VOLUME 3 . NUMÉRO 2 .

MARS/AVRIL 2011

Journal of Clinical Oncology A R T I C L E O R I G I N A L

Effet de l’obésité sur le pronostic du cancer du sein

Marianne Ewertz, Maj-Britt Jensen, Katrín Á. Gunnarsdóttir, Inger Højris, Erik H. Jakobsen, Dorte Nielsen,
Lars E. Stenbygaard, Ulla B. Tange et Søren Cold*

* Hôpital Universitaire d’Odense, Institut de

Recherche Clinique, Université du Sud du
Danemark, Odense ; Hôpital Universitaire
d’Aarhus, Aarhus ; Hôpital de Vejle, Vejle ;
Hôpital Herlev, Hôpital Universitaire de
Copenhague, Copenhague ; et Hôpital
d’Aalborg, Hôpital Universitaire d’Aarhus,
Aalborg, Danemark.
Soumis le 6 avril 2010 ; accepté
le 9 septembre 2010 ; publication
en ligne avant tirage sur www.jco.org
le 29 novembre 2010.
Rédigé au nom du Danish Breast Cancer
Cooperative Group.
Travail présenté au 32e Symposium
sur le Cancer du Sein de San Antonio,
9-13 décembre 2009, San Antonio, TX.
r é s u m é
Objectif
Cette étude a été réalisée pour caractériser l’impact de l’obésité sur le risque de récidive de cancer du
sein et de décès dû au cancer du sein ou à une autre cause en relation avec le traitement adjuvant.
Patientes et méthodes
Nous disposions d’informations sur l’indice de masse corporelle (IMC) pour 18 967 (35 %) femmes sur
53 816 traitées pour un cancer du sein au Danemark entre 1977 et 2006, avec une durée de suivi
complet atteignant 10 ans pour les premiers événements (récidives loco-régionales et métastases à
distance) et 30 ans pour le décès. Des informations étaient disponibles pour les facteurs pronostiques
et le traitement adjuvant chez toutes les patientes. Des analyses univariées ont été utilisées pour comparer
les relations entre les facteurs pronostiques connus et les risques de récidive ou de décès en fonction
de la catégorie d’IMC. Des modèles d’analyse par régression des risques proportionnels de Cox ont été
utilisés pour évaluer l’influence de l’IMC après ajustement à d’autres facteurs.

Les déclarations des auteurs concernant Résultats

d’éventuels conflits d’intérêt et
les contributions des auteurs se trouvent
à la fin de cet article.
Auteur correspondant : Marianne Ewertz,
MD, DMSc, Department of Oncology,
Odense University Hospital, Sdr Blvd 29,
DK-5000 Odense, Denmark ;
courriel : mew@dadlnet.dk.
© 2010 American Society of Clinical
Oncology
0732-183X/11/2901-25/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2010.29.7614
Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical
Les patientes ayant un IMC égal ou supérieur à 30 kg/m² et présentant une maladie à un stade plus
avancé au moment du diagnostic ont été comparées avec des patientes ayant un IMC inférieur à
25 kg/m² (p < 0,001). Une fois les données ajustées aux caractéristiques de la maladie, le risque de
développement de métastases à distance après 10 ans a été significativement augmenté de 46 % et
celui de décès par cancer du sein après 30 ans de 38 % chez les patientes ayant un IMC égal ou
supérieur à 30 kg/m². L’IMC n’a eu aucune influence sur le risque de récidive loco-régionale. La
chimiothérapie et l’hormonothérapie ont semblé être moins efficaces après 10 ans ou plus chez les
patientes ayant un IMC supérieur à 30 kg/m².
Conclusion
L’obésité est un facteur pronostique indépendant de développement de métastases à distance et de
décès par cancer du sein ; les effets du traitement adjuvant semblent disparaître plus rapidement chez
les patientes atteintes d’un cancer du sein et obèses.

J Clin Oncol 29:25-31. © 2010 American Society of Clinical Oncology

INTRODUCTION récidive, la survie sans maladie et la survie glo-

Les données qui se sont accumulées au cours des
30 dernières années suggèrent que les femmes
obèses ont un moins bon pronostic que les fem-
mes minces après le traitement d’un cancer du
sein.1 Dans une étude prospective observation-
nelle portant sur environ 350 000 américaines, il
est apparu une tendance hautement significative
à l’augmentation du risque de décès par cancer
du sein avec l’augmentation de l’indice de masse
corporelle (IMC).2 Chez les femmes obèses, le dia-
gnostic peut être fait à un stade plus avancé de la
maladie, avec des tumeurs de plus grande taille et
une atteinte ganglionnaire plus fréquente, mais
les analyses multivariées ont mis en évidence un
effet pronostique indépendant sur le risque de
80
bale.3 Dans sept essais cliniques randomisés por-
tant sur 6 792 patientes éligibles, réalisés par le
Groupe International d’Étude du Cancer du Sein,
l’IMC n’a eu aucun effet sur la survie sans maladie,
mais il a eu un impact négatif significatif et indé-
pendant sur la survie globale.4 Une analyse mul-
tivariée rétrospective de 2 887 patientes atteintes
d’un cancer du sein avec atteinte ganglionnaire,
incluses dans l’essai 02-98 du BIG (Breast Interna-
tional Group) qui évaluait l’addition de docétaxel
à une chimiothérapie basée sur la doxorubicine,
a montré que l’obésité restait un facteur pronos-
tique indépendant de la survie sans maladie et de
la survie globale.5 Chez 3 385 femmes atteintes
d’un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire et
positif pour les récepteurs des œstrogènes, incluses
Journal of Clinical Oncology

