POLYGLOBULIES

Cours L3 Méd. IUFME - Dr Stéphane Diop

Onco-hématologie - Institut de Cancérologie
Le 28/10/2022
 OBJECTIFS

• Définir la polyglobulie primitive

• Connaitre les critères diagnostiques
• Argumenter le diagnostic différentiel
• Et préciser les modalités thérapeutiques

N.B: Polyglobulie primitive de Vaquez ≠ autres polyglobulies

 PLAN

1. Définitions
2. Circonstances de découverte
3. Biologie
4. Critères diagnostiques
5. Diagnostic différentiel
6. Complications et évolution
7. Traitement de la maladie de Vaquez
Les données de l'hémogramme sont des mesures de concentration :
→ la numération cellulaire tient compte à la fois des cellules et du
contenant (plasma)
• La limite supérieure normale de l'hémoglobine est la
suivante :
● Nouveau-né : 23 g/dL
● Homme adulte : 17 g/dL
● Femme adulte : 16 g/dL
• Il existe une polyglobulie physiologique chez le nouveau-né
avec une hémoglobine variant entre 17 et 18 g/dL.
• Une hémoconcentration peut augmenter l'hémoglobine
(déshydratation, diurétiques)
1. Définitions
• La polyglobulie primitive de Vaquez (PV) est un syndrome
myéloprolifératif clonal avec prolifération des 3 lignées médullaires,
splénomégalie et complications thrombo-hémorragiques
• Elle est quasi constamment associée à l’existence d’une mutation
particulière d'un gène codant pour la protéine de transduction du
signal JAK2
• Incidence : 3-5 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants
• Souvent après 50 ans (médiane vers 60 ans) et plus fréquente chez
l'homme
• Maladie d’évolution lente et prolongée: médiane de survie > 10 ans
FACTEURS DE RISQUE :

• M. Vaquez de faible risque = aucun de ces facteurs :

- âge > 60 ans
- thromboses documentée(s), érythromélalgie résistant à
l'aspirine
- N° PLT > 1 000 000/mm3
- diabète et HTA avec traitement
- splénomégalie > 5 cm ou symptomatique (qui constitue aussi une
indication de traitement)

• M de Vaquez à haut risque : 1 seul des critères ci-dessus suffit

 2. Les circonstances de découverte
* Soit par la présence d'un ou plusieurs signes cliniques de la
maladie :
accident thrombotique, prurit à l’eau,
érythromélalgie, splénomégalie, érythrose apparue
progressivement, cutanéo-muqueuse, plus visible au niveau du
visage et des mains (quasi constante, rarement motif de
consultation)
ou signes cliniques liés à l'hypervolémie et
l'hyperviscosité : signes vasculaires ou neurosensoriels:
céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies, thrombose
veineuse ou thrombose artérielle
 2. Les circonstances de découverte
Parfois devant un signe de syndrome myéloprolifératif : prurit à
l'eau, crise de goutte (hyper uricémie), splénomégalie (présente
dans 50-75% des cas, de volume modéré)

* Soit par une anomalie lors d'un hémogramme pratiqué lors d'un
bilan (hématocrite > 54% chez l'homme et > 47 % chez la femme
= valeurs supérieures de référence de l'Hte)

• Par ailleurs : hépatomégalie rare ; absence d’adénopathies

3.1 Hémogramme

• Hématies et hémoglobine
Augmentation parallèle de l'hémoglobine et de l'hématocrite au-
delà des valeurs normales pour l'âge et le sexe (voir critères OMS 2016)
Nb de GR > 6 M/mm3 chez l’homme et 5.5 M/mm3 chez la femme
Normochrome normocytaire ; parfois d’emblée légèrement
hypochrome et microcytaire (carence martiale surajoutée)
Morphologie érythrocytaire normale
Hyperviscosité et étalement difficile si hématocrite très élevé
 3.1 Hémogramme

