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AP-HM LBM 00PREP01D004

CONSEILS A LA PRESCRIPTION EN HEMOSTASE


Rédaction : ALBANESE Brigitte, AILLAUD Marie Françoise, ARNOUX Dominique
Date d’application: 2014-06-16
Validation : MORANGE Pierre , DIGNAT-GEORGE Françoise
Version : 3
Approbation : DIGNAT-GEORGE Françoise , MORANGE Pierre
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- Service d’hématologie biologique CHU Timone


- Service d’hématologie biologique CHU Nord
- Service d’hématologie et de biologie vasculaire CHU Conception

Sources bibliographiques :
Conseil national professionnel d’hématologie (CNP)
Nomenclature des actes de biologie médicale : sous chapitre 5-02 – Hémostase et
coagulation Journal officiel 11 Juin 2013

1 - LE BILAN PREOPERATOIRE EN HEMOSTASE


Cf : Références médicales opposables : RMO/Maladies du sang/Biologie/Bilan pré opératoire

Le bilan préopératoire n’est pas systématique, il est indiqué en fonction de l’anamnèse et de l’âge du
patient.
En cas de prescription il comprend :
- Numération plaquettaire
- Taux de prothrombine (TP)
- Temps de céphaline plus activateur (TCA)

Le temps de saignement ou le temps d’occlusion sur PFA-100® ne sont réalisés que dans les situations
où une altération de l’hémostase primaire est suspectée.
Le dosage du fibrinogène ne doit pas être systématique
Il n’y a pas lieu de répéter les examens s’ils ont déjà été effectués dans les 3 mois précédents

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2 - EXPLORATION DE L’HEMOSTASE EN CAS D’ANTECEDENTS OU
DE SYNDROMES HEMORRAGIQUES INEXPLIQUES

A l’exception des situations décrites dans les paragraphes 4, 5, 6 et 7

L’analyse d’un syndrome hémorragique fait appel à :


- La recherche d’antécédents personnels et familiaux
- La recherche d’une pathologie notamment hépatique
- La prise récente de médicaments susceptibles de perturber l’hémostase : traitements
anticoagulants, AINS, antiplaquettaires…

Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent :


- Numération plaquettaire,
- Taux de prothrombine (TP)
- Temps de céphaline plus activateur (TCA)
- Temps de saignement (IVY) si plaquettes > 50 G/l
ou temps d’occlusion PFA® si plaquettes > 100 G/l et hématocrite > 0.35

Le temps de saignement ou le temps d’occlusion sur PFA-100® ne sont réalisés que dans les situations
où une altération de l’hémostase primaire est suspectée.
La sensibilité de ces tests est limitée pour le dépistage des déficits mineurs.
Des examens complémentaires spécifiques sont donc nécessaires quand la clinique est franchement
positive et les tests de première intention normaux : facteur Willebrand activité, VIII, IX, XI et facteur XIII
Devant un épisode hémorragique majeur sans antécédent personnel ni anomalie biologique connue,
penser au diagnostic d’hémophilie acquise.

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3 - BILAN DE THROMBOPHILIE EN HEMOSTASE DANS LE CADRE DE LA MALADIE
THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE (MTEV)

Cadre de la prescription
La réalisation de ce bilan est particulièrement justifiée dans les circonstances suivantes :
- Age < 50 ans *
- Caractère spontané de l’épisode thrombotique
- Antécédents familiaux de MTEV
- Caractère récidivant
- Localisation insolite de la thrombose
* Le bilan de thrombophilie quelque soit l’âge n’est pas justifié en cas de premier épisode de thrombose
veineuse distale ou superficielle.
En cas de premier épisode de thrombose veineuse profonde survenant après 50 ans, il est recommandé
de ne pas effectuer de recherche de facteur biologique de risque.