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 Obésité et cancer du sein
dans l’essai B-14 du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project), l’obésité n’a pas affecté le risque de récidive ou de
mortalité par cancer du sein, mais a été associée à un risque accru
de cancer du sein controlatéral, d’autres cancers primaires et de
mortalité globale.6
Depuis 1977, le DBCG (Danish Breast Cancer Cooperative Group)
a réalisé à l’échelle nationale des études cliniques du traitement
adjuvant du cancer du sein et a publié des recommandations natio-
nales pour le diagnostic et le traitement du cancer du sein.7 Basée
sur les informations de la base de données du DBCG, la présente
étude a évalué le retentissement de l’obésité sur le risque de récidive
et de décès par cancer du sein ou d’une autre cause en rapport avec
le traitement adjuvant systémique chez près de 19 000 femmes
traitées pour un cancer du sein au Danemark entre 1977 et 2006,
avec une durée de suivi allant jusqu’à 30 ans.
PATIENTES ET MÉTHODES
Patientes
À partir de la base de données du DBCG, nous avons identifié
53816 femmes disposant de données de suivi complètes, qui ont
été traitées pour un cancer du sein conformément aux protocoles
du DBCG entre 1977 et 2006. La collecte des données, les proto-
coles thérapeutiques et le contrôle qualité ont été décrits en détail
par ailleurs.7 Des informations existaient pour toutes les patientes
concernant l’âge et le statut ménopausique au moment du dia-
gnostic, les dimensions de la tumeur, le nombre de ganglions lym-
phatiques retirés, le nombre de ganglions positifs, l’envahissement
des fascias profonds, le type histologique, le grade de malignité, le
statut des récepteurs des œstrogènes (RE), le schéma de traitement
et la version du protocole (année). Les données relatives à la taille
et au poids lors du diagnostic qui permettent de calculer l’indice
de masse corporelle (IMC : poids en kilogrammes divisé par le carré
de la taille en mètres) étaient accessibles pour 18 967 patientes (35
%). Les informations concernant l’IMC variaient en fonction du
traitement administré et étaient disponibles pour 86 % environ
des patientes ayant reçu une chimiothérapie, 83 % de celles ayant
reçu une chimiothérapie associée à une hormonothérapie, 19 % de
celles ayant reçu une hormonothérapie et 15 % de celles n’ayant
pas reçu de traitement médical adjuvant.
Les protocoles de chimiothérapie associaient le cyclophospha-
mide, le méthotrexate et le fluoro-uracile jusqu’en 1999 et le cyclo-
phosphamide, l’épirubicine et le fluoro-uracile de 1999 à 2006. Le
docétaxel a été administré dans un essai à 32 patientes et 294 ont
reçu du trastuzumab à titre adjuvant. L’hormonothérapie consistait
essentiellement en l’administration de tamoxifène pendant une
durée allant de 1 à 5 ans selon la durée du traitement, tandis que
3 000 patientes environ ont reçu des inhibiteurs de l’aromatase.
Les patientes ont été suivies par les services hospitaliers pen-
dant 10 ans ou jusqu’à la date du premier échec, défini comme
une récidive, une autre tumeur maligne ou le décès. Les dates et les
localisations des récidives et les dates de fin des 10 années de suivi
sans récidive ont été relevées sur la base de données du DBCG. Les
informations relatives à la date et à la cause du décès ont été tirées
de couplages d’enregistrement avec le Registre d’Etat Civil Danois
et le Registre National des Causes de Décès en utilisant le numéro
d’identification personnel attribué à chaque personne résidant
au Danemark.8 Un suivi presque complet des décès a été obtenu
pour toutes les patientes grâce au couplage avec le Registre d’Etat
www.jco.org
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Civil ; 0,3 % seulement des patientes ont été censurées pour cause
d’émigration. Les causes de décès ont été tirées des certificats de
décès et ont été classées en décès secondaire au cancer du sein ou
en décès résultant d’autres causes. Le suivi des décès a été plus long
que celui des récidives car nous disposions d’informations sur les
décès survenus après la fin du suivi des récidives. Le suivi a pris fin
le 1er mai 2008.
Analyse statistique
Les relations entre l’IMC et d’autres caractéristiques (en
excluant les données inconnues) ont été analysées au moyen d’un
test de χ². Le temps de suivi a été quantifié sous forme d’une esti-
mation de Kaplan-Meier du suivi potentiel.9 L’incidence cumulée
de la récidive et du décès en présence de risques concurrents a été
déterminée. En ce qui concerne la récidive, le risque de récidive
loco-régionale et de métastases à distance a été calculé en consi-
dérant comme risque concurrent tout premier événement défini
comme un cancer du sein invasif controlatéral, un second cancer
primaire invasif non mammaire ou le décès.10,11 En ce qui concerne
le décès, nous nous sommes servis du temps écoulé entre l’inter-
vention chirurgicale définitive et le décès par cancer du sein, le
décès résultant d’une autre cause ou de cause inconnue ou la date
de la dernière actualisation de la survie.
Des modèles d’analyse par régression des risques proportion-
nels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’influence de l’IMC, un
IMC inférieur à 25 kg/m² servant de référence, sur les différents
types d’échec de cause spécifique : récidive loco-régionale, métas-
tases à distance et décès par cancer du sein, décès résultant d’une
autre cause ou d’une cause inconnue, et ensemble des décès, indé-
pendamment de la cause, avec ajustement à d’autres facteurs pro-
nostiques. Nous avons pratiqué des ajustements à l’âge, au statut
ménopausique, à la taille de la tumeur, au statut ganglionnaire, à
l’envahissement des fascias profonds, au type et au grade histo-
logiques, au statut de RE, au traitement adjuvant systémique et à
l’année du protocole, tous considérés comme des variables caté-
gorielles. Les analyses multivariées ont été limitées aux patientes
dont l’IMC était connu. Des points d’articulation ont été choisis
en fonction d’articles antérieurs utilisant les entrées de la base de
données du DBCG.12,13 L’hypothèse de risques proportionnels a été
évaluée par la méthode des résidus de Schoenfeld et en intégrant
une composante temps-dépendante au modèle. Comme les taux
de probabilité du type histologique, du grade de malignité et du
statut de RE n’étaient pas proportionnels, une stratification a été
utilisée pour ces variables. Pour satisfaire à l’hypothèse de risques
proportionnels en ce qui concerne l’IMC, nos avons calculé des
estimations distinctes en fonction du temps de suivi. Les inter-
actions entre l’IMC et les protocoles thérapeutiques spécifiques
ont été évaluées au moyen du test de Wald. Toutes les valeurs de
p étaient bilatérales. Les analyses statistiques ont été réalisées au
DBCG Data Center au moyen du logiciel statistique SAS version
9.1 (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord).
RÉSULTAT S
Facteurs pronostiques
Le tableau 1 présente les caractéristiques pronostiques de la
population de l’étude (N = 53 816) en fonction de l’IMC divisé en
4 catégories : moins de 25 kg/m², 25 à 29 kg/m², ≥ 30 kg/m² et IMC
inconnu. La comparaison des femmes ayant un IMC connu et de
81
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 Ewertz et coll

