Cancer :

Des études antérieures ont montré que l'activité physique diminue l'incidence du cancer du sein. [32]
Les taux d'insuline et de facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) augmentent à des IMC
plus élevés. [19] Irwin et al ont montré que l'exercice aérobie modéré-intensité a diminué IGF-1 et
insulin growth factor binding protein (IGFBP) niveaux. [33] Une diminution des taux d'insuline
pourrait se traduire par une moindre récurrence du cancer du sein et un meilleur pronostic. Un autre
mécanisme par lequel l'exercice pourrait être bénéfique est par l'abaissement des niveaux
d'oestrogène. [34, 35] Les preuves suggèrent également que l'exercice améliore la qualité de vie chez
les survivants du cancer du sein.

Mécanisme possible :

FIGURE 1 Liens entre l' obésité et le cancer du sein - Les mécanismes possibles de l'effet de l'obésité
sur la tumorigénèse du cancer du sein. FFA = acide gras libre; IGF-1 = facteur de croissance analogue
à l'insuline de type 1.

Un mécanisme postulé pour augmenter la rechute du cancer du sein chez les patients obèses est
l'augmentation des niveaux d'oestrogène biodisponible chez ces patients en raison d'une plus grande
conversion des androgènes en œstrogène dans le tissu adipeux (Figure 1) . On a montré que la
femme post-ménopausique obèse a augmenté les concentrations circulantes d'estrone et
d'œstradiol avec des niveaux concomitants diminués de globuline liée à l'hormone sexuelle,
conduisant ainsi à une augmentation des oestrogènes biodisponibles [15-18].

Les taux d'insuline et de facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) augmentent à des IMC
plus élevés. [19] La résistance à l'insuline, conduisant à des niveaux accrus d'IGF-1, peut favoriser la
tumorigénèse du sein. Des niveaux plus élevés d'insuline à jeun dans une étude ont augmenté le
risque de récidive et de décès chez les patients atteints de cancer du sein [20]. Les patients obèses
ont également des tumeurs plus agressives, [21] sont susceptibles d'avoir des ganglions
lymphatiques métastatiques, [22, 23] sont plus susceptibles d'être ER- et PR-négative, [21, 24] et ont
tendance à avoir un cours chirurgical compliqué. [25,26] Le sous-traitement des patients obèses avec
la chimiothérapie a également été rapporté. [27, 28]

Obésité et cancer :

L'obésité est considérée comme un facteur de risque de cancer du sein. Avec 66% des patients étant
obèses au diagnostic, c'est légèrement supérieur à la prévalence de l'obésité (60%) aux États-Unis en
général. [3] Dans une cohorte de 3 993 femmes atteintes de cancer du sein non métastatique suivies
pendant une moyenne de 6,3 ans, chaque gain de poids de 5 kg a été associé à une augmentation de
13% de la mortalité spécifique au cancer du sein ( P = 0,01). Les femmes ménopausées ayant un
indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg / m2 ont un risque relatif de développer un
cancer du sein allant de 1,23 (intervalle de confiance 95% [IC] = 1,00-1,59) à 2,52 (IC 95% = 1,62-
3,93). [3,5]

Plus de 60% de la population américaine répond aux critères de l'obésité, et l'obésité est très
fréquente chez les patients atteints de cancer du sein. De nombreuses études ont montré que les
patients obèses avec le cancer du sein ont un pire pronostic par rapport aux personnes de poids
normal. Les caractéristiques de la tumeur et d'autres facteurs contribuent à cela. L'exercice pourrait
inverser certains des facteurs pathophysiologiques qui contribuent à ce risque accru, et a été montré
dans certaines études pour améliorer la survie dans les patients avec le cancer de sein. En plus de
l'administration de la thérapie anticancéreuse, les cliniciens du cancer devraient faire des efforts
concertés pour amener les patients à s'inscrire dans la gestion du poids et des programmes
d'exercice, ce qui pourrait améliorer la survie chez les patients atteints de cancer du sein.

Après les tumeurs malignes de la peau, le cancer du sein est le cancer le plus courant chez les
femmes en Amérique du Nord. Le cancer du sein représente 26% de tous les cancers et 15% des
décès liés au cancer chez les femmes aux États-Unis [1]. Avec environ 2,5 millions de survivants du
cancer du sein, un grand nombre de ces patients développeront une rechute locale ou distante de
leur maladie. [2] Il est donc important d'identifier les facteurs de risque modifiables qui influencent la
récurrence de la maladie. L'alimentation et les changements de style de vie sont des facteurs
modifiables qui sont relativement faciles à modifier et qui pourraient affecter la survie à long terme
chez les patients atteints de cancer du sein. Les patients se tournent généralement vers le traitement
des cliniciens pour des conseils sur les changements de style de vie qui pourraient améliorer leurs
résultats de la maladie. Cet article évalue l'impact de l'obésité et de l'exercice sur la rechute et la
mortalité du cancer du sein