Contenu du bilan
- Bilan de base (TP, TCA, Fibrinogène, Cofacteurs) pour permettre l’interprétation des résultats
de l’ensemble du bilan
- Dosage des inhibiteurs physiologiques de la coagulation : antithrombine (AT), protéine C (PC),
protéine S (PS)
- Recherche de la mutation Leiden du facteur V et de la mutation 20210A du gène de la
prothrombine
- Recherche d’anticorps antiphospholipides : lupus anticoagulant et anticorps anticardiolipine et
anti β 2 glycoprotéine I (isotype IgG et IgM)
- La recherche d’un taux élevé de facteur VIII n’est pas recommandée en première intention.
Son intérêt en tant que facteur de risque de récidive thrombotique est incertain
Conditions de réalisation du bilan biologique

Si le bilan est prévu à la phase aiguë de l’épisode thrombotique, il doit être prélevé avant l‘instauration
de tout traitement antithrombotique

En cas de traitement par AVK, le dosage de la protéine C et celui de la protéine S ne sont pas
interprétables
En cas de traitement par les Anticoagulants Oraux Directs (AOD) anti IIa (Pradaxa) ou anti Xa (Xarelto,
Eliquis,..), les dosages chronométriques d’inhibiteurs ne sont pas interprétables. On doit utiliser les
dosages chromogéniques et immunologiques.
La recherche de lupus anticoagulant n’est pas réalisable en cas de traitement par AVK avec un INR > 3
et en cas de traitement par les AOD (possible après arrêt de 48h).
Les anomalies retrouvées doivent être confirmées sur 2 bilans successifs pour le dosage des inhibiteurs
La positivité de la recherche d’anticorps antiphospholipides doit être confirmée 12 semaines au
minimum après la première détermination
La positivité de facteur V Leiden ou celle de la mutation 20210A du gène de la prothrombine doit être
contrôlée

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4 - EXPLORATION DE L’HEMOSTASE EN CAS DE SUSPICION D’HEMOPHILIE CONGENITALE

Syndrome hémorragique chez un sujet de sexe mâle.


Allongement isolé TCA ou TCK chez un patient en pré opératoire ou post opératoire.
- Le dosage spécifique des facteurs VIII et IX détermine le type et la sévérité :
Hémophilie A = VIIIc et Hémophilie B = IX
Homme malade et femme conductrice
Sévérité VIIIc ou IX TCK ou TCA

Majeure < 0.01 UI/ml soit < 1 % > 80 sec


Modérée 0.01 à 0.05 UI/ml soit 1 à 5 % 50 - 80 sec
Mineure 0.05 à 0.4 UI/ml soit 5 à 40 % 38 - 50 sec

Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent :


- Temps de céphaline plus activateur (TCA ou TCK)
- Facteurs VIII et IX
- Facteur Willebrand activité
- Connaître Plaquettes – TP – fibrinogène –.groupe sanguin
Les tests de 2ème intention (bilan complet) ou dosages associés comprennent
En cas de VIIIc :
- groupe sanguin, facteur V, facteur VIII chromogène, Facteur VIII antigène
- Etude de la liaison du facteur VIII au facteur Willebrand, antifacteur VIII.
- Si facteur VIII >0,08 UI/ml faire un test thérapeutique au Minirin (T0 – T60).
En cas de IX :
- Facteurs vitamine K dépendants (facteurs II et X), facteur IX antigène, antifacteur IX.
Le Centre de Référence de l’hémophilie (CRMH) met à disposition une « filière de diagnostic
biologique » ouverte à toutes consultations d’hémostase de France.
Le centre des maladies hémorragiques de l’AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone
rassemble :
- le centre de Référence de l’Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés,
- le centre de compétence de la Maladie de Willebrand,
- le centre de compétence des pathologies plaquettaires.
- Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH)
Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL
Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST
Secrétariat CRTH : Tél : 04-91-38-67-76 - Fax : 04-91-38-49-89
Infirmière Coordinatrice : 04-91-38-77-49 / Astreinte : 04-91-38-67-82
- Centre d’Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT)
Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI
Service hématologie biologique / Hémostase: Secrétariat 04-91-38-60-49 / Astreinte : 04-91-38-60-53

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5 - EXPLORATION DE L’HEMOSTASE EN CAS DE SUSPICION DE MALADIE DE WILLEBRAND
Syndrome hémorragique muqueux (épistaxis, gingivorragies, ménorragies...) et cutané (ecchymoses) ou
devant une anomalie d’un test de l’hémostase primaire associé ou non à un TCA ou TCK allongé isolément.
Pathologie due à une anomalie du facteur Willebrand (VWF) qui touche, soit sa fonction protéine porteuse
du facteur VIIIc (type 2N), soit sa fonction d'adhésion plaquettaire par liaison à la GP1b (tous autres types).
- Déficit quantitatif VWF = type 1, le plus fréquent
- Déficit qualitatif VWF = type 2 (de nombreux variants sont décrits)
- Absence de VWF = type 3
Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent :
- Numération plaquettaire
- Temps d’occlusion PFA 100® si plaquettes > 100 G/l et hématocrite > 0.35
- Facteur Willebrand activité (technique automatisée)
- Temps de céphaline plus activateur (TCA ou TCK)
- Connaître fibrinogène - facteur VIII – groupe sanguin
L'interprétation des résultats est délicate. Grande variation des taux du facteur Willebrand :
Groupe O et Syndrome inflammatoire, Grossesse,Oestroprogestatif