Tableau 1. Caractéristiques des patientes atteintes d’un cancer du sein diagnostiqué au Danemark, 1977-2006 (N = 53 816)
IMC (kg/m²)
< 25 25-29 30+ IMC connu IMC inconnu Nombre total
Caractéristique Nbre % Nbre % Nbre % Nbre % Nbre % de patientes
Nbre de patientes 11 490 5 139 2 338 18 967 34 849 53 816
Age, years
≤ 39 1,555 14 397 8 153 7 2,105 11 1,352 4 3,457
40-49 4,170 36 1,462 28 564 24 6,196 33 5,383 15 11,579
50-59 3,221 28 1,625 32 706 30 5,552 29 10,751 31 16,303
60-69 2,075 18 1,322 26 731 31 4,128 22 11,842 34 15,970
70+ 469 4 333 6 184 8 986 5 5,521 16 6,507
P < 0.001 < 0.001
Menopause
Premenopausal 7,032 61 2,479 48 969 41 10,480 55 8,208 24 18,688
Postmenopausal 4,458 39 2,660 52 1,369 59 8,487 45 26,641 76 35,128
P < 0.001 < 0.001
Tumor size, mm
0-10 1,585 14 486 9 166 7 2,237 12 5,932 17 8,169
11-20 4,508 39 1,756 34 684 29 6,948 37 14,282 41 21,130
21-50 4,264 37 2,327 45 1,207 52 7,798 41 12,076 35 19,874
51+ 665 6 355 7 195 8 1,215 6 1,190 3 2,405
Unknown 468 4 215 4 86 4 769 4 1,469 4 2,238
P < 0.001 < 0.001
Removed nodes
Negative SN
0-3 893 8 336 7 135 6 1,364 7 2,708 8 4,072
4-9 3,458 30 1,400 27 556 24 5,414 29 10,676 31 16,090
10+ 6,369 56 3,074 60 1,492 64 10,962 58 18,808 54 29,770
Unknown 2 0 2 0 0 0 4 0 1 0 5
Positive SN 741 6 327 6 155 7 1,223 6 2,656 8 3,879
P < 0.001 < 0.001
Positive nodes
0 4,621 40 1,937 38 849 36 7,407 39 22,253 64 29,660
1-3 4,564 40 1,992 39 857 37 7,413 39 8,073 23 15,486
4+ 2,303 20 1,209 24 632 27 4,144 22 4,522 13 8,666
Unknown 2 0 1 0 0 0 3 0 1 0 4
P < 0.001 < 0.001
Fascial invasion
No 10,375 90 4,771 93 2,194 94 17,340 91 32,786 94 50,126
Yes 875 8 279 5 113 5 1,267 7 1,394 4 2,661
Unknown 240 2 89 2 31 1 360 2 669 2 1,029
P < 0.001 < 0.001
Histologic type and grade
Ductal, grade1 2,210 19 1,016 20 425 18 3,651 19 10,426 30 14,077
Ductal, grade 2 4,681 41 2,039 40 933 40 7,653 40 11,803 34 19,456
Ductal, grade 3 2,681 23 1,293 25 601 26 4,575 24 4,707 14 9,282
Lobular 990 9 386 8 177 8 1,553 8 3,979 11 5,532
Other 641 6 310 6 149 6 1,100 6 2,813 8 3,913
Unknown 287 2 95 2 53 2 435 2 1,121 3 1,556
P WHO, 0.048
Grade, 0.037 < 0.001
ER status
Negative 3,220 28 1,541 30 686 29 5,447 29 4,333 12 9,780
Positive 5,696 50 2,592 50 1,227 52 9,515 50 22,761 65 32,276
Unknown 2,574 22 1,006 20 425 18 4,005 21 7,755 22 11,760
P 0.38 < 0.001
Treatment
No adjuvant 2,047 18 934 18 390 17 3,371 18 19,597 56 22,968
CT 5,608 49 2,237 44 919 39 8,764 46 1,466 4 10,230
Endocrine 1,524 13 1,011 20 601 26 3,136 17 13,012 37 16,148
CT + endocrine 2,311 20 957 19 428 18 3,696 19 774 2 4,470
P < 0.001 < 0.001
(continue à la page suivante)