Le mécanisme possible 2 :

Après la ménopause, les œstrogènes sont fabriqués presque exclusivement par la conversion
enzymatique de l' androstènedione, un stéroïde C19 sécrétée essentiellement par les glandes
surrénales, le oestrone stéroïde oestrogénique C18; le système responsable de l' aromatase est situé
dans les cellules stromales adipeuses. Les femmes obèses possèdent élevées activité aromatase et
par conséquent produire des niveaux d'oestrogènes, qui chez les femmes ménopausées sont
reflétées dans les taux plasmatiques relativement élevés et sont associés à une augmentation du
risque de cancer du sein [ ont augmenté de 90 , 91 ]. Avant la ménopause, lorsque les ovaires sont la
principale source des oestrogènes plasmatiques, la dysfonction ovarienne induite par l' obésité peut
être responsable, au moins en partie, par une réduction du risque de cancer du sein, bien que ce soit
une explication trop simpliste pour l'adiposité-connexe les différences de risque ménopausique
statut et le cancer du sein [ 92 ].

La masse du tissu adipeux sous - cutané et viscéral fournit la principale source des œstrogènes
circulants qui sont disponibles pour l' action endocrine sur précancéreuses et les cellules épithéliales
du sein néoplasiques, mais en plus, et peut - être plus important encore , les cellules stromales
adipeuses du sein produire une concentration localement élevée d'oestrogène qui peut agir sur le
tissu cible par un mécanisme paracrine [ 93 ]. Le niveau d'activité de l' aromatase est une fonction
non seulement de la masse totale du tissu adipeux, mais aussi, et d' une importance particulière dans
le présent contexte, l'étendue de l' induction enzymatique par cellule unitaire par des médiateurs liés
à l' obésité, y compris l' insuline [ 94 ]. L' aromatase est l'enzyme limitant la vitesse pour la synthèse
des oestrogènes, mais le tissu adipeux contient également la déshydrogénase 17β-hydroxystéroïde ,
qui est responsable de la conversion de l' œstrone à l'oestradiol biologiquement plus puissant.

Les femmes ménopausées atteintes de diabète de type 2 ont souvent une augmentation des
œstrogènes plasmatiques qui est distincte de toute adiposité coexistant et est probablement une
conséquence de l' induction aromatase par l' insuline [ 95 , 96 ], bien que cela n'a pas été démontré
directement et il doit être souligné que , dans une étude réalisée par Kalyani et al. [ 96 ] un certain
effet a persisté après ajustement non seulement pour l'IMC, mais aussi pour la résistance à l'insuline
estimée par le modèle HOMA.

En plus de l'augmentation extraglandulaire biosynthèse des œstrogènes, l'obésité et le diabète de

type 2 sont associés à une élévation du niveau d'oestradiol bioactif. Chez les individus en bonne
santé d' environ 30% -50% de l'oestradiol plasmatique est étroitement lié à la protéine hépatique sex
hormone-binding globulin (SHBG), ce qui le rend biologiquement inerte. La concentration de la SHBG
plasmatique est réduite chez les femmes obèses et constitue en outre un marqueur de risque de
cancer du sein post - ménopausique augmenté en raison de l'élévation conséquente du niveau de l'
hormone biologiquement disponible [ 90 , 91 ]. La SHBG plasmatique est également réduite chez les
femmes ayant une hyperinsulinémie, une relation qui est due à un effet inhibiteur direct de l' insuline
sur la production de SHBG par le foie, est indépendante de l'IMC [ 97 ], et, comme l'augmentation
concomitante du oestradiol biologiquement active, est un biomarqueur du risque de diabète de type
2 élevée [ 98 ].