Les tests de 2ème intention (bilan complet) ou dosages associés comprennent


- Groupe sanguin
- Facteur Willebrand antigène
- Facteur VIII
- VWF activité RCO (cofacteur de la ristocétine)
- Agrégation à la ristocétine (RIPA)
- Test à la DDAVP (Minirin) T0-T60 + (T120-T240)
- Anticorps antifacteur Willebrand, propeptide du facteur Willebrand
- Multimères du facteur Willebrand
- Etude de la liaison du facteur VIII au facteur Willebrand
Le Centre de Référence de la maladie de Willebrand (CRMW) met à disposition une « filière de diagnostic
biologique » ouverte à toutes consultations d’hémostase de France.

Le centre des maladies hémorragiques de l’AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone
rassemble :
- le centre de Référence de l’Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés,
- le centre de compétence de la Maladie de Willebrand,
- le centre de compétence des pathologies plaquettaires.
- Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH)
Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL
Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST
Secrétariat CRTH : Tél : 04-91-38-67-76 - Fax : 04-91-38-49-89
Infirmière Coordinatrice : 04-91-38-77-49 / Astreinte : 04-91-38-67-82
- Centre d’Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT)
Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI
Service hématologie biologique / hémostase : Secrétariat 04-91-38-60-49 / Astreinte : 04-91-38-60-53

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6 - EXPLORATION DE L’HEMOSTASE EN CAS DE THROMBOPENIES OU DE SUSPICION THROMBOPATHIES
CONSTITUTIONNELLES
Pathologie rare (4000 personnes en France) devant être évoquée face à divers arguments :
- Saignements inexpliqués ou disproportionnés, saignements récidivants
- Age de survenue (petite enfance), antécédents familiaux de thrombopénie ou de
manifestations hémorragiques, consanguinité, cas sporadiques
- Anomalies extra-hématologiques, morphologiques ou fonctionnelles (syndrome
dysmorphique, anomalies osseuses)
Les thrombopénies sont classées en fonction du volume des plaquettes (VPM) et des caractéristiques des
pathologies associées
Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent
- Numération plaquettaire avec VPM
- Morphologie plaquettaire sur frottis confirmant la thrombopénie et le VPM
- Réticulocytes
- Bilan de coagulation à la recherche d’une CIVD
- Facteur Willebrand activité, test RIPA
- Agrégation plaquettaire si >100 G/L
- Glycoprotéines plaquettaires en CMF
- Recherche d’anticorps : MAIPA à l’EFS, ACAN et antiphospholipides (anticardiolipine et anti
Béta2GP1) en immuno, lupus anticoagulant en hémostase
Les tests de 2ème intention (bilan complet) ou dosages associés doivent être discutés avec un médecin du
centre de compétences des pathologies plaquettaires et comprennent
- Myélogramme
- Epreuves croisées plaquettes patient et plasma témoin
- Etude des granules plaquettaires : Test à la mépacrine, sérotonine, PAI-1 plaquettaire,
- Facteur II résiduel
- Bilan infectieux
- Bilan génétique avec recherche de mutations
- Bilan radiologique
Le centre des maladies hémorragiques de l’AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone
rassemble :
- le centre de Référence de l’Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés,
- le centre de compétence de la Maladie de Willebrand,
- le centre de compétence des pathologies plaquettaires.
- Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH)
Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL
Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST
Secrétariat CRTH : Tél : 04-91-38-67-76 - Fax : 04-91-38-49-89
Infirmière Coordinatrice : 04-91-38-77-49 / Astreinte : 04-91-38-67-82
- Centre d’Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT)
Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI
Service hématologie biologique / hémostase : Secrétariat 04-91-38-60-49 / Astreinte : 04-91-38-60-53

