Revue des Maladies Respiratoires (2011) 28, 542—555

SÉRIE « TUBERCULOSE ET MYCOBACTÉRIOSES »

coordonnée par François Xavier Blanc, Jean-Paul Janssens et Michel Underner

Les effets indésirables des antituberculeux ;

prise en charge
Managing the adverse events of antitubercular agents

J. Perriot a,∗, É. Chambonnet b, A. Eschalier b

a
Dispensaire Émile-Roux, centre de lutte antituberculeux du Puy-de-Dôme 63,
11, rue Vaucanson, 63100 Clermont-Ferrand, France
b
Service de pharmacologie, centre régional de pharmaco-vigilance et d’information sur les
médicaments, CHU de Clermont-Ferrand, 63000 Clermont-Ferrand, France

Reçu le 27 juillet 2010 ; accepté le 5 octobre 2010

Disponible sur Internet le 25 mars 2011

MOTS CLÉS Résumé La tuberculose, maladie infectieuse curable par un traitement antibiotique bien
Antituberculeux ; conduit, demeure un enjeu majeur de santé publique à l’échelle planétaire. La stratégie thé-
Effets indésirables ; rapeutique est bien standardisée, elle fait appel à quatre antibiotiques de première ligne qui
Tuberculose ; sont généralement bien tolérés mais qui individuellement et associés ont des effets indési-
Traitement rables fréquents. L’isoniazide a une toxicité hépatique ; il est responsable de neuropathies. La
antituberculeux ; rifampicine est un puissant inducteur enzymatique responsable de réactions immunoallergiques
VIH sévères en cas de traitement discontinu. La pyrazinamide a une hépatotoxicité parfois redou-
table. L’éthambutol peut être responsable d’une sévère toxicité oculaire. Des médicaments
antituberculeux anciens ou de nouvelle génération sont utilisés sur les bacilles résistants, ils
sont eux-mêmes source d’effets indésirables. Le traitement de la tuberculose est standardisé
mais la décision de traiter est indissociable de l’évaluation des effets secondaires éventuels
qui justifient le bilan préthérapeutique, la surveillance tout au long de la prise en charge
comme l’éducation et la participation du patient à son traitement. Ce travail décrit les évé-
nements indésirables des différents médicaments antituberculeux, puis en fonction de terrains
particuliers, avant d’envisager des conduites à tenir devant leur survenue.
© 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : jean.perriot@cg63.fr (J. Perriot).

0761-8425/$ — see front matter © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rmr.2010.10.034
Antituberculeux 543

KEYWORDS Summary Tuberculosis, an infectious disease which is curable by following a course of anti-
Antitubercular biotics, remains a major public health issue on a global scale. A therapeutic strategy has been
agents; standardised which calls for the use of four antibiotics. These are generally well-tolerated
Adverse events; but, individually and in combination, frequently have undesirable effects. Isoniazid may cause
Tuberculosis; hepatic toxicity and an also be an asue of peripheral neuropathy. Rifampin is a strong hepa-
Antituberculous tic enzyme inducer and can be responsible for severe immunoallergic reactions in the case
therapy; of interrupted treatment. Pyrazinamide sometimes results in severe hepatotoxicity. Ethambu-
HIV tol can be responsible for severe ocular toxicity. Both older antituberculous medications and
new generation antibiotic medications used for the treatment of resistant bacilli can also be
the source of adverse events. The treatment of tuberculosis is standardised but the decision
to treat it is inseparable from the evaluation of possible side effects which require assessment
prior to the initiation of therapy and close monitoring during treatment which includes ensuring
that patients are aware of and vigilant for potential problems.This work describes the adverse
events of different antibiotic medications so that, on an individual basis they can be anticipated
and appropriately managed.
© 2011 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Les effets indésirables hépatiques