• L'Hématocrite est souvent choisi comme critère de suivi des patients

• Leucocytes : Nbre normal ou peu augmenté (jusque 20 G/L) avec
polynucléose neutrophile, éosinophilie, basophilie modérée (< 3%);
myélémie absente ou discrète (<5%)
• Plaquettes : thrombocytose fréquente mais modérée (jusque 600
G/L), mais parfois > 1000 G/L; présence de macrothrombocytes
(thrombopathie fréquente)
3.2 Myélogramme et B.O.M
• Myélogramme :
• a peu d'intérêt (augmentation globale du tissu myéloïde, donc décompte normal,
sans anomalies morphologiques)
• Souvent légèrement hémodilué et de mauvaise qualité du fait de l'hyperviscosité.
• BOM : hyperplasie globale
• (richesse 4 ou 5 : baisse ou disparition des cellules graisseuses)
• et souvent excès de mégacaryocytes
• Trame réticulinique habituellement normale au début (densification dans 10% des
cas au Diagnostic)
• La myélofibrose apparaît avec l'évolution (après 10-15 ans et plus) chez 1/3 des
patients
3.3 Mutation du gène JAK2
• La mutation JAK2 V617F est retrouvée dans 98 % des PV,
• avec constamment au moins quelques cellules homozygotes : l’homozygotie
semble spécifique de la PV
• Une mutation de JAK2 dans l'exon 12 est retrouvée dans 2 % des cas
• Il n'y a pas de mutation du gène de la calréticuline dans la
maladie de Vaquez
• N.B : mutation JAK2 V617F : non spécifique de la M de Vaquez
• car retrouvée dans 50 - 60 % des TE et des SMC, et quelques syndromes
myéloprolifératifs / myélodysplasiques (essentiellement l'ARSI-thrombocytose)
 3.3 Mutation du gène JAK2 (mécanisme d’action)
• A l’état normal, fixation d’EPO à son récepteur membranaire (érythroblaste)
• → mobilisation et fixation de la protéine tyrosine kinase cytoplasmique JAK2 à la
partie sous membranaire (EPO-R) :
• elle se phosphoryle, ce qui active puis entraine la dimérisation du facteur de
transcription STAT5
• Ce dernier peut alors se transloquer au noyau et agir sur le plan transcriptionnel
• Dans la P.V une mutation ponctuelle sur le gène jak2 entraîne une
substitution valine - phénylalanine sur la protéine JAK2 (mutation V617F)
• ce qui provoque une activation constante (= constitutive) de JAK2
• ce qui stimule constamment la dimérisation de STAT5
• La présence d’EPO n’est plus nécessaire pour stimuler les érythroblastes
 3.4 Autres examens
• Dosage d'EPO sérique : normale basse ou abaissée (des valeurs élevées
excluent la PV)
• Mesure isotopique de la masse globulaire totale
• Autrefois indispensable au diagnostic (sauf si Hte >60%)
• Elle affirme la polyglobulie et son importance [associe l’emploi de GR marqués au
radiochrome 51 et d’albumine marquée à l’iode 125, on mesure le Volume Sanguin
Total (VST) et le Volume Globulaire Total (VGT)]
• Un VGT > 36mL/kg chez l’homme ou > 32mL/kg chez la femme, soit une
augmentation d’au moins 25% par rapport aux témoins affirme une polyglobulie
vraie
• Etude de la croissance des progéniteurs érythrocytaires in vitro
• Obtention spontanée de colonies érythroblastiques à partir d’un prélèvement
médullaire cultivé sur milieu contenant du sérum mais sans adjonction d'EPO
• Les colonies apparaissent en l‘absence d’EPO au cours de la PV, mais également dans
une bonne partie des TE et splénomégalies myéloïdes chroniques
3.4 Autres examens
• VS : basse ou quasi nulle
• Examens biologiques d’importance relative :
• Vitamine B12 sérique augmentée et proportionnelle à l'hyperplasie
granuleuse
• Souvent: fer sérique abaissé ; bilirubine indirecte augmentée ; protéinurie
modérée sans insuffisance rénale ; LDH augmentées ; uricémie augmentée
dans 50% des cas ; étude de l'hémostase (TS Ivy) allongé (thrombopathie) ;
mesure des gaz du sang artériel montrant une SaO2 > 92%. Viscosité sanguine
: très augmentée (n = 1.5 – 1.8 centipoises), parfois multipliée par 7
Hyperexpression du gène PRV-1. Diminution de la sérotonine sanguine
• Appréciation cytochimique des phosphatase alcalines intraleucocytaires (PAL)
> 100 (N = 20 – 120) (n’est plus réalisé)
4. Critères diagnostiques (OMS 2016)
• Critères majeurs:
1.Hémoglobine > 16,5 g/dL chez l’homme ou > 16 g/dL chez la femme
Ou
Hématocrite > 49% chez l’homme ou > 48% chez la femme
Ou
Augmentation de la masse sanguine (> 25% au-delà de la valeur normale
attendue)
2. BOM montrant une hypercellularité pour l’âge avec prolifération excessive
des 3 lignées myéloïdes (panmyélose), incluant une prolifération de
mégacaryocytes polymorphes et matures (avec des tailles cellulaires
différentes)
3.Présence d’une mutation JAK2V617F ou JAK2 exon 12
4. Critères diagnostiques (OMS 2016)

