NASH : une étude pivot qui pourrait révolutionner la prise en charge

Publié le 29/11/2023

Les NAFLD (Non Alcoholic fatty Liver Disease) ont une prévalence mondiale de l’ordre de
30 % en augmentation constante, parallèle à celle de l’obésité (70-80 % voire 90 % en cas
d’obésité morbide) et du diabète (55,5 % dans le diabète de type 2). Quant à la NASH (Non
Alcoholic Steato Hepatitis), sa prévalence globale est de 5,2 % dans la population générale, et
monte à 37, 3% chez le diabétique de type 2. Elle représente ainsi un véritable défi pour les
autorités de santé.

Stimuler spécifiquement la THR hépatique

Le resmetirom, un agoniste sélectif des THR-bêta (Thyroid Receptor Hormone) administré

par voie orale est en cours d’investigation dans la NASH. Il possède une sélectivité qui
permet à l’hormone thyroïdienne de réduire les graisses hépatiques et les lipides et
lipoprotéines athérogènes, sans pour autant exercer d’effet systémique ni générer d’excès
d’hormone thyroïdienne au niveau cardiaque et osseux.

Une étude de phase 2 randomisée en double aveugle contrôlée par placebo chez des adultes
avec NASH confirmé à la biopsie a permis de constater que le resmetirom réduit chez un
nombre significatif de patients le taux des enzymes hépatiques et des marqueurs
inflammatoires, ainsi que la fibrose. Cette étude a trouvé son prolongement dans MAESTRO-
NASH, étude de phase 3 dont les résultats à 52 semaines portant sur 966 patients avec NASH
confirmée par biopsie ont été présentés en session plénière de l’UEG Week par Jörn
Schattenberg (Mainz, Allemagne). Ces patients qui devaient en outre présenter au moins 3
facteurs de risque métabolique, un NAS>4 et une fibrose (F1B, F2 ou F3, stades
précirrhotiques) ont reçu le resmetirom (soit 80mg [n=322], soit 100mg [n=323]) ou un
placebo (n=321).

Les deux critères primaires de jugement étaient la résolution de la NASH sans aggravation de
la fibrose, et l’amélioration d’au moins un stade de la fibrose, sans détérioration du NAS.
Les patients inclus étaient diabétiques de type 2 dans plus de 60 % des cas, sous
incrétinomimétique dans 13 à 17 % des cas et sous statine pour 50 % d’entre eux environ. Ils
étaient aussi dans 60 % des cas environ au stade F3 de fibrose, donc à la limite de la cirrhose.

Des résultats marquants

Après 52 semaines de traitement, le resmetirom a atteint ses objectifs, permettant une

résolution de la NASH dans 30 % et 36 % des cas (versus 10 % sous placebo, p<0,0001) et
une amélioration d’au moins un stade de la fibrose dans 26 % et 24 % des cas (vs 14 %,
p<0,001). Lorsque l’on combine la résolution d’une NASH et l’amélioration de la fibrose, les
scores respectifs sont de 16,0 %, 14,2 % et 4,9 %. Le taux de LDL cholestérol a été réduit de
16 et 14 % (vs 0 %, p<0,001), avec une tendance similaire et qui augmente avec le temps pour
les autres lipoprotéines athérogènes (apoB, triglycérides, Lp(a), apoCIII et cholestérol non-
HDL).

Les enzymes hépatiques sont également réduits et la SHBG augmentée de manière

significative durant le même laps de temps. Quant aux données du Fibroscan, elles montrent
une amélioration de la fibrose sur tous ses paramètres, quel que soit le stade de la fibrose.

Ces bénéfices sont par ailleurs observés dans un cadre sécuritaire rassurant marqué
essentiellement par des effets secondaires de type gastro-intestinal (nausées, diarrhée). Les
arrêts pour effets secondaires ont été rares (respectivement 6,8 %, 1,9 % et 2,5 %) et n’ont été
observés qu’au cours des 12 premières semaines.

Cette étude va être poursuivie pendant 54 semaines supplémentaires pour suivre l’évolution
clinique des patients. Ces premières données sont une révolution dans le domaine de la NASH
qui ont justifié la demande d’une autorisation auprès de l’EMA et de la FDA.

Dr Dominique-Jean Bouilliez
Référence

Schattenberg J, et coll. A randomized controlled phase 3 trial of resmetirom in nonalcoholic

steatohepatitis; 52-week data from MAESTRO-NASH. UEG Week 2023. Abstract#OP001.