La tuberculose demeure un enjeu majeur de santé publique
à l’échelle planétaire. Cette maladie infectieuse, curable
par un traitement antibiotique bien conduit est cependant
responsable de huit millions de nouveaux cas chaque année
et de deux millions de morts dans le monde. La straté-
gie thérapeutique est bien standardisée ; elle fait appel à
quatre antibiotiques majeurs : l’isoniazide (INH), la rifam-
picine (RMP), le pyrazinamide (PZA), l’éthambutol (EMB)
et peut relever d’autres médicaments plus anciens ou de
génération nouvelle qui sont utilisés en cas de tuberculoses
résistantes (MDR), multi-résistantes (XDR) ou d’intolérance
aux médicaments usuels.
Les médicaments antituberculeux sont responsables
d’effets indésirables fréquents et potentiellement graves,
ce qui nécessite des précautions lors de l’initiation et une
surveillance lors de la poursuite du traitement.
L’objectif de ce travail est de décrire les effets indé-
sirables des divers antituberculeux, puis d’envisager leurs
effets secondaires dans des situations ou sur des terrains
particuliers. Enfin, des conduites à tenir sont proposées vis-
à-vis de possibles effets indésirables ou dans des situations
cliniques spécifiques.
2. Effets indésirables des antituberculeux
Les médicaments antituberculeux peuvent être respon-
sables de nombreux effets indésirables [1,2] ; un tableau de
synthèse les rassemble (Tableau 1).
Isoniazide
L’INH a des effets toxiques, principalement hépatiques et
neurologiques. Cette fréquence est évaluée à 5 % [2]. Son
hépatotoxicité est potentiellement mortelle, elle est majo-
rée par l’association à la RMP [1].
Ils sont généralement imprévisibles, de nature cytolytique
avec augmentation des transaminases sériques [3—6] qui se
révèlent être autant la preuve de la prise médicamenteuse
que la manifestation d’un effet indésirable. Elle s’observe
chez 10 à 20 % des malades sous INH seul mais dans un pour-
centage plus élevé en cas d’association avec la RMP [7]. Une
hépatite clinique survient chez 0,5 à 2 % des malades sous
INH et chez 2,5 à 6 % en cas d’association à la RMP [1].
Une hépatite mixte est rare ; elle se manifeste dès
le premier trimestre et régresse à l’arrêt du traitement ;
elle est exceptionnellement mortelle. Les facteurs favori-
sants l’apparition d’une hépatite toxique sont le déficit de
prise en charge et de surveillance, le mésusage d’alcool,
l’association de médicaments hépatotoxiques, l’âge avancé,
une vulnérabilité hépatique [3—9].
Le phénotype acétyleur lent est associé à un sur-risque
de toxicité hépatique induit par la prise d’INH. Le dosage
préthérapeutique de l’isoniazidémie permet la meilleure
adaptation posologique ; en revanche, ce dosage n’est pas
indispensable hormis une vulnérabilité particulière et chez
les sujets asiatiques avec un phénotype d’acétylation très
rapide nécessitant des posologies plus fortes d’INH [3]. Des
tests de biologie moléculaire permettent une identification
rapide des sujets acétyleurs lents [10].
L’association entre les génotypes CYP2E1*1A/*1A et
NAT2 avec le risque d’hépatotoxicité lié à la prise d’INH
est soulignée par divers travaux [11,12]. Une méta-analyse
récente [13] portant sur neuf études prenant en compte
divers supports génétiques (NAT2, CYP2E1, GST) a conclu à
la responsabilité dans l’augmentation du risque de toxicité
hépatique de la prise d’INH chez le tuberculeux des géno-
types : NAT2 mt/mt (OR = 2,52), CYP2E*1A/*1A (OR = 2,22),
GSTM1 null/null (OR = 2,62).
Les effets indésirables neurologiques
Des neuropathies périphériques doses dépendantes
touchent 0,2 % des patients [1]. Elles se localisent essen-
tiellement sur les membres inférieurs dans un tableau
544 J. Perriot et al.