• Critère mineur : EPO sérique normale ou subnormale

Le diagnostic de P.V nécessite:

soit l’ensemble des 3 critères majeurs
soit les deux premiers et le critère mineur

• Le critère 2 (BOM) n’est pas indispensable en cas d’érythrocytose absolue

[Hb > 18.5 g/dl (ou Hte > 55.5 %) chez l’H ou > 16.5 g/dl (Hte > 49.5%) chez la F] si le
critère majeur 3 et le critère mineur sont tous deux présents.
• Mais une myélofibrose est présente chez 10-20% des patients et ne peut être
détectée que par BOM (critère d’évolution plus rapide vers une MF post-PV)
5. Diagnostic différentiel

• Parfois simple augmentation du nombre des hématies au-delà des

valeurs normales
• En pratique on doit envisager le diagnostic de polyglobulie (ou
érythrocytose) quand l’Hte est > 54% chez l’homme et > 47% chez la
femme
• Intégrer en première intention divers examens de base :
hémogramme complet, ferritinémie, dosage des B12 et folates
sanguins, créatininémie, tests hépatiques, oxymétrie (désaturation
artérielle quand la PaO2 < 65 mm Hg ; saturation calculée < 92%),
rechercher une splénomégalie (palpable ou échographie
abdominale), carboxyhémoglobine (éventuellement)
5. Diagnostic différentiel

• Selon les résultats, envisager parmi les examens suivants ceux qui
sont les plus adaptés :
masse sanguine, histologie médullaire, caryotype médullaire,
érythropoïétine sérique, courbe de dissociation de l’hémoglobine,
fonction pulmonaire et clichés thoraciques, échocardiographie
Une recherche de mutation de JAK2 peut être envisagée
5. Diagnostic différentiel

* LES FAUSSES POLYGLOBULIES

- Obésité, pertes liquidiennes, tabagisme, hypertension, alcoolisme,
désaturation en oxygène, syndrome de Gaisbock (adulte obèse
hypertendu avec néphropathie), stress excessif
- Thalassémie hétérozygote : Nb d’hématies un peu augmenté, mais
VGM bas, Hb normale basse, et Hte normal ou abaissé
- Masse sanguine: non faite, elle serait normale ou légèrement
augmentée; au moins ¼ des patients présentent un volume
plasmatique total diminué (hémoconcentration)
5. Diagnostic différentiel

