Apport de lanalyse morpho-

constitutionnelle des calculs

urinaires et des cristalluries au
diagnostic tiologique des
pathologies lithiasiques
Michel DAUDON
Service de Biochimie A
Hpital Necker-Enfants Malades, Paris
En cas de lithiase rnale, quelles sont les maladies
pour lesquelles le diagnostic tiologique est donn ou
suggr immdiatement par lanalyse morpho-
constitutionnelle du calcul ?
1. Cystinurie
2. Hyperparathyrodie primaire
3. Hyperoxalurie entrique
4. Hyperoxalurie primaire
5. Maladie de Dent
6. Maladie de Cacchi-Ricci
7. Dficit en xanthine dshydrognase
8. Dficit en adnine-phosphoribosyltransfrase
9. Dficit en alanine glyoxylate aminotransfrase
10. Dficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransfrase
11. Syndrome de Gougerot-Sjgren
12. Maladie des laxatifs
INTRODUCTION
Les calculs urinaires se forment sur des priodes de temps
plus ou moins prolonges (plusieurs semaines plusieurs
annes)
Ils conservent lempreinte des facteurs lithognes qui se
sont exprims au cours de cette priode, ce qui nest pas le
cas des explorations biologiques qui reprsentent un tat
instantan
La prsence dune anomalie biologique nest pas la preuve
de son implication dans la formation du calcul
Les causes dun calcul peuvent voluer dans le temps. Elles
peuvent tre apprcies par sa morphologie et sa
composition cristalline, synthtises partir:
dun typage morphologique du noyau, de la section et de la surface
de lanalyse de leur composition cristalline semi-quantitative obtenue
par spectrophotomtrie infrarouge
Urate NH4
Whewellite
Weddellite +
Carbapatite
= nuclation par hyperuricurie dans un contexte de diarrhes +
carence phosphore => croissance secondaire par hyperoxalurie
(alimentation vgtale + diurse faible) => croissance finale par
hypercalciurie dittiq.
Enfant de 9 ans: calcul pylique de 18mm
bilan biologique = hypercalciurie mais composition inhomogne
12 cm
Surface IVc = Inf. urinaire,
mais section du calcul diffrente
H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique germes urasiques
12 cm
Surface IVc = Inf. urinaire,
mais section du calcul diffrente
H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique germes urasiques
Section Ia =
Hyperoxalurie
12 cm
Surface IVc = Inf. urinaire,
mais section du calcul diffrente
H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique germes urasiques
Section Ia =
Hyperoxalurie
Noyau Ic = Hyperoxalurie primaire
WHEWELLITE (Wh)
= oxalate de calcium
monohydrat (C1)
= oxalo-dpendant
(hyperoxalurie = 88%)
WEDDELLITE (Wd)
= oxalate de calcium
dihydrat (C2)
= calcium-dpendant
(hypercalciurie = 86%)
Type Ia
Type IIa
oxalate de calcium
Importance de la
composition
cristalline
Hypercalciurie + hyperoxalurie +- hypocitraturie
Grosses lames quadratiques
3
m
m
Type Ic
Type IIb
whewellite = oxalate de
calcium monohydrat
= hyperoxalurie primaire
Importance de la
morphologie
weddellite
oxalate de calcium
Classification morpho-constitutionnelle
Type sous-type composition
I Ia, Ib, Id whewellite
Ic whewellite
I actif whewellite
II IIa, IIb, IIc weddellite
III IIIa, IIIb acide urique
IIIc urates divers
IIId urate dammonium
IV IVa, IVa2 carbapatite
IVb carbapatite + struvite
IVc struvite
IVd brushite
V Va, Vb cystine
VI VIa, VIb, VIc calculs riches en protines
Relations morphologie-tiologie pour la WHEWELLITE (1)
le type Ia correspond des hyperoxaluries
intermittentes, essentiellement nutritionnelles ou par
dfaut de diurse (hyperoxalurie de concentration)
le type Ic correspond essentiellement des
hyperoxaluries dorigine gntique (hyperoxaluries