Tableau 1 Effets indésirables des antituberculeux. Tableau 1 (Suite )

Isoniazide Hépatite granulomateuse (rare)
Effets indésirables hépatiques
Elévation des transaminases Effets indésirables cutanés
Hépatite cytolytique ou mixte Rash, érythème, photosensibilisation, pellagre

Effets indésirables cutanés Effets indésirables articulaires

Acné, érythèmes, photosensibilisation, pellagre Hyperuricémie, arthralgies

Effets indésirables neurologiques Effets indésirables digestifs

Neuropathies périphériques et oculaires, convulsions Nausées, vomissements, diarrhée, anorexie
Agitation, insomnie, psychose réversible
Autres effets indésirables
Autres effets indésirables Fièvre isolée
Pancytopénie Bouffées vasomotrices
Lupus induit
Cyclosérine
Algoneurodystrophie (« syndrome épaule-main »)
Convulsions, agitations psychomotrices
Nausées, gastralgies
Épidermolyse
Fièvre, gynécomastie, cushing induit
Interactions Médicamenteuses Thioamides
Nausées, vomissements, toxicité hépatique, pellagre,
Rifampicine (RMP)
dépressions neuropsychiques
Effets indésirables hépatiques
Elévation des transaminases Acide para-aminosalicylique
Cholestase hépatique Nausées, vomissements, diarrhées (fréquents)
Hypersensibilité cutanée, hypothyroïdie
Effets indésirables gastro-intestinaux Thiacétazone
Nausées, vomissements, douleurs abdominales Intolérance digestive et hépatique
Colite pseudomembraneuse Conjonctivite, agranulocytose, épidermolyse
Effets indésirables immunoallergiques Moxifloxacine, Gatifloxacine (GTX)
Hypersensibilité immédiate (urticaire, œdème, choc Troubles glycémiques (diabète, etc.) : GTX
anaphylactique) Risques des fluoroquinolones (allongement QT,
Phénomène d’Arthus avec insuffisance rénale photosensibilisation, rupture tendineuses, 
aigüe transaminases, céphalées, vertiges)
Hypersensibilité retardée (syndrome pseudo- Rifapentine-Rifabutine (RFB)
grippal, arthralgies) Spectre d’effets secondaires de la RMP
Uveites, arthralgies, leucopénie, décoloration cutanée
Interactions médicamenteuses (RFB)
Puissant inducteur enzymatique (Tableau 2)
Linézolide
Éthambutol Anémie sévère (réversible à l’arrêt)
Effets indésirables oculaires Neuropathies périphériques précoces peu réversibles à
Névrite optique rétrobulbaire (peu réversible) l’arrêt
Rétinopathie Acidose lactique, troubles gastro-intestinaux

