METABOLISME DE LA

VITAMINE B12 ET DES FOLATES

• Pr A Belmekki

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 Objectifs pédagogiques

• Comprendre la physiologie du métabolisme de la

vitamine B12 et des folates

• Assimiler l’Interet du trouble du métabolisme de

la vitamine B12 et des folates

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 PLAN

I-INTRODUCTION

II- STRUCTURES ET METABOLISME

III- PATHOLOGIE

IV-EXPLORATION BIOLOGIQUE

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I-INTRODUCTION

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- Vitamines du groupe B Fonctions de coenzymes

- Rôle dans la multiplication cellulaire en raison de leur fonction dans la

biosynthèse de l’ADN

- Carence ou anomalie du métabolisme de ces vitamines: installation d’une

hématopoïèse inefficace et Anémie macrocytaire mégaloblastique

- Manifestations neurologiques, psychiatriques, désordres immunitaires

rapportés
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II- STRUCTURES ET METABOLISME

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VITAMINE B12

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 Cobalamines
STRUCTURE

 Groupe de composés organiques stables: les cobalamines

 Même structure de base: noyau corrine

 Au centre: un atome de cobalt auquel sont rattachés:

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Di CH3 benzimidazole: des radicaux R: partie variable définissant
Nucléotide dont la base est spécifique de B12 la cobalamine

Cycle Corrine

4 formes isolées des tissus mammifères:

cyanocobalamines (R = nitrile)
Diméthyl hydroxycobalamines ( R = hydroxyl)
méthylcobalamines ( R = méthyl)
benzimidazole adénosylcobalamines ( R =5’désoxyadénosyl)

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 Cobalamines

APPORTS

- Absence dans les végétaux

- Synthèse par les microorganismes intestinaux :

 présence en grande quantité dans les protéines animales / poissons,

foie, viande de bœuf

 présence moindre dans les produits laitiers, œufs

végétariens stricts = sujets à carence

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 Cobalamines

BESOINS ET RESERVES

- Besoins journaliers: 2 – 5 µg

- Réserves:
 Foie = organe de stockage essentiel
 2 – 3 mg : 3 – 4 ans
 NN: réserves suffisantes pour quelques années
 transfert transplacentaire

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 Cobalamines

ABSORPTION

 Facteur intrinsèque: glycoprotéine synthétisée par les cellules

pariétales du fundus

 Cobalophiline = haptocorrine = glycoprotéines R présentes dans

les sécrétions salivaires et gastriques

 Cubiline: récepteur endocytaire

- membrane apicale de la bordure en brosse de l’iléon

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Jéjunum: séparation
Duodénum: liaison au FI

jéjunum

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14
 Iléon terminal: fixation de la cobalamine à son récepteur

cubuline

endocytose

VitB12TCI
VitB12TCIII

VitB12TCII

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 Cobalamines

TRANSPORT SANGUIN

 99 % liaison à des protéines: trancobalamines et albumine

 TC II: transport vers les tissus cibles (endocytose)

fixe uniquement 6 à 20 % de la cobalamine circulante

 TC II: synthèse par le foie, l’endothélium vasculaire, macrophages et

fibroblastes

 TCI: synthèse principalement par la lignée granuleuse

(rôle fonctionnel non encore précis)

 TCIII: isoprotéine de la TCI (une partie de Cbl au foie)

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 Cobalamines

DANS LA CELLULE

 Transformation des Cbl intracellulaires en formes actives:

réduction du Co de l’état trivalent, à l’état divalent puis
monovalent

- Méthyl Cbl : synthèse dans le cytoplasme

- Adénosyl Cbl: synthèse dans la mitochondrie

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 Cobalamines
ELIMINATION

 Bile

 Urines

 Fèces

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FOLATES

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 Folates
STRUCTURE

 Folates naturels et actifs: ptéroylpolyglutamates réduits

 Dérivés hydrogénés de l’ac folique

 Ac ptéroylmonoglutamique sur lequel sont greffés plusieurs

résidus de Glu

 Isolement à partir de feuilles d’épinards (1941)

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21
 Interrelations métaboliques de la vitamine B12 et des folates

Cible d’agents anticancéreux

Donneur de radical
monocarboné

Ser DHFR
Glycine
SAM

Trans-
méthylations Méthylcobalamine

SAM
SAH Entrée dans la
cellule

-Biosynthèse de créatine
-Métabolisme des neurotransmetteurs

-Biosynthèse des lipides 22

Conséquence de la carence en vitamines B12 et Folates:

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 Folates
APPORT

 végétaux, céréales, jaune d’œuf, fruits, produits laitiers

 La majorité (80 %) : dérivés réduits de folylpolyglutamates liés aux protéines

méthylés (60 %)
formylés (20 %)

 20 % apportés sous formes de dérivés non substitués.

 Faible quantité: flore bactérienne habitant le tractus digestif.