* LES VRAIES POLYGLOBULIES

• Masse sanguine > d’au moins 25% par rapport aux normales prévues.
• En dehors de la PV on pourra rechercher :
• Polyglobulies congénitales
- primitive (rare) : maladie polyclonale liée à une mutation sur le gène
du récepteur de l’érythropoïétine, entraînant une hypersensibilité à l’EPO
- secondaires :
hémoglobine à affinité accrue pour l’O2
déficit en 2,3-DPG mutase
hyperproduction autonome d’EPO
5. Diagnostic différentiel
Polyglobulies acquises (secondaires)
• Secondaires à une hypoxie (qui induit une hypersécrétion d’EPO) :
Altitude
Cardiopathies congénitales cyanogènes
Insuffisances respiratoires chroniques
Tabagisme excessif (excès de CO, et défaut de délivrance de l’O2 aux tissus)
• Secondaires à une sécrétion inappropriée d’érythropoïétine : tumeurs malignes ou non
Maladies rénales (tumeurs, rein polykystique, hydronéphrose, autres …)
Lésions hépatiques (hépatome, cirrhose, hépatite)
Tumeurs endocrines (Cushing)
Tumeurs diverses (hémangiome du cervelet, avec hypertension intracrânienne et
syndrome cérébelleux)
• Erythrocytose pure idiopathique (rare ; début d’une maladie de Vaquez ?)
5. Diagnostic différentiel

• Polyglobulies des autres syndromes myéloprolifératifs

Dans quelques cas de LMC avec chromosome Philadelphie, ou de

splénomégalie myéloïde chronique ou de thrombocytémie essentielle
(TE) on peut observer une augmentation de la masse sanguine totale
 6. Complications et évolution

COMPLICATIONS IMMÉDIATES
- complications vasculaires: du fait de l’hyperviscosité sanguine
Thromboses veineuses ou artérielles (risque proportionnel à l' Hte,
âge >65ans ; HTA ; diabète ; plaquettes > 1000 G/l)
[le syndrome de Budd Chiari correspond essentiellement à une thrombose
des veines sus-hépatiques et est une présentation inaugurale ou une complication
particulière chez le sujet jeune]
- Hémorragies possibles (déficit fonctionnel des plaquettes, même chez
les patients avec manifestations thrombotiques)
- Hyperuricémie (goutte, lithiase)
6. Complications et évolution
• EVOLUTION: COMPLICATIONS TARDIVES → 3 phases :

Une phase (1) prodromale (sur plusieurs années), avec augmentation

modérée de l’Hb sanguine
la mutation JAK2 est présente (quelques cellules homozygotes pour la mutation),
l’Epo est diminuée, il existe une croissance spontanée des progéniteurs
érythroblastiques en culture in vitro (quelques cas évoquent une TE à son début)
Une phase (2) d’état prolongée, de 10-15 ans, avec Hb augmentée,
habituellement bien contrôlée avec traitement +/- intermittent;
une fibrose médullaire et une splénomégalie vont s’installer progressivement chez une
partie des patients
6. Complications et évolution

Une phase (3) de transformation, survenant tardivement (> 10 - 15

ans) :
=> chez 30 % des patients (à 10 ans) : accentuation de la
myélofibrose et de la splénomégalie : aspect biologique proche de celui
d’une splénomégalie myéloïde (appelée parfois M de Vaquez « vieillie »)
=> chez 5-15 % des patients (à 10 ans), transformation terminale
en LAM/SMD (parfois favorisée par des injections itératives de P32
ou l'hydroxy-urée).
6. Complications et évolution
• Les anciens traitements (Phosphore 32, agents alkykants) augmentaient
le risque de transformation en LAM/SMD, alors que l'hydroxy-urée ne
semble pas leucémogène (c'est un agent myélosuppresseur non alkylant, qui a un effet
cytotoxique en inhibant la ribonucléotide réductase, ce qui inhibe la synthèse de l'ADN)

• Remarque : - la fréquence de découverte d'anomalies cytogénétiques augmente lors

de la transformation en LAM/SMD ou en MF
- la quantité d'allèle muté JAK2 influe sur le risque de transformation en
MF, mais pas sur le risque de transformation en LAM/SMD.
- 3 gènes sont fréquemment impliqués dans la transformation PV en
LAM/SMD : IDH1 et IDH2, IKZF1, et TP53
 7. Traitements
Buts du traitement

• Réduire ou arrêter la nécessité de saignées

• Faire disparaître les troubles de la microcirculation, maux de tête,
prurit
• Réduire ou normaliser l’hémogramme (Hb, N° PLT, N° leuco)
• Réduire (éliminer ?) la charge moléculaire anormale
 7. Traitements
Moyens thérapeutiques