Autres effets indésirables

Réactions allergiques cutanées
Hyperuricémie de polynévrite. Elles sont partiellement liées à un déficit
Streptomycine (SM) en vitamine B6, l’INH facilitant l’excrétion urinaire du
Toxicité auditive (surdité irréversible) pyridoxal. Un apport de pyridoxine permet de réduire leur
Effet curarisant risque de survenue [7,14,15]. Elles sont plus fréquentes
Insuffisance rénale chez les sujets acétyleurs lents, sous traitement neuro-
toxique, les alcooliques, les dénutris, les diabétiques, les
Kanamycine-Amikacine insuffisants rénaux, comme chez les femmes enceintes ou
Toxicité analogue (supérieure) à la SM allaitantes, et chez les patients traités pour infection VIH
Capréomycine (neuropathie douloureuse des membres inférieurs dans
Toxicité hépatique l’association INH stavudine) [16].
Des névrites optiques rétrobulbaires [2,17] peuvent
Pyrazinamide survenir dans les deux premiers mois du traitement, elles
Effets indésirables hépatiques associent une dyschromatopsie (rouge/vert), une atteinte
Hépatite cytolytique du champ visuel (scotome central), des perturbations
Antituberculeux
électrophysiologiques puis une baisse de l’acuité visuelle
avec décoloration papillaire pouvant évoluer vers l’atrophie
optique définitive. Elles touchent surtout les acétyleurs
lents et impliqueraient un déficit en vitamine B6 [7].
Diverses manifestations psychiatriques de mécanisme
physiopathologique encore mal élucidé, évoquant une pos-
sible action d’inhibition de la monoamine-oxydase [18,19]
par l’INH, ont été décrites. Elles se caractérisent par des
insomnies, des états d’agitation, des troubles confusion-
nels, psychotiques ou maniaques, réversibles à l’arrêt du
médicament [20,21]. Les sujets à risque seraient les acé-
tyleurs lents, les diabétiques, les dénutris, les alcooliques,
les insuffisants hépatiques, les sujets infectés par le VIH, les
tuberculeux MDR, les patients à antécédents personnels ou
familiaux psychiatriques [22].
Des convulsions sont possibles chez les tuberculeux
avec des antécédents épileptiques ou des facteurs de
risques (traumatisme crânien). Indépendamment des anti-
comitiaux, le traitement s’appuie sur l’apport intraveineux
de vitamine B6 [23].
Autres effets indésirables
Effets indésirables cutanés
De multiples manifestations cutanées ont été signalées à
type d’érythème relevant d’une hypersensibilité immédiate
[24], d’acné, de photosensibilisation [2]. La pellagre par
carence en vitamine PP liée à la prise d’INH chez les sujets
acétyleurs lents associe un érythème pigmenté, un état dys-
thymique et une diarrhée [25].
Effets hématologiques
Une leucopénie est possible lors du traitement antitubercu-
leux, parfois associée à une neutropénie [2] ; lorsque cette
dernière est sévère, elle nécessite l’interruption du traite-
ment, voire des mesures thérapeutiques spécifiques [26] ;
les anémies hémolytiques sont des complications exception-
nelles [22].
Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms
(DRESS)
Ce syndrome d’hypersensibilité a été décrit avec l’INH
[27]. Il associe à une hyperéosinophilie sanguine et cytolyse
hépatique, une fièvre, des arthralgies et des adénopathies
périphériques.
Syndrome lupique
Le lupus induit par l’INH survient dans 1 % des cas. Il régresse
à l’arrêt du traitement [2]. Si des anticorps antinucléaires
sont détectés dans environ 20 % des cas et plus souvent chez
la femme, il est exceptionnel qu’un lupus induit par la prise
d’INH soit sévère ; c’est alors l’atteinte rénale et neurolo-
gique qui fait la gravité de la maladie et justifie une prise
en charge spécifique [28].
« Syndrome épaule-main »
Cette algoneurodystrophie uni- ou bilatérale survient un
à trois mois après le début du traitement par INH [2],
guérit à son arrêt mais réapparaît souvent lors de sa ré-
administration [7].
Manifestations digestives
Des gastralgies, nausées, vomissements, bouche sèche et
troubles du transit sont possibles. Ce médicament pour-
rait être à l’origine de pancréatites aiguës qui surviennent
545
dans les trois premiers mois du traitement [29] et doivent
conduire à l’arrêt définitif du médicament compte tenu du
risque de récidive lors de sa ré-administration.
Une fièvre isolée [30], une gynécomastie [31,32], un syn-
drome de Cushing [2] peuvent être induits par la prise d’INH.
Interactions médicamenteuses
De multiples interactions médicamenteuses sont décrites ;
l’INH est un inhibiteur des cythocromes P450 . Le catabo-
lisme hépatique de nombreux médicaments (antivitamine K,
kétoconazole, carbamazépine, stavudine, fénitoïne, etc.)
pourra être diminué et leur concentration plasmatique
augmentée par la prise concomitante d’INH, ce qui peut
accroître leur toxicité. L’hépatotoxicité due à l’INH est
majorée par l’association à la RMP qui est un puissant induc-
teur enzymatique favorisant l’accumulation de métabolites
hépatotoxiques ; en revanche, l’INH ne modifie pas le méta-
bolisme de la RMP [7,33].
Rifampicine
La RMP est un antituberculeux majeur généralement bien
toléré. Les effets indésirables sont estimés à environ 6 % des
sujets traités [1] qu’il s’agisse de manifestations toxiques
ou de réactions immunoallergiques. Les événements indé-
sirables graves relèvent pour l’essentiel des traitements
discontinus et associent une insuffisance rénale aiguë, un
état de choc et une anémie hémolytique [7].
Effets indésirables hépatiques
L’hépatotoxicité intrinsèque du médicament est faible.
Une augmentation précoce et modérée des transaminases
est notée dans 10 à 15 % des cas [34], ainsi qu’une cho-
lestase hépatique légère. Quatre facteurs favorisent ces
manifestations : un âge avancé, l’éthylisme chronique, une
hépatopathie évolutive, l’association de médicaments hépa-
totoxiques dont l’INH [4,5,34].
Effets digestifs
La RMP est à l’origine de nausées, vomissements, douleurs
abdominales, voire de rare intolérance digestive [1,2,34].
Des cas de colites pseudomembraneuses [35,36] et à éosi-
nophiles [37] induites par la prise de RMP ont été décrites.
Réactions immunoallergiques
Elles peuvent relever de mécanismes d’hypersensibilité de