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7 - EXPLORATION DE L’HEMOSTASE EN CAS DE SUSPICION DE MALADIES HEMORRAGIQUES RARES

Le syndrome hémorragique est réel et aucune cause classique (cf paragraphes 2, 4, 5, 6) n’est retrouvée
Les tests de 2ème intention (bilan complet) ou dosages associés doivent être discutés avec un médecin du
centre des maladies hémorragiques de l’AP-HM et comprennent
Facteur XIII
Alpha 2 antiplasmine
Fibrinolyse hémorragique
Test de génération de thrombine (TGT)
Facteur VIII chromogène
Le centre des maladies hémorragiques de l’AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone
rassemble :
- le centre de Référence de l’Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés,
- le centre de compétence de la Maladie de Willebrand,
- le centre de compétence des pathologies plaquettaires.
- Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH)
Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL
Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST
Secrétariat CRTH : Tél : 04-91-38-67-76 - Fax : 04-91-38-49-89
Infirmière Coordinatrice : 04-91-38-77-49 / Astreinte : 04-91-38-67-82
- Centre d’Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT)
Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI
Service hématologie biologique / hémostase : Secrétariat 04-91-38-60-49 / Astreinte : 04-91-38-60-53

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8 - SUIVI BIOLOGIQUE DES TRAITEMENTS ANTI-THROMBOTIQUES
Il est impératif pour le laboratoire de disposer de renseignements précis sur la nature du traitement et
la posologie.
ANTIVITAMINES K (AVK)
Le seul test de surveillance préconisé est l’INR (standardisation du rendu du taux de prothrombine variable
selon les réactifs utilisés).
La détermination ou mesure complémentaire du TCA n’est d’aucune utilité sauf en cas de relais héparine
non fractionnée (HNF) – AVK
Lors de l’instauration du traitement AVK : 1er contrôle 36 h après la 1ère prise puis tous les 2 jours jusqu’à
stabilité d’INR dans la zone thérapeutique souhaitée - 1er mois : détermination hebdomadaire - Par la suite
contrôle mensuel.
Toute situation susceptible de perturber l’équilibre du traitement (modification thérapeutique ou
alimentaire, pathologie digestive...) doit inciter à pratiquer des contrôles supplémentaires.
HEPARINE NON FRACTIONNEE (HNF)
Traitement préventif
Pas de surveillance biologique en dehors de la numération plaquettaire,
Sauf si risque de surdosage en cas d’insuffisance rénale majeure.
Traitement curatif
• Quand prélever ?
- Perfusion continue : heure du prélèvement indifférente au-delà des 2 premières heures.
- Administration discontinue : prélèvement à mi distance entre 2 injections.
• Quel test prescrire ?
- TCA à condition que le TCA avant traitement soit normal.
- Activité antiXa : seul test utilisable en cas d’anomalie préexistante du TCA.
HEPARINE DE BAS POIDS MOLECULAIRE (HBPM)
Traitement préventif
Pas de surveillance biologique en dehors de la numération plaquettaire si nécessaire.
Traitement curatif
Pas d’indication de surveillance systématique obligatoire.
Seulement en cas d’insuffisance rénale et sujet de poids extrême.
• Quand prélever ?
- Au pic d’activité (3-4 h post injection)
• Quel test prescrire ?
- Activité antiXa : une seule mesure d’activité en début de traitement (48 heures après 1ère
injection). Répétition éventuelle du dosage en cas de risque de dégradation de la fonction
rénale.
ARIXTRA
Pas d’indication de surveillance biologique
En cas de suspicion de surdosage activité antiXa spécifique (connaissance obligatoire du traitement par le
laboratoire).
ORGARAN
Surveillance non nécessaire sauf insuffisance rénale ou poids > 90 kg
A distance entre 2 injections
Activité antiXa spécifique (connaissance obligatoire du traitement par le laboratoire)