82 Journal of Clinical Oncology

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 Obésité et cancer du sein

Tableau 1. Caractéristiques des patientes atteintes d’un cancer du sein diagnostiqué au Danemark, 1977-2006 (N = 53 816) (suite)
IMC (kg/m²)
< 25 25-29 30+ IMC connu IMC inconnu Nombre total
Caractéristique Nbre % Nbre % Nbre % Nbre % Nbre % de patientes
Année du protocoler
1977 1,204 10 563 11 222 10 1,989 10 4,062 12 6,051
1982 2,596 23 996 19 418 18 4,010 21 5,410 16 9,420
1989 3,135 27 1,334 26 579 25 5,048 27 13,317 38 18,365
1999 1,553 14 776 15 386 17 2,715 1 4 3,837 11 6,552
2001 1,519 13 657 13 289 12 2,465 13 2,904 8 5,369
2004 1,483 13 813 16 444 19 2,740 14 5,319 15 8,059
P < 0.001 < 0.001
Abréviations : IMC, indice de masse corporelle ; SN, ganglion sentinelle ; ER, récepteur des œstrogènes ; CT, chimiothérapie.

celles dont l’IMC était inconnu a mis en évidence des différences valeurs correspondantes pour les patientes dont l’IMC était connu
statistiquement significatives (toutes valeurs de p < 0,001), à savoir ont été respectivement de 1 544 et 3 277. La figure 1 montre les
que les patientes dont l’IMC était inconnu étaient plus âgées, plus risques cumulés de développement de récidives loco-régionales
souvent ménopausées, avaient des tumeurs de plus petite taille et de métastases à distance en fonction de l’IMC. L’IMC n’a eu
et moins agressives en termes d’histologie, de grade et d’atteinte aucun effet sur le risque de récidives loco-régionales ; les inciden-
ganglionnaire, présentaient moins d’envahissements des fascias, ces cumulées à 10 ans ont été de 10 % environ, avec des IC à 95 %
étaient plus nombreuses à être RE-positives et moins nombreuses qui se chevauchent de 8,2 % à 11,2 %. Le risque de métastases à
à avoir reçu un traitement adjuvant. En limitant la comparaison distance a divergé après 3 ans environ, en présentant une tendance
aux patientes ayant un IMC connu, le statut de RE n’a pas varié nette à l’augmentation du risque avec l’augmentation de l’IMC.
significativement avec l’IMC (v = 0,4). Par rapport aux patientes À 10 ans, les incidences cumulées ont été de 20,1 % (IC à 95 %,
ayant un IMC inférieur à 25 kg/m², celles ayant un IMC ≥ 30 kg/ 19,2 % à 20,9 %) chez les patientes ayant un IMC inférieur à
m² étaient plus âgées p < 0,001), plus souvent ménopausées (p < 25 kg/m², de 22,4 % (IC à 95 %, 21,1 % à 23,8 %) chez celles ayant
0,001), avaient des tumeurs de plus grande taille (p < 0,001), avaient un IMC compris entre 25 et 29 kg/m², et de 24,3 % (IC à 95 %,
davantage de tumeurs canalaires de grade 3 (p = 0,04), avaient subi 22,1 % à 26,5 %) chez celles ayant un IMC ≥ 30 kg/m². Dans le
un curage ganglionnaire plus important, avec plus de ganglions groupe des patientes dont l’IMC était inconnu, le risque de déve-
positifs (p < 0,001), mais présentaient moins d’envahissements des loppement de métastases à distance a été constamment moins
fascias profonds (p < 0,001). Le traitement étant alloué en fonction élevé pendant les 10 années de suivi ; l’incidence cumulée à 10 ans
des caractéristiques des tumeurs, nous avons observé la variation a été de 16,1 % (IC à 95 %, 15,6 % à 16,6 %).
attendue avec l’IMC. L’ajustement aux effets des facteurs pronostiques cités dans le
tableau 1 a confirmé l’absence de relation entre le risque de récidive