primitives de types I, II et non I-non II (~ 15% des
hyperoxaluries majeures)
Le type I actif sobserve surtout dans les
hyperoxaluries absorptives des pathologies
digestives inflammatoires avec statorrhe
Le type Id traduit des situations de stase avec
confinement anatomique (obstruction, anomalies
anatomiques post-papillaires, diverticules caliciels)
Quelques cls pour linterprtation des donnes de
lanalyse morphologique et infrarouge (1)
Type Ia
Type Ic
Hyperoxaluries nutritionnelles intermittentes: >80% Ia
Hyperoxaluries primaires: 99% Ic
Whewellite pure
Whewellite pure
Type Id
Type I actif
Hyperoxaluries absorptives: 80% I actif
Hyperoxaluries de concentration avec stase et confinement anatomique
Whewellite pure
Whewellite pure
Quelques cls pour linterprtation des donnes
de lanalyse morphologique et infrarouge (3)
Relations morphologie-tiologie pour la WHEWELLITE (2)
La prsence dune ombilication papillaire et dun
dpt phosphocalcique lintrieur de lombilication
tmoignent dun processus lithogne par nuclation
htrogne sur plaque de Randall
=> lorigine de la plaque de carbapatite nest pas
encore trs claire, mais pourrait tre lie une
hypercalciurie ancienne (dittique ou
thrapeutique)
La pigmentation du calcul tmoigne de son caractre
rcent ou ancien, actif ou quiescent
La prsence dun voile gristre la surface dun
calcul Ia tmoigne que celui-ci est en phase active
Voile gristre
Plaque de
Randall
Calcul jeune
PR
Urate Na
PR
Carbapatite
Ombilication sans PR
(dtache)
Ombilication papillaire
Whewellite ~ pure
Quelques cls pour linterprtation des donnes
de lanalyse morphologique et infrarouge (4)
Les morphologies et/ou les compositions mixtes doivent
faire rechercher les tiologies associes chaque type
morphologique:
Calculs oxalo-phosphocalciques de morphologie mixte,
IIa+IVa, plus frquents dans les hypercalciuries
rsorptives, dont lhyperparathyrodie
Si teneur en phosphates calciques > 40%, hypo-citraturie
frquente, de mme que les troubles de lacidification
rnale
Si calcul majoritaire en brushite, il faut rechercher une
hypercalciurie (83% des cas) et tout particulirement une
hyperparathyrodie primaire (14% des cas)
Craquelures
caractristiques
= Acidose tubulaire distale congnitale ou
acquise (valide dans ~ 90% des cas hors IU)
Calculs majoritaires en
CARBAPATITE
= Infection urinaire
Carbapatite > Wh > Wd
Carbapatite > PACC
= Hyperparathyrodie I
Carbapatite >> Wh =>
Type
IVa
Type
IVa+II
b
Type
IVa2
Type IIIa
Type IIIb
Type IIIc
Type IIId
Acides
uriques
Urate dammonium
Stase
U NH4
Synd Met
Diabete
Carence
phosptate
+
NH4
Hommes Femmes
(n=9254) (n=4032)
Compos
principal
Hommes
(n=438)
Whewellite
Weddellite
Carbapatite
Ac.Urique
Struvite
Autres
Frquence des constituants majoritaires en cas de
diabte (n=631) (Daudon et coll, NDT 2005;20:468-469)
52,5
13,9 *
6,0
24,9 *
0,7
4,3
42,9
13,8
23,2
7,0 (9,7)
2,2
10,9
50,1
24,8
7,2
10,9 (14,7)
1,1
5,9
* P < 0,0001 vs non diabtiques
33,7
6,2
16,0
37,0 *
3,6
4,4
Femmes
(n=193)
Diabtiques
Non diabtiques (2000-04)
() apparis pour lge
=> La femme diabtique est plus sensible que lhomme
diabtique au risque de lithiase urique
Diffrence de facteurs de risque lithogne
selon le statut des patients et le type de calcul
Daudon et al [JASN 2006; 17: 386-92]
272 lithiasiques dont 25 diabtiques
Patients Diabte (+) Diabte (-)
Lithiase AU Ca AU Ca
Age 56,7 53,4 58,0 42,2*
IMC (kg/m) 28,7 30,0 26,5 23,7*
Vol. urinaire 2,3 2,1 1,85 1,7*
Glycmie 9,1 7,8 5,4 5,2
Ac.Ur sg (mol/l) 348 360 376 307
Ac.Ur U (mmol/24h) 5,38* 4,26 3,66 3,89
FeAU (%) 9,4* 6,9 5,8 8,1*