 Lait de femme et de vache: faible teneur Lait de chèvre: absence

 Folates = très labiles et facilement détruits par l’oxydation et l’ébullition

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 Folates
BESOINS QUOTIDIENS

 Apports recommandés: H 200 µg/jour F 180 µg/j

 Augmentation des besoins au cours de la grossesse (x 2), lactation et

croissance

 NN: réserves constituées par le transfert transplacentaire des folates

maternels
besoins quotidiens jusqu’à 1 an: 50 µg/j

 Grossesses rapprochées ou gémellaires: carence fréquente

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 Folates
RESERVES

 10 à 15 mg * N5 CH3 THF

 Stockage surtout hépatique

 Epuisable en 3 à 4 mois

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 ABSORPTION INTESTINALE Folates

 Ptéroylpolyglutamates alimentaAbsorption dans le jéjunum proximal

 Scindés dans l’entérocyte en monoglutamates: ptéroylpolyglutamate

hydrolase = conjugase
 Réduction: formation essentiellement de N5 CH3 THF
- forme circulante prépondérante
- forme de stockage hépatique

ENTREE DANS LA CELLULE

 Fixation sur un récepteur membranaire= folates receptors (FR)

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 Folates
EXCRETION

 Voie principale d’élimination = rein

 Minimale dans les conditions physiologiques normales:

réabsorption tubulaire importante des folates

 Chute en période de privation

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 PLAN

I-INTRODUCTION

II- STRUCTURES ET METABOLISME

III- PATHOLOGIE

IV-EXPLORATION BIOLOGIQUE

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III- PATHOLOGIE

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Carence en B12

 Accumulation de CH3-THF aux dépens des autres coenzymes foliques

 Carence relative en THF avec ralentissement des réactions

folate – dépendantes

 Accumulation intracellulaire d’Hcy toxique pour la cellule

 Augmentation sérique et urinaire de l’acide méthylmalonique:

complications neurologiques

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 ETIOLOGIES DES DEFICIENCES EN FOLATES

 Carences d’apport

 Malabsorption des folates

Affection lésant grêle proximal ex: maladie coeliaque

 Augmentation des besoins

Femmes enceintes NN surtout prématurés

 Anémies hémolytiques
Surconsommation de folates (érythropoïèse accrue)

 Pathologies malignes
Consommation exagérée des folates

 Déficience iatrogène
Ex: Antimitotiques/méthotrexate: inhibition de la DHFR
Sulfasalazine: inhibe absorption des folates

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 Altérations génétiques
 Déficit en MTHFR: le plus fréquent

- Transmission autosomique récessive

- Variante thermolabile de la MTHFR: 50% de l’activité

 Déficit héréditaire en DHFR

- Anémie mégaloblastiques dans les premières semaines de la vie

 Mutation du récepteur transporteur (FR)

- Malabsorption élective et un défaut de transfert des folates à travers la

barrière hématoméningée
- Suspicion devant une anémie macrocytaire mégaloblastique d’apparition
très précoce
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 ETIOLOGIES DES DEFICIENCES EN VITAMINE B12

 Carence d’apport
- Végétariens stricts
- Graves chez NN de mère végétarienne: anémie macrocytaire

mégaloblastique sévère
 Défauts d’absorption et de transport

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 Maladie de Biermer

- Cause la plus fréquente des carence en B12

- Carence en FI liée à une atrophie gastrique d’origine auto- immune

- tubage gastrique: achorhyrdrie et une absence de sécrétion de FI

-1/3 des cas: association à d’autres maladies auto-immunes

endocriniennes

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 Déficit héréditaire en facteur intrinsèque

- Malabsorption élective de vit B12

- Muqueuse gastrique normale à la fibroscopie et à la biopsie

- Mutation de gène codant pour FI:

. défaut de sécrétion du FI

. ou sécrétion de FI anormalement sensible à la protéolyse

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 Syndrome d’Imerslund-Gräsbeck

- Malabsorption élective de la B12 au niveau de l’iléon distal

- Mutation du gène de la Cubiline

Déficit en transcobalamine II

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 Anomalies de biosynthèse intracellulaire des formes
actives

Déficit en :

- Adénosylcobalamine

- Méthylcobalamine

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 PLAN

I-INTRODUCTION

II- STRUCTURES ET METABOLISME

III- PATHOLOGIE

IV-EXPLORATION BIOLOGIQUE

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IV-EXPLORATION BIOLOGIQUE

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NFS quand l’anémie est présente :
– orientation sur le VGM  : macrocytose

– Caractère arégénératif : réticulocytes 

– Souvent atteinte des GB et plaquettes

anémie macrocytaire, arégénérative

+/_ pancytopénie

Myélogramme: moelle riche, mégaloblastose…

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 DOSAGES VITAMINIQUES

- Avant tout traitement ou transfusion

- Sérum préférentiellement et éviter l’exposition lumière

 Folates:

érythrocytes: reflet plus fidèle des réserves

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Valeurs de référence:

Folates:

4,6 – 18,7 ng/mL

Folates intra GR: 160 – 640 ng/mL

Carence en folates:

 folates sériques (< 2,5 ng/mL)

vitamine B12 sérique normale

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 Vitamine B12 totale:

Vitamine B12 totale :

191 – 663 pg/mL

Carence en B12:

  B12

 Folates sériques normaux ou 

 Folates intra érytrocytaires 

 Homocystéine  : indice précoce carence B12

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Autres paramètres:

 LDH : érythropoïèse inefficace ou hémolyse intra médullaire

 Parfois BNC 

 FS

 Ferr 

 Haptoglobine 

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 Dosage des métabolites

- Homocystéine  vitamine B12

- Méthionine  acide folique

- Ac méthyl malonique sanguin et urinaire 

carence en vitamine B12 seule

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Dosage de l’homocystéine totale et de l’acide
méthymalonique

Intérêt:

- Détection précoce de carence vitaminique tissulaire notamment

dans des situations sans anémie ni macrocytose

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Homocystéine circulante:

- Fait partie actuellement du bilan diagnostique d’une carence vitaminique

-  modérée dans la carence en folates

   dans la carence en B12

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Dosage de l’acide méthylmalonique
en excès: neurotoxique

 urines, sérum, plasma

 élevé uniquement dans les carence en vitamine B 12

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