• - Prurit : antihistaminiques
• - Saignées : 300 ml/saignée, 2 à 3 fois par semaine au début puis tous les 1 à
3 mois en fonction de l'hématocrite (surveiller l’état cardiaque), puis espacer
les saignées. On conseille de ramener l’Hte à < 45%
On induit souvent une carence martiale avec hyposidérémie et microcytose (à ne pas
traiter)
Par contre l’hyperplaquettose ne se corrige pas et les complications thrombotiques
peuvent augmenter
Assez astreignantes, mais sans risque leucémogène, elles sont la base thérapeutique
quel que soit l’âge; on y associe l’aspirine à faible dose
 7. Traitements
Moyens thérapeutiques: dans les PV de risque élevé

=traitement myélosuppresseur → hydroxyurée (Hydréaᴿ):

2 à 4 gélules de 500 mg par jour en traitement d'attaque avec 1 contrôle
par semaine puis selon les résultats de l'hémogramme avec 1 contrôle
mensuel

Ce médicament entraîne une macrocytose des hématies et une

polysegmentation du noyau des granulocytes.
 7. Traitements
suivi du traitement
• diminution de l'Hte après les saignées (reprendre les saignées si Hte
> 45%); apparition d’une microcytose hypochrome (sans anémie
associée)
• Surveiller que les PLT diminuent < 400 G/L ; macrocytose habituelle
 7. Traitements
Critères de réponse thérapeutique dans la M de vaquez :
• Réponse complète: Hte < 45 % sans saignées, N° PLT < 400G/L, N° GB < 10 G/L
et absence de signes liés à la maladie (anomalies microvasculaires, prurit,
maux de tête), et taille splénique normale à l’imagerie
• Réponse partielle : patients ne répondant pas à tous les critères de réponse
complète, et Hte < 45 % sans saignées ou réponse à 3 ou + des autres critères
• Absence de réponse : pts ne répondant pas aux critères de réponse partielle
• Critère de réponse complète histologique (BOM) : richesse médullaire N et absence
de fibrose réticulinique
 Myélofibrose primitive

Cours L3 Med IUFME- Dr Stéphane Diop

Onco-hématologie - Institut de Cancérologie
Le 28/10/2022
 Introduction 1
• syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par :
• une fibrose médullaire
• une splénomégalie
• une anémie avec des érythroblastes circulants et la présence de
dacryocytes (globules rouges en larme)

• diagnostic nécessitant un examen de la moelle osseuse et

l'élimination d'autres pathologies qui peuvent être associées à une
myélofibrose (=myélofibrose secondaire)
 Introduction 2
• traitement est souvent de soutien,
• mais les inhibiteurs de JAK2 tels que le ruxolitinib peuvent diminuer
les symptômes
• et la greffe de cellules souches peut être curative
• La myélofibrose peut être
• Primitive (le plus souvent)
• Secondaire à un certain nombre d'affections hématologiques,
malignes et non malignes
 Physiopathologie 1

• augmentation réactive et réversible du collagène de la moelle

osseuse souvent avec une hématopoïèse extra-médullaire
(principalement dans la rate)
• MF résulte d'une prolifération clonale de la cellule-souche
multipotente de la moelle. Ces cellules progénitrices de la MF
stimulent les fibroblastes de la moelle osseuse (qui ne font pas partie
de la transformation néoplasique) à sécréter des quantités excessives de
collagène
Physiopathologie 2
• Le pic de fréquence de la MF se situe entre 50 et 70 ans et
est surtout observé chez les hommes
• Les mutations de la Janus kinase 2 (JAK2) sont responsables
d'une proportion élevée de cas de myélofibrose primitive
• des globules rouges nucléés (normoblastes) et les myélocytes
sont libérés dans la circulation (leucoérythroblastose) en cas
d'hématopoïèse extra-médullaire (c'est-à-dire que des
organes autres que la moelle ont remplacé la moelle fibrosée
en tant que producteur de cellules sanguines)
Physiopathologie 3