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ARGATROBAN-ARGANOVA
• Quand prélever ?
2 heures après le début de la perfusion et après tout ajustement de dose
• Quel test prescrire ?
Temps de céphaline plus activateur (TCA) 1 fois par jour.
En cas d’anomalie préexistante du TCA activité anti IIa spécifique (connaissance obligatoire du traitement
par le laboratoire).
AOD (Anticoagulants Oraux Directs) : Pradaxa – Xarelto – Eliquis
Pas d’indication de surveillance systématique obligatoire.
En cas de suspicion de surdosage ou d’acte invasif urgent :
- activité antiXa (Xarelto – Eliquis) ou activité anti IIa (Pradaxa) spécifiques (connaissance
obligatoire du traitement par le laboratoire).
La mesure de l’INR ne permet en aucun cas la surveillance de ces traitements.
ANTIPLAQUETTAIRES
Pas d’indication de surveillance systématique obligatoire.
En cas de suspicion de mauvaise réponse, de mauvaise compliance, d’acte invasif, de coexistence de
multiples facteurs de risque cardiovasculaires :
- agrégation plaquettaire à l’ADP et à l’acide arachidonique (contacter le laboratoire : 86050)
- et/ou index de réactivité plaquettaire VASP.

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9 - RECHERCHE ET IDENTIFICATION D’UN ANTICOAGULANT CIRCULANT DE TYPE LUPIQUE
Les anticoagulants circulants lupiques sont des anticorps antiphospholipides susceptibles de perturber
certains tests de coagulation, en particulier le TCA.
Cadre de la prescription
- Suspicion de pathologie autoimmune ou suivi d’une pathologie autoimmune connue (lupus
érythémateux systémique).
- Exploration d’un allongement inexpliqué du TCA.
- Dans le contexte d’un bilan de thrombophilie (cf paragraphes 3) ou de pathologie obstétricale
(fausses couches à répétition, mort in utéro, ….)

La recherche d’anticoagulant circulant lupique (LA) pratiquée au service d’hématologie biologique doit
être associée à celle des autres anticorps antiphospholipides (anticardiolipine et antiβ2GP1) d’isotype IgG
et IgM recherchés au service d’immunologie.
La présence de LA ou autre anticorps antiphospholipides doit être contrôlée au minimum 12 semaines
après la 1ère détermination

Tests pratiqués
TCA avec test de mélange
dRVVT : test de venin de vipère Russel dilué
La recherche de lupus anticoagulant n’est pas réalisable en cas de traitement par AVK avec un INR > 3 et
en cas de traitement par les Anticoagulants Oraux Directs (AOD) anti IIa (Pradaxa) ou anti Xa (Xarelto,
Eliquis, ..).

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10 - EXAMENS BIOLOGIQUES DANS LE CADRE D’UNE SUSPICION DE THROMBOPENIE INDUITE PAR
L’HEPARINE DE TYPE II
La thrombopénie induite par l’héparine est une complication du traitement par les héparines.
On distingue la TIH de type 1, fréquente et non grave avec chute précoce et modérée des plaquettes à
l’instauration du traitement, de la TIH de type 2, rare et potentiellement grave avec thrombopénie différée
et profonde. La TIH de type 2 est plus fréquente en milieu chirurgical et en réanimation, et s’observe plus
volontiers avec l’ héparine non fractionnée qu’avec les HBPM.
Le score clinique 4TS permet de déterminer la probabilité à priori de TIH et comprend 4 paramètres cotés
0à2:
la profondeur de la thrombopénie, la cinétique de la chute des plaquettes, l’existence d’une thrombose
sous héparine et l’existence d’une autre cause de thrombopénie.
S’il existe un risque modéré (score = 4 ou 5) ou élevé (score = 6 à 8), il est nécessaire d’opérer un relais
héparine – Orgaran dans les plus brefs délais, en l’absence d’insuffisance rénale, sinon héparine –
argatroban, en l’absence d’insuffisance hépatique.
Tests biologiques :
recherche d’anticorps anti complexe héparine/facteur 4 plaquettaire de type IgG, par méthode ELISA.
1 tube citrate (et non CTAD) ou 1 tube sec (délai de rendu du résultat de 4 jours).
Si le test ELISA est positif, ou si la probabilité clinique est forte (score 4TS = 6 à 8), il sera complété par un
test d’agrégation plaquettaire (délai de rendu du résultat plus long, ce test nécessitant des plaquettes
« témoin » dont le recrutement est aléatoire).
Un diagnostic de TIH de type 2 contre-indique l’utilisation de toutes les héparines et nécessite, pour
l’épisode aigu, une anticoagulation efficace pour une durée de 3 semaines en l’absence de thrombose, ou
de 3 mois si une thrombose est survenue. Une déclaration à la pharmacovigilance doit être faite.

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