pH urinaire 5,07* 5,52 5,13 5,91*
Ca urinaire 5,54* 8,52 5,02 7,51*
Citrate urinaire 5,46 3,98 3,72 2,9*
p < 0,001 D(-) / D(+)
* p < 0,001 Ca / AU
CRITRES DINFECTION LITHOGNE DDUITS
DE LANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
1. Prsence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
Calculs souvent associs une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcment responsable du calcul => Critres
permettant daffirmer le rle de linfection dans la
formation du calcul:
CRITRES DINFECTION LITHOGNE DDUITS
DE LANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
1. Prsence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
3.Association de CA et durate dammonium
Calculs souvent associs une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcment responsable du calcul => Critres
permettant daffirmer le rle de linfection dans la
formation du calcul:
=> Infection urinaire chronique par des
micro-organismes urasiques
CRITRES DINFECTION LITHOGNE DDUITS
DE LANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
1. Prsence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
4.Prsence de whitlockite en proportions > 20%
3.Association de CA et durate dammonium
Calculs souvent associs une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcment responsable du calcul => Critres
permettant daffirmer le rle de linfection dans la
formation du calcul:
=> Infection urinaire chronique par des
bactries urasiques ou non urasiques
CRITRES DINFECTION LITHOGNE DDUITS
DE LANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
1. Prsence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
4.Prsence de whitlockite en proportions > 20%
3.Association de CA et durate dammonium
5.Calcul acide urique contenant filaments mycliens
Calculs souvent associs une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcment responsable du calcul => Critres
permettant daffirmer le rle de linfection dans la
formation du calcul:
=> Infection urinaire chronique par des
champignons (Candidoses)
AUTRES CONSTITUANTS
ANALYSE INFRAROUGE DU CALCUL permet
immdiatement et facilement de:
dpister des causes rares ou peu frquentes de
lithiases:
- cystinurie
- dficit en APRT (calculs de dihydroxyadnine)
- xanthinurie congnitale (xanthine)
- mtabolites de la cafine (acide mthyl-1-urique)
- mdicaments
ou dorienter ltiologie dans des contextes
cliniques particuliers:
- Phosphate octocalcique au cours de la grossesse
- Acide urique et syndrome mtabolique ou, surtout,
diabte de type 2
Pourquoi tudier la cristallurie?
Parce que la cristallurie est ltape intermdiaire entre les
anomalies biochimiques urinaires et la formation du calcul.
Elle peut donc aider identifier les facteurs de risque
lithognes ou les anomalies mtaboliques, gntiques ou
non, qui favorisent la lithiase
Parce quen absence de calcul analyser, elle peut orienter
vers la nature de celui-ci et vers des tiologies particulires
(dficit en APRT, en XD, en AGT, IU chroniques germes
urasiques ou non, mdicaments)
Parce que la disparition de la cristallurie au cours du suivi
clinique est lun des meilleurs critres pour juger de
lefficacit des mesures dittiques et/ou thrapeutiques
proposes pour viter les rcidives
cystine
whewellite
struvite
2,8-DHAd
1. Mars 2007: Enfant T, 4 mois
Retard de croissance fivre IR modre
Echographie: hyperchognicit rnale bilatrale sans calculs
ECBU => leucocytes = 105/ml culture = colibacilles
Explor. mtabolique complte (sg + urines, incluant oxalate et
acides amins) => bilan normal => pas de cause lithogne
Pourquoi tudier la cristallurie?
