrosine kinase inhibitor by abrogating insulitis and restoring islet function.
Diabetes 2013; 62:2870-78. myeloid leukemia patients treated with nilotinib or
in a patient with neuroendocrine tumor: a case report. imatinib. Leukemia 2013; 27:1316‑21.
Diabetes Res Clin Pract 2011; 93:e68-70. 40. Prada PO, Ropelle ER, Mourão RH, et al. EGFR
tyrosine kinase inhibitor (PD153035) improves 56. French Society of Endocrinology (SFE),
26. Hamberg P, de Jong FA, Boonstra JG, et al. Francophone Society of Diabetes (SFD), New
Non-islet-cell tumor induced hypoglycemia in pa- glucose tolerance and insulin action in high-fat diet-
fed mice. Diabetes 2009; 58:2910-19. French Society of Atherosclerosis (NSFA), Béliard
tients with advanced gastrointestinal stromal tumor S, Bonnet F, Bouhanick B, et al. Consensus statement
possibly worsened by imatinib. J Clin Oncol 2006; 41. Welsh N. Does the small tyrosine kinase inhibitor on the management of dyslipidaemias in adults. Ann
24:e30-31. Imatinib mesylate counteract diabetes by affecting Endocrinol 2017; 78:43‑53.
27. Haap M, Gallwitz B, Thamer C, et al. Symptomatic pancreatic islet amyloidosis and fibrosis? Expert Opin
Investig Drugs 2012; 21:1743‑50. 57. Reichardt P, Blay J-Y, Gelderblom H, et al. Phase
hypoglycemia during imatinib mesylate in a non-dia- III study of nilotinib versus best supportive care with
betic female patient with gastrointestinal stromal tu- 42. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and or without a TKI in patients with gastrointestinal
mor. J Endocrinol Invest 2007; 30:688‑92. classification of diabetes mellitus and its complica- stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib
28. Breccia M, Molica M, Alimena G. How tyrosine tions. Part 1: diagnosis and classification of diabetes and sunitinib. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol
kinase inhibitors impair metabolism and endocrine mellitus provisional report of a WHO consultation. 2012; 23:1680-87.
system function: a systematic updated review. Leuk Diabet Med 1998; 15:539‑53.
58. van der Graaf WTA, Blay J-Y, Chawla SP, et
Res 2014; 38:1392-98. 43. Darmon P, Bauduceau B, Bordier L, et al. Prise de al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma
29. Ito Y, Miyamoto T, Chong Y, et al. Nilotinib exa- position de la Société Francophone du Diabète (SFD) (PALETTE): a randomised, double-blind, place-
cerbates diabetes mellitus by decreasing secretion of sur la prise en charge médicamenteuse de l’hypergly- bo-controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 379:1879‑86.
cémie du patient diabétique de type 2. Médecine des

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MCED n°94 - Octobre 2018