• taux sérique de LDH est souvent élevé

• Une insuffisance médullaire se développe finalement, avec,
pour conséquences, une anémie et une thrombopénie
• Une progression rapide vers la L.A se produit chez près de
30% des patients
Diagnostic : symptomatologie
• Très souvent asymptomatique
• parfois splénomégalie apparaît au cours de l'évolution
• plus tardivement, on peut observer une altération de l'état général, un
amaigrissement, de la fièvre ou des signes d'infarctus splénique
• Une hépatomégalie est retrouvée chez certains patients
• Les adénopathies sont rares
• Une hématopoïèse extramédullaire sévère peut perturber la fonction des
organes dans lesquels elle se produit, dont le cerveau
Diagnostic biologique

• NFS et frottis de sang périphérique

• Examen de la moelle osseuse
• Test pour les mutations de JAK2, CALR et MPL
Diagnostic biologique
• anémie est typiquement présente et se majore habituellement
avec le temps
• La morphologie des cellules sanguines est variable : on observe
• une poïkilocytose
• Une réticulocytose et
• une polychromatophilie
• des globules rouges en forme de larme = dacryocytes sont
caractéristiques
• La présence d'érythroblastes (globules rouges nucléés) circulants
• et de précurseurs des polynucléaires neutrophiles est habituelle
Diagnostic biologique
• Le taux des globules blancs est habituellement augmenté
mais est très variable
• Dans les cas évolués, des myéloblastes peuvent être
présents, même en l'absence de leucémie aiguë
• Le taux des plaquettes peut être initialement élevé, normal
ou bas; cependant, une thrombopénie tend à s'installer à
mesure que la maladie progresse
Pronostic
• survie médiane dans la myélofibrose primitive est de 5 ans à
partir du début de la maladie, mais la variabilité est
importante
• certains patients ont une maladie qui progresse rapidement
y compris par le développement d'une LAM, avec un décès à
court terme, mais la plupart ont une évolution plus indolente
• Seule la greffe de CSH est curative
 Pronostic
facteurs pronostiques défavorables comprennent:
• taux d'hémoglobine < 10 g/dl
• des antécédents de transfusions
• une hyperleucocytose
• et une numération des plaquettes < 100 000/mm3

• Les patients du groupe de risque le moins favorable survivent

habituellement < 1 an
• mais ceux qui ont une maladie à faible risque ont une survie médiane de
plusieurs années
 Pronostic
• systèmes de stratification des risques utiles pour faciliter le pronostic et
guider les décisions d'instaurer un traitement médical ou une
transplantation de cellules souches
• L‘international prognostic scoring system (IPSS) for Myelodysplastic
Syndromes est utilisé pour la myélofibrose primitive nouvellement
diagnostiquée
Traitement
• traitement est symptomatique et dirigé contre les
complications. Certains patients peuvent être observés sans
traitement
• Dans la myélofibrose primitive précoce, l'interféron pégylé
réduit la fibrose médullaire et la taille de la rate et peut être
utilisé chez les patients à faible risque
• Actuellement, dans la MP avancée, l'inhibiteur non spécifique
de la voie JAK, le ruxolitinib, est la thérapie de choix
Traitement
• Le ruxolitinib est efficace qu'une mutation de JAK2 ou qu'une
splénomégalie soient ou non observées
• Les principaux effets indésirables du ruxolitinib sont une anémie
et une thrombopénie
• Des précautions doivent être prises lors de l'arrêt du ruxolitinib
• Une transplantation allogénique de CSH peut être bénéfique à un
stade avancé de la maladie
Traitement
• Les androgènes, l'érythropoïétine, la splénectomie, la
chimiothérapie, la thalidomide, le lénalidomide,
l'embolisation splénique et la radiothérapie ont été utilisés
dans un but palliatif
• Parmi celles-ci, la thalidomide et la prednisone à faible dose
peuvent être efficaces dans le contrôle de la splénomégalie,
de l'anémie, de la thrombopénie et des blastes circulants
• La splénectomie doit être évitée si possible