Etude de la cristallurie: 2,8-dihydroxyadnine (2,8-DHA)
=> dficit homozygote en APRT
2. Avril 2003: Vincent H, 19 ans: 1re CN => 3 calculs rein G
Explor. mtabolique complte (sg + urines, incluant oxalate et
acides amins) => bilan normal => pas de cause lithogne
Etude de la cristallurie: 1500 cristaux de whewellite/mm3
=> hyperoxalurie primaire
3. Septembre 2004: Marc B, 34 ans: IRT + TR: Echec TR par
cristallisation intrarnale ATCD: 1 calcul 8 ans non analys
=> analyse cristaux sur biopsie des reins = 2,8-DHA
Solubilit de la cystine en fonction de
sa concentration et du pH urinaire
Vcys ~ 13000
3
/mm
3
Vcys ~ 700
3
/mm
3
Vcys < 100
3
/mm
3
Vcys ~ 6300
3
/mm
3
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
V
c
y
s
m
a
x
(

3
/
m
m
3
)
3000
Pas de rcidive Rcidive
N=57 sujets
24 patients
=> 27 rcidives
Vcys max
Vcys moyen:
8173
3
/mm
3
33 patients non
rcidivants
Vcys moyen:
233
3
/mm
3
p < 0,001
Surveillance
Valeur
minimale du
Vcys max:
4284
3
/mm
3
Valeur
maximale du
Vcys max:
2857
3
/mm
3
N=460 urines
VCys = N x d
2
x 0,65
VCG
caox
aprs TR OU THR dans
lhyperoxalurie primaire (m
3
/mm
3
)
Hmodialyse+furosmide 34094* 16500 (1) - - 17500 (1)
+ hyperdiurse (1) +- 6400
Evolution FRN cristaux FRN Cr 200 mol/l rein
Recul 13 ans 2 ans 10 ans 7 ans perdu
de recul
Sujet 1 Sujet 2
THR THR
Sujet 3 Sujet 4 Sujet 5
THR TR TR
Type
transplantation
Hyperdiurse 2500 390 390 - -
+- 3000 +- 70 +- 70
Hyperdiurse + thiazide 325 600 92 (1) 245 -
+- 370 +-750 +- 90 +-385
Hmodialyse + thiazide - 3500 - 1622 (1) -
+- 2700 - +- 1830
Dbut du suivi cristallurique J3 J7 J1 J1 J15
+ hyperdiurse
(1) traitement initial FRN = fonction rnale normale
Agrgat volumineux ( >= 100 m)
Nuclation htrogne
Gros cristal de Weddellite (> 35 m)
= hypercalciurie + hyperoxalurie
Conclusion:
profil cristallurique
de rcidive lithiasique
Cristallurie et rcidive lithiasique:
Multivariate Cox regression analysis
Z-value
2.20
2.12
2.97
-3.35
6.51
7.68
Hazard Ratio P
(IC 95%)
1.24 ( 1.02-1.5) 0.028
1.12 (1.09-1.24) 0.03
2.15 (1.30-3.56) 0.003
0.32 (0.16-0.62) 0.0008
16.8 (5.9-48.1) < 0.00001
27.8 (10.2-75.6) < 0.00001
Facteur de risque
Oxalurie (mM/L)
Calciurie (mM/L)
Prsence Cacchi
U Volume (L/j)
Cristallurie >=50%
Index cristallurique
(Nb C+ / Nb urine)
181 L calciques suivis pendant dure moyenne de 6 ans => 72 rcidives
Daudon et al, Kidney Int 2005;67:1934-43
Conclusion
Lanalyse des calculs et des cristalluries permet didentifier
les facteurs de risque impliqus dans le processus lithiasique
Elle rvle immdiatement les lithiases de composition
particulire qui justifient des explorations et/ou des prises en
charge spcifiques
La composition squentielle des calculs permet de
reconstituer les grandes tapes de la lithogense chez un
sujet donn
Ltude de la cristallurie est un excellent outil de surveillance
et de dtection prcoce des risques de rcidive
=> lanalyse des calculs et des cristaux doit aujourdhui faire
partie des moyens de diagnostic et de surveillance
thrapeutique mis en uvre chez un patient lithiasique, tout
particulirement sil sagit dun enfant
En cas de lithiase rnale, quelles sont les maladies
pour lesquelles le diagnostic tiologique est donn ou
suggr immdiatement par lanalyse morpho-
constitutionnelle du calcul ?
1. Cystinurie
2. Hyperparathyrodie primaire
3. Hyperoxalurie entrique
4. Hyperoxalurie primaire
5. Maladie de Dent
6. Maladie de Cacchi-Ricci
7. Dficit en xanthine dshydrognase
8. Dficit en adnine-phosphoribosyltransfrase
9. Dficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransfrase
10. Syndrome de Gougerot-Sjgren
11. Maladie des laxatifs
Rponses correctes: 1 3 4 7 8 10 - 11