type I, II ou III, être isolées ou associées [38]. Les formes
les plus graves s’observent lors d’administrations intermit-
tentes du médicament.
Réactions d’hypersensibilité immédiate
Il s’agit de réactions cutanées urticariennes, d’œdèmes,
ailleurs de bronchospasmes, hypotension, voire de choc
anaphylactique [38,39]. Un bilan allergologique spécialisé
s’impose mais il est difficile car les tests cutanés ne sont
pas validés et le dosage des IGE spécifiques n’est actuelle-
ment pas commercialisé. L’accoutumance à cette molécule
est possible en milieu hospitalier spécialisé et donne de bons
résultats [39].
546
Réactions de phénomène d’Arthus
Le tableau clinique se caractérise par un bronchospasme
associé à une rhinite ou une pneumopathie [39,40]. La cons-
titution d’un complexe antigène—anticorps anti-RMP est
responsable d’une lyse cellulaire responsable de l’anémie
hémolytique, la leucopénie et la thrombopénie qui peuvent
être associées. Une insuffisance rénale aiguë peut complé-
ter ce tableau clinique en cas de traitement intermittent par
la RMP ou lors de sa ré-introduction et exiger une épuration
extra-rénale [40—42].
Réactions à complexes immuns
L’association de fièvre, arthralgies, syndrome pseudogrippal
peut survenir au décours de l’utilisation de RMP et dispa-
raître spontanément sans séquelle [43,44].
Interactions médicamenteuses
La RMP est un puissant inducteur enzymatique [34] ; elle
interagit avec les cytochromes P450 et provoque le raccour-
cissement de la demi-vie de nombreux médicaments, ce
qui induit une baisse de leur efficacité (estroprogestatifs
et progestatifs, antivitamines K, ciclosporine, tacrolimus,
digitoxine, quinidine, T3 T4 , tolbutamide, théophylline,
sulfamides hypoglycémiants, corticoïdes, bêtabloquants,
méthadone), tandis que probénécide et benzodiazé-
pines modifient la concentration plasmatique de la RMP.
L’ensemble de ces interférences impose des ajustements
thérapeutiques (Tableau 2) [3,7].
L’association fréquente de la tuberculose et de
l’infection par le VIH nécessite le respect de règles théra-
peutiques spécifiques compte tenu des modifications de la
biodisponibilité provoquée par la RMP sur les antirétroviraux
[16].
La RMP diminue les concentrations plasmatiques des
inhibiteurs de protéase (IP) et les inhibiteurs non nucléo-
sidiques de la transcriptase réverse (INN), elle est donc
contre-indiquée avec les IP et les INN. Cependant,
l’utilisation de la RMP avec l’éfavirenz est possible, sous
réserve d’une augmentation de la posologie de celui-
ci à 800 mg au lieu de 600 mg et du contrôle régulier
de sa concentration plasmatique. L’utilisation de cer-
tains IP (saquinavir, ritonavir) est possible avec la RMP
[45,46].
L’association rifampicine—antifongiques azolés (kéto-
conazole) diminue la biodisponibilité des deux médi-
caments et réduit leur efficacité [47]. La RMP est
rouge orangée, elle colore les urines ; son excrétion
par les glandes lacrymales peut colorer les lentilles de
contact [48].
Pyrazinamide
Cet antituberculeux d’action intracellulaire, qui avait été
abandonné dans les années 1950 en raison des effets secon-
daires importants induits par son utilisation à forte dose, a
été réintroduit dans les années 1980. Il s’avère beaucoup
mieux toléré à une posologie inférieure à 30 mg/kg par jour.
Effets indésirables hépatiques
L’hépatite cytolytique est l’effet secondaire le plus sérieux ;
elle est dose dépendante mais la seule responsabilité du PZA
J. Perriot et al.
est difficile à affirmer compte tenu de l’habituelle asso-
ciation du médicament à l’INH et à la RMP. La fréquence
de l’hépatite est évaluée à 0,5 à 10 % pour une durée de
traitement de deux mois et selon les associations médica-
menteuses [7]. Des cas d’hépatites fulminantes mortelles
ont été rapportés en cas de traitement d’infections tuber-
culeuses latentes par association RMP—PZA [49]. Un cas
d’hépatite granulomateuse faisant suite à l’administration
du PZA a été décrit [50].
Autres effets indésirables
Effets indésirables articulaires
Des arthralgies sont signalées dans 1 à 7 % des cas pour des
doses inférieures à 2 g par jour [3]. Elles paraissent être en
rapport avec l’hyperuricémie induite par la résorption dans
le tube contourné distal du rein de l’acide urique et à son
absence de resécrétion conduisant à une augmentation de
sa concentration sérique [7]. Les crises de goutte restent
exceptionnelles ; deux études incluant 51 et 226 patients
traités par antituberculeux dont PZA ont retrouvé une hyper-
uricémie dans respectivement 86 % et 63,6 % des cas et des
formes symptomatiques seulement dans 3,4 % et 4,3 % des
cas [51,52].
Effets cutanés
Des rashs urticariens diffus et parfois un choc anaphylac-
tique peuvent apparaître dans l’heure qui suit la prise de
PZA ce qui évoque un mécanisme d’hypersensibilité immé-
diate et conduit aux mêmes investigations allergologiques
que celles déjà décrites pour la RMP [53]. Des réactions
de phototoxicité, érythèmes polymorphes, acné, voire pel-
lagre, sont connues qui régressent à l’arrêt du traitement
[54].
Effets digestifs
Ils apparaissent dans moins de 10 % des cas à type de
nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales
[1,54].
Effets indésirables rares
Des fièvres isolées et/ou des bouffées vasomotrices sont pos-
sibles [1,54]. Des thrombopénies sévères ont été décrites,
nécessitant l’arrêt du médicament [55].
Éthambutol
Cet antituberculeux bactériostatique est globalement bien
toléré. Il induit un risque de toxicité sur le nerf optique qui
justifie un suivi attentif.
Effets indésirables oculaires
La névrite optique rétrobulbaire (NORB)
Elle peut apparaître dans un délai variant entre 40 et
360 jours après le début du traitement et 20 à 30 jours après
son arrêt, mais en moyenne cet événement survient dans les
deux mois qui suivent le début de la prise médicamenteuse
[7].
L’atteinte est dose dépendante avec une incidence de
18 % chez des patients recevant 30 mg/kg par jour et de 2 %
pour 25 mg/kg par jour [1]. Le risque est très faible mais
possible pour des posologies inférieures à 15 mg/kg par jour
[56].
Antituberculeux 547