Récidive loco-régionale et l’IMC (tableau 2). Comme le risque de métastases
Avec une durée médiane potentielle de suivi de 7,1 ans, nous à distance a varié avec le temps écoulé depuis le diagnostic, nous
avons observé un total de 4 180 récidives loco-régionales et 7 278 avons divisé la période de suivi en deux intervalles, de 0 à 5 ans
métastases à distance définis comme des premiers événements. Les et de 5 à 10 ans. En ce qui concerne les 5 premières années après
le diagnostic, il n’y a pas eu de relation avec l’IMC, mais de 5 à
10 ans après le diagnostic, le risque de développement de métasta-
ses à distance a augmenté significativement, de 42 % à 46 %, chez
Incidence cumulée des causes spécifiques (%)

25 Récidive loco-régionale seule

Décès par cancer du sein les patientes ayant un IMC égal ou supérieur à 25 kg/m² par rapport
20
IMC < 25 à celles dont l’IMC était inférieur à 25 kg/m² (tableau 2). Nous
IMC 25-29
avons également évalué les risques de cancer du sein controlatéral,
IMC ≥ 30
IMC inconnu d’autres cancers primaires extra-mammaires et de décès définis
15
comme des premiers événements, mais nous n’avons pas découvert
de relations significatives avec l’IMC (données non présentées).
10
Décès
5 À la fin de la période de suivi (mai 2008), avec une durée
médiane potentielle de suivi estimée à 11,4 ans, 15 197 patientes
au total étaient décédées de leur cancer du sein et 5 967 étaient
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 décédées d’autres causes ou de causes inconnues. Chez les patientes
Temps (années) dont l’IMC était connu, nous avons noté une tendance à l’augmen-
tation du risque de décès par cancer du sein avec l’augmentation
Fig. 1. Incidence cumulée des premiers événements (récidives loco-régionales de l’IMC (fig. 2). À 30 ans, les risques cumulés de décès par cancer
et métastases à distance) en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) chez
53 816 patientes atteintes d’un cancer du sein diagnostiqué au Danemark entre du sein ont été de 46,4 % (IC à 95 %, 44,8 % à 48,0 %) chez les
1977 et 2006. patientes ayant un IMC inférieur à 25 kg/m², de 53,4 % (IC à 95 %,
www.jco.org 83

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 Ewertz et coll

Tableau 2. RR ajustés, avec leurs IC à 95 %, pour le développement de récidives loco-régionales ou de métastases à distance en tant que premier événement
survenu dans les 10 ans suivant le diagnostic d’un cancer du sein, avec un IMC inférieur à 25 kg/m² servant de groupe de référence
Premier événement survenu dans les 10 ans

Récidive loco-régionale Métastases à distances
Période P P
de suivi
IMC (kg/m²) (ans) RR* IC à 95 % Association Hétérogénéité RR* IC à 95 % Association Hétérogénéité
25-29 0-5 1.03 0.91 à 1.17 0.67 0.96 1.01 0.92 à 1.10 0.85 0.96
5-10 1.02 0.77 à 1.36 0.89 1.42 1.17 à 1.73 < 0.001
30+ 0-5 1.05 0.88 à1.25 0.60 0.17 1.08 0.96 à 1.21 0.21 0.17
5-10 0.74 0.46 à 1.18 0.20 1.46 1.11 à 1.92 0.007
Abréviations : IMC, indice de masse corporelle ; RR, risque relatif.
* Les RR ont été ajustés à l’âge, au statut ménopausique, à la taille de la tumeur, au statut ganglionnaire, à l’envahissement des fascias profonds, au type
et au grade histologiques, au statut des récepteurs des œstrogènes, à l’année du protocole et au traitement systémique.