En plus d'être des conditions préalables à la réactivité de l' hormone, ER du cancer du sein et de l'
expression PR fournir une indication des résultats cliniques, récepteurs tumeurs négatives étant
prédictive d'un mauvais pronostic [ 99 ]. En accord avec les rapports que le diabète de type 2 est
associé à la survie du cancer du sein réduit, Srokowski et al. [ 74 ] ont montré que la prévalence du
cancer du sein ER-négatif était plus élevé chez les patients diabétiques par rapport au groupe non
diabétique; cependant, bien que la petite différence, 32,2% contre 30,6%, était statistiquement très
significative ( p <0,001), ce qui peut avoir été affectée au - delà de son influence biologique par les
échantillons de grande taille. Dans aucun des autres études résumées dans le tableau 2 était là une
différence dans la prévalence des tumeurs RE-négatives, et Michels et al. [ 86 ] a noté que la
présence de diabète chez les femmes ménopausées a été en fait associée à ER- positif cancer du sein,
car il est dans l' obésité. Schrauder et al. [ 75 ] ont constaté que dans leur série de patients il y avait
une interaction entre le diabète et le risque de métastases à distance qui a été limité à ceux ayant
des tumeurs RE-négatives. Les métastases à distance était présent dans 21% du groupe diabétique
avec les cancers du sein ER-négatif, mais seulement 12,4% des non-diabétiques présentant des
tumeurs RE-négatives (hazard ratio, HR, 2,28; IC 95%, 1,31 à 3,97: p <0,01 ), alors qu'il n'y avait pas
de différence similaire pour les tumeurs RE-positives (HR, 0,72; IC 95%, 0,41 à 1,27).
Figure 1. La stimulation du cancer du sein , la prolifération cellulaire et l' invasion par l' insuline.
Enhanced stroma adipeux production d'œstrogènes cellulaire et la suppression de la synthèse de la
SHBG hépatique avec élévation des œstrogènes bioactivité stimulent les cellules ER-positif
indirectement par une combinaison du système endocrinien et des activités paracrines, et l' action de
l' insuline sur les cellules exprimant le récepteur d' insuline favorise à la fois ER-positif et ER-négatif
du sein la progression du cancer. Abréviations: A2, androstènedione; E1, estrone; E2 estradiol; HSD
hydroxystéroïde déshydrogénase 17β-; SHBG, le sexe globuline liant les hormones

Inflammation et cancer du sein: œstrogène-dépendants Mécanismes

Le tissu adipeux du sein peut être impliqué dans l' inflammation chronique liée à l' obésité, avec la
formation de la structure de couronne comme et l' augmentation de la production de cytokines par
les macrophages associés [ 103 , 104 ]. En plus de l'effet du système endocrinien de l' insuline dans la
stimulation de l' activité de l' aromatase [ 98 ], le TNF-α et d' IL-6 [ 105 , 106 ], et de la prostaglandine
E2 (PGE 2 ) produit sous l'influence de l' élévation de la cyclooxygénase-2 (COX-2) l' activité [ 106 ,
107 ], peuvent tous induire l'enzyme par des interactions paracrines entre les macrophages et les
cellules stromales adipeuses, avec en conséquence une stimulation de la croissance des cellules
epitheliales du sein ER-positif par les oestrogènes produits localement ( figure 2 ). Ces activités du
sein ne sont pas nécessairement indiquées par une augmentation des concentrations de cytokines
circulantes.
igure 2. L' inflammation et le cancer du sein: les interactions paracrines des cellules stromales
adipeuses et les macrophages M1 avec les cellules épithéliales cancéreuses du sein et de la
promotion de l' angiogenèse liée à la tumeur par les cellules stromales et M2 macrophages sécrètent
des facteurs angiogéniques. * Un changement phénotypique partielle en faveur des macrophages
M2, la production de VEGF et l' angiogenèse peut se produire plus tard dans le cours de la
tumorigenèse. Abréviations: ER, récepteur de l' œstrogène; TNF-α, facteur de nécrose tumorale α; IL,
interleukine; MCP-1, la protéine chimiotactique monocytaire-1; PGE2, prostaglandine E2; VEGF,
facteur de croissance de l' endothélium vasculaire; MMP, métalloprotéinases matricielles.
Inflamation et cancer

la présence d' une inflammation élevée dans le tissu mammaire des femmes en surpoids et obèses.
1,2 expériences in vitro ont montré que des niveaux élevés d'acides gras libres libérés par les
adipocytes stimulent les macrophages pour produire des quantités excessives de médiateurs pro -
inflammatoires qui peuvent avoir des effets directs et indirects sur la progression du cancer. En
outre, les femmes en surpoids et obèses ont montré des niveaux accrus de la COX-2, une enzyme qui
catalyse la production de prostaglandine proinflammatoire E2 (PGE2). 1 PGE2 est connue pour
favoriser la progression du cancer du sein par l' intermédiaire de l' inhibition de l' apoptose et la
stimulation de la migration et de l' invasion. (Voir « Immune Sentinelles Fat ," The Scientist ,
Décembre 2012.)

PGE2 amplifie aussi l'expression de l'aromatase, une enzyme qui convertit les androgenes en
oestrogènes dans les cellules précurseurs d'adipocytes dans des modèles animaux et dans des
adipocytes humains en culture. Des niveaux accrus de aromatase à son tour stimuler la production
locale d'estradiol, ce qui peut favoriser la croissance des cancers dépendant des oestrogènes, y
compris le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et cancer de l'endomètre. D'autres
cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β et TNF activent des cellules tumorales du NF-kB, un
facteur de transcription qui régule les niveaux de protéines impliquées dans la prolifération,
l'apoptose, l'angiogenèse et les métastases. TNFa contribue également à la résistance à l'insuline en
supprimant l'activité du récepteur de l'insuline et la diminution de la translocation transporteur de
glucose, d'autres spiking niveaux d'insuline qui prédispose au cancer.