Tableau 2 Interactions médicamenteuses principales impliquant la rifampicine et conduite à tenir.

Medicament Effet de la rifampicine Conduite a tenir
Estroprogestatifs et Diminution d’efficacité Conseiller de changer de mode de contraception
progestatifs
Antivitamines K Diminution d’efficacité Surveiller INR et TP
Adaptation posologique
Digitoxine Diminution d’efficacité Surveillance clinique, ECG et du taux sanguin. Adaptation
posologique
Isoniazide Augmentation de Surveillance clinique et biologique (transaminases, etc.).
l’hépatotoxicité Adaptation thérapeutique (risque d’hépatite)
Quinidine Diminution de l’effet Surveillance clinique, ECG. Adaptation posologique
(augmentation du taux à l’arrêt de RMP)
Kétoconazole Diminution de l’effet (et de Espacer les prises entre les deux médicaments
(antifongique azolé) celui de RMP)
Tolbutamide Diminution d’efficacité Surveillance et adaptation posologique (risque de
surdosage à l’arrêt de RMP)
Ciclosporine Diminution d’efficacité Surveiller le taux sanguin. Adaptation posologique,
(augmenter la posologie, risque de surdosage à l’arrêt de
RMP)
T3 T4 Diminution d’efficacité Surveiller taux sanguin (RMP diminue le taux) et adaptation
posologique
Théophylline Diminution d’efficacité Surveiller taux sanguin et adaptation posologique
Corticoïdes Diminution d’efficacité Augmenter posologie ≥ 30 %
Antirétroviraux Diminution d’efficacité Association RMP—IP ou INN diminue le taux sanguin des
antirétroviraux (respect des recommandations)
Benzodiazépines Diminue le taux de RMP Éviter l’association
Probénécide Diminue le taux de RMP Éviter l’association
Alprénolol, Diminution d’efficacité Préférer autre ß bloquant
propranolol,
métoprolol
IP : inhibiteurs de protéase ; INN : inhibiteurs on nucléosidiques de la transcriptase reverse.