50,5 % à 56,2 %) chez celles ayant un IMC compris entre 25 et
29 kg/m², et de 57,2 % (IC à 95 %, 51,8 % à 62,2 %) chez celles
ayant un IMC égal ou supérieur à 30 kg/m². Pendant toute cette
période de 30 ans, les patients dont l’IMC était inconnu ont eu
constamment un risque moindre de décès par cancer du sein ;
le risque cumulé à 30 ans a été de 41,1 % (IC à 95 %, 40,2 % à
42,0 %). Le risque de décès d’une cause autre que le cancer du
sein a été comparable chez les patientes ayant un IMC inférieur à
25 kg/m² (28,2 % ; IC à 95 %, 24,9 % à 31,5 %) et celles ayant un
IMC compris entre 25 et 29 kg/m² (29,6 % ; IC à 95 %, 25,3 % à
33,9 %), mais plus élevé chez les patientes ayant un IMC égal ou
supérieur à 30 kg/m² (34,0 % ; IC à 95 %, 26,7 % à 41,3 %) et celles
dont l’IMC était inconnu (37,6 % ; IC à 95 %, 35,6 % à 39,6 %).
À l’analyse multivariée, basée sur 5 868 décès par cancer du
sein et 1 529 décès d’autres causes ou de causes inconnues chez
les patientes dont l’IMC était connu, le risque de décès n’a pas été
proportionnel pendant les 30 années de suivi. Nous avons donc
divisé la période de suivi en deux intervalles, de 0 à 10 ans et plus
de 10 ans. Le tableau 3 montre que les risques de décès par cancer
du sein ont été essentiellement augmentés après 10 ans, avec un
risque relatif (RR) de 1,26 (IC à 95 %, 1,09 à 1,46) chez les patientes
ayant un IMC compris entre 25 et 29 kg/m² et de 1,38 (IC à 95 %,
1,11 à 1,71) chez celles ayant un IMC égal ou supérieur à 30 kg/m²,
par rapport aux patientes dont l’IMC était inférieur à 25 kg/m².
Le risque de décès d’autres causes que le cancer du sein a lui aussi
été augmenté après 10 ans chez les patientes ayant un IMC égal ou
supérieur à 30 kg/m² (RR, 1,31 ; IC à 95 %, 1,05 à 1,63).
Effet du traitement adjuvant systémique
Pour déterminer si le traitement adjuvant a été aussi efficace
chez les femmes minces et obèses, nous avons évalué séparément
les effets de l’IMC en fonction du temps de suivi et du traitement
adjuvant systémique dans quatre groupes : les femmes n’ayant pas
reçu de traitement, celles ayant reçu une chimiothérapie seule, cel-
les ayant reçu une hormonothérapie seule et celles ayant reçu une
association de chimiothérapie et d’hormonothérapie. Les résultats
de l’analyse ont été comparables pour les décès par cancer du sein
et tous les décès confondus, qui correspondent à la survie globale
(fig. 3). Aucune modalité particulière n’a été décelée au cours des
10 premières années de suivi, mais après 10 ans, la chimiothérapie
et l’hormonothérapie ont semblé être moins efficaces chez les
patientes dont l’IMC était égal ou supérieur à 30 kg/m². Les RR
correspondant à « Tous » sur la fig. 3 représentent une estimation
combinée des décès par cancer du sein et des décès secondaires à
d’autres causes que le cancer du sein.
DISCUSSION

Cette étude confirme que les patientes atteintes d’un cancer du sein
qui sont en surpoids ou obèses (IMC supérieur à 25 kg/m²) présen-
Incidence cumulée des causes spécifiques (%)

60 Décès par cancer du sein tent plus souvent au moment du diagnostic des caractéristiques liées
Autre ou inconnue à un mauvais pronostic, par exemple une grande taille de la tumeur,
50 IMC < 25 un cancer de grade 3 ou l’existence de plusieurs ganglions positifs,
IMC 25-29
IMC ≥ 30 comme l’ont rapporté d’autres auteurs.3,14 En pratiquant un ajuste-
40 IMC inconnu ment à ces facteurs pronostiques connus, cette étude démontre que
l’obésité est un déterminant indépendant du risque de développe-
30
ment de métastases à distance, mais pas de récidives loco-régionales,
et de décès par cancer du sein ou de décès d’autres causes.
20
Bien que la plupart des étude ayant des populations de taille
10 suffisante aient noté des relations entre l’obésité et la survie
globale,1,3-6,14 les résultats varient davantage avec la survie sans
0 maladie. Certaines études ont rapporté que les patientes obèses
5 10 15 20 25 30 atteintes d’un cancer du sein avaient une moins bonne survie sans
Temps (années) maladie,3,5,14 tandis que d’autres n’ont rapporté aucune relation
entre l’obésité et la survie sans maladie.4,6 Il s’agit vraisemblable-
Fig. 2. Risque de décès par cancer du sein ou d’autres causes en fonction de l’in-
dice de masse corporelle (IMC) chez 53816 patientes atteintes d’un cancer du sein ment d’une conséquence de la définition de la survie sans maladie,
diagnostiqué au Danemark entre 1977 et 2006 de la distinction entre métastases loco-régionales et à distance et
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 Obésité et cancer du sein

Tableau 3. RR ajustés, avec leurs IC à 95 %, pour le décès par cancer du sein ou d’autres causes, avec un IMC inférieur à 25 kg/m² servant de groupe
de référence
Premier événement survenu dans les 10 ans

Cancer du sein Autre cause et cause inconnue
Période P P
de suivi
IMC (kg/m²) (ans) RR* IC à 95 % Association Hétérogénéité RR* IC à 95 % Association Hétérogénéité
25-29 0-10 1.02 0.96 à 1.09 0.50 0.01 0.96 0.81à 1.13 0.61 0.47
10+ 1.26 1.09 à 1.46 0.002 0.88 0.74 à 1.04 0.13
30+ 0-10 1.11 1.02 à 1.21 0.02 0.06 0.97 0.79 à 1.21 0.80 0.06
10+ 1.38 1.11 à 1.71 0.003 1.31 1.05 à 1.63 0.02
Abréviations : IMC, indice de masse corporelle ; RR, risque relatif.
* Les RR ont été ajustés à l’âge, au statut ménopausique, à la taille de la tumeur, au statut ganglionnaire, à l’envahissement des fascias profonds, au type
et au grade histologiques, au statut des récepteurs des œstrogènes, à l’année du protocole et au traitement systémique.

des différences entre les populations étudiées. Dans la plupart
des études, les estimations de la survie sans maladie combinaient
les métastases locales, régionales et à distance et, dans certains
cas, les seconds cancers primaires et les décès en tant que pre-
miers événements. Exception faite de notre étude, nous n’avons
connaissance que de deux autres rapports présentant des estima-
tions séparées pour les récidives loco-régionales et les métastases à
distance. Dans une étude de 605 patientes présentant 80 récidives
locales après traitement conservateur du sein, le risque de récidive
locale a diminué significativement avec l’augmentation de l’IMC
et le RR multivarié par unité d’IMC a été de 0,92 (IC à 95 %, 0,85
à 0,99).15 Dans cette étude,15 le risque de métastases à distance n’a
pas été associé à l’IMC, probablement à cause du petit nombre de
patientes. Dans une seconde étude décrivant une cohorte de 14 709
patientes, aucune relation n’a été établie entre l’IMC et le risque
de récidive locale (RR, 0,98 ; IC à 95 %, 0,82 à 1,16) sur la base de
2 069 événements et le risque de récidive ganglionnaire (RR, 1,03 ;
IC à 95 %, 0,68 à 1,57) sur la base de 323 événements.3
Le risque de développement de métastases à distance aug-
mente avec les facteurs pronostiques défavorables. Les patientes
souffrant de tumeurs avec atteinte ganglionnaire, par exemple,
présentent un plus grand risque de métastases à distance que celles

Temps depuis le diagnostic En faveur d'un IMC bas RR IC à 95 % P

0−10 ans
IMC 25−29 0.03
Pas de traitement adjuvant 0.99 0.87 à 1.14
Chimothérapie 1.09 1.00 à 1.18
Hormonothérapie 0.85 0.73 à 1.00
C + Hormonothérapie associées 0.92 0.77 à 1.09
Total 1.01 0.95 à 1.07

IMC ≥ 30 0.76
Pas de traitement adjuvant 1.12 0.93 à 1.34
Chimothérapie 1.09 0.97 à 1.22
Hormonothérapie 0.91 0.76 à 1.10
C + Hormonothérapie associées 1.27 1.03 à 1.57 Fig. 3. Graphique en ligne montrant les ris-
Total 1.09 1.00 à 1.18 ques relatifs (RR) ajustés et les IC à 95 % pour
le décès (toutes causes confondues) en fonc-
0.12 tion du temps de suivi, de l’indice de masse
10+ ans
corporelle (IMC) et du traitement adjuvant,
IMC 25−29
l’IMC inférieur à 25 kg/m² servant de groupe
Pas de traitement adjuvant 1.01 0.85 à 1.21
de référence.
Chimothérapie 1.14 0.95 à 1.37
Hormonothérapie 0.99 0.73 à 1.35
C + Hormonothérapie associées 1.14 0.84 à 1.55
Total 1.07 0.96 à 1.20

IMC ≥ 30 0.02
Pas de traitement adjuvant 1.08 0.84 à 1.39
Chimothérapie 1.77 1.37 à 2.29
Hormonothérapie 1.57 1.09 à 2.26
C + Hormonothérapie associées 0.95 0.60 à 1.50
Total 1.33 1.14 à 1.56

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RR

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 Ewertz et coll

sans atteinte ganglionnaire. La survie sans maladie des patientes
de l’étude avec atteinte ganglionnaire, comme celles de l’essai
02-98 du BIG,5 est probablement dominée par les métastases à
distance, tandis que la survie sans maladie des patientes étudiées
sans atteinte ganglionnaire, comme la population de l’essai B-14
du NSABP,6 peut refléter davantage les récidives loco-régionales.
Cette notion est confirmée par les résultats d’une étude de Berclaz
et coll.,4 qui n’ont pas découvert de relation entre l’IMC et la survie
sans maladie chez des patientes atteintes d’un cancer sans envahis-
sement ganglionnaire. De même, comme l’existence de métastases
à distance peut être considérée comme une condition préalable
des décès à classer comme secondaires au cancer du sein, il semble
évident qu’un risque accru de métastases à distance se traduise par
un risque accru de décès par cancer du sein.
De nombreuses hypothèses ont été avancées pour expliquer
pourquoi les patientes obèses atteintes d’un cancer du sein ont un
moins bon taux de survie que les patientes minces. Certaines d’en-
tre elles sont liées à la biologie de la maladie ; d’autres suggèrent
que le traitement est moins efficace chez les patientes obèses.16
Dans la présente étude, nous n’avons pas examiné les détails du
traitement, tels que la dose de chimiothérapie ou la durée et le type
de l’hormonothérapie, mais les résultats ont montré que l’effet du
traitement adjuvant a été moindre chez les patientes obèses après
10 ans d’observation.
La force de cette étude réside dans le fait qu’elle est basée sur
une population entière, avec des informations complètes sur les
caractéristiques cliniques, le traitement et le suivi. Sa principale
limite est que des informations sur l’IMC n’étaient disponibles
que pour un tiers de la population de l’étude. La disponibilité
d’informations relatives à l’IMC a dépendu du type de traitement
administré. Comme on se sert d’informations sur la taille et le poids
pour calculer les doses de chimiothérapie, les données concernant
l’IMC étaient pratiquement complètes pour les patientes ayant reçu
une chimiothérapie et représentaient les deux tiers des données
utilisées. Les informations sur le poids et la taille étaient enregis-
trées moins souvent dans la base de données du DBCG pour le
dernier tiers de patientes, qui avaient reçu une hormonothérapie
ou n’avaient pas reçu de traitement médical. Des différences signifi-
catives ont été observées entre les patientes dont l’IMC était connu
ou inconnu. Chez ces dernières, les caractéristiques de la maladie
étaient plus favorables, le risque de développement de métastases
à distance beaucoup plus faible et le risque de décès par cancer du
sein moins important. Cette étude était également limitée par le
fait que nous n’avons pas validé les causes de décès consignées
dans les certificats de décès. Ce point peut être particulièrement
important chez les patientes ayant reçu des anthracyclines, car il
peut être impossible de différencier une cardiopathie sous-jacente
d’un cancer du sein métastatique chez ces patientes.
En résumé, cette étude a confirmé que l’obésité est un facteur
pronostique indépendant pour le développement de métastases à
distance et le décès par cancer du sein, mais pas pour les récidives
loco-régionales. À long terme, il semble que le traitement adjuvant
a été moins efficace chez les patientes obèses atteintes d’un cancer
du sein.
DIVULGATION D’ÉVENTUELS CONFLITS D’INTÉRÊT DES AUTEURS
Les auteurs n’ont indiqué aucun conflit d’intérêt éventuel.
CONTRIBUTIONS DES AUTEURS
Conception et plan : Marianne Ewertz, Maj-Britt Jensen,
Katrín Á. Gunnarsdóttir, Søren Cold
Soutien administratif : Maj-Britt Jensen
Fourniture du matériel d’étude et recrutement des patientes :
Marianne Ewertz, Maj-Britt Jensen, Katrín Á. Gunnarsdóttir,
Inger Højris, Erik H. Jakobsen, Dorte Nielsen, Lars E. Stenbygaard,
Ulla B. Tange, Søren Cold
Collecte et assemblage des données : Marianne Ewertz, Maj-
Britt Jensen, Katrín Á. Gunnarsdóttir, Inger Højris, Erik H. Jakob-
sen, Dorte Nielsen, Lars E. Stenbygaard, Ulla B. Tange, Søren Cold
Analyse et interprétation des données : Marianne Ewertz,
Maj-Britt Jensen, Katrín Á. Gunnarsdóttir, Inger Højris, Dorte
Nielsen, Ulla B. Tange, Søren Cold
Rédaction du manuscrit : Marianne Ewertz, Maj-Britt Jensen,
Katrín Á. Gunnarsdóttir, Inger Højris, Erik H. Jakobsen, Dorte
Nielsen, Lars E. Stenbygaard, Ulla B. Tange, Søren Cold
Approbation finale du manuscrit : Marianne Ewertz, Maj-Britt
Jensen, Katrín Á. Gunnarsdóttir,, Inger Højris, Erik H. Jakobsen,
Dorte Nielsen, Lars E. Stenbygaard, Ulla B. Tange, Søren Cold

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