Le tableau clinique se constitue de la façon sui-
vante : dyschromatopsie (rouge-vert), puis baisse de l’acuité
visuelle, scotome central, altération du potentiel évoqué
visuel, enfin atrophie optique. Parfois, l’atteinte initiale
se résume à un rétrécissement du champ visuel périphé-
rique ou à une hémianopsie bitemporale [57]. Le trouble est
réversible en trois à douze mois si l’arrêt du médicament
intervient sur un nerf optique fonctionnel [56,57].
La surveillance ophtalmologique est indispensable en cas
d’utilisation de l’EMB. Elle comprend un examen ophtal-
mologique de référence avant l’instauration du traitement
(acuité visuelle, champ visuel, vision des couleurs, fond
d’œil), renouvelé à un ou deux mois et ultérieurement en
cas d’anomalie clinique : acuité visuelle, vision des couleurs
(test de Ishihara) [57,58].
Le mécanisme de la NORB est imparfaitement élucidé :
il implique l’effet toxique direct de l’EMB sur les cellules
ganglionnaires et/ou bipolaires [59] ; une prédisposition
génétique est envisagée [60]. Par ailleurs, le fréquent sur-
dosage en EMB est souligné chez les sujets obèses [61], et
l’association EMB—INH accroît la toxicité sur le nerf optique
[57].
Toxicité rétinienne
L’EMB a une toxicité directe sur les structures rétiniennes
[62,63]. Pour toutes ces raisons, la détection d’un retentis-
sement sur la fonction visuelle de l’EMB doit être renforcée
chez les patients à risques (alcoolo-tabagiques, diabétiques,
insuffisants rénaux, sujets traités par disulfirame, anti-
inflammatoires et antipaludéens de synthèse ou présentant
des antécédents familiaux de pathologies visuelles) [57].
Autres effets indésirables
Des neuropathies sensitivomotrices et des troubles neuro-
psychiques avec vertiges et céphalées sont possibles comme
une élévation transitoire de la bilirubinémie et des cas de
néphropathies tubulo-interstitielles de mécanisme toxique
[7].
Des réactions allergiques cutanées prurigineuses ou pur-
puriques sont rares [54]. L’association de rashs cutanés à
548
une hyperéosinophilie et à des infiltrats pulmonaires a été
décrite. L’hyperuricémie induite par l’EMB est exception-
nelle [64].
Streptomycine (SM)
Cet aminoside classé parmi les antituberculeux essen-
tiels par l’OMS, délivré par voie injectable, ne fait
plus partie du traitement de première ligne de la
tuberculose. Sa toxicité est principalement auditive et
rénale.
Effets indésirables auditifs
L’atteinte vestibulaire précède l’atteinte cochléaire et
la fréquence est évaluée à 2,2 % [7]. La toxicité est
cumulative. L’atteinte vestibulaire est réversible, elle se
caractérise par des vertiges, une ataxie et un nystag-
mus. L’atteinte cochléaire est plus sérieuse et peut se
manifester plusieurs mois après l’interruption du traite-
ment, parfois annoncée par des acouphènes ; elle risque
d’aboutir à une surdité de perception uni- ou bilatérale
irréversible et inappareillable. Le mécanisme de cette toxi-
cité semble lié à la diffusion du médicament dans la
périlymphe et dans l’endolymphe avec destruction des cel-
lules sensorielles de l’oreille interne et des cellules ciliées
vestibulaires [65].
Les règles de prévention de cette toxicité sont de ne
pas dépasser la dose cumulée de 60 g et la posologie de
15 mg/kg par jour par voie intramusculaire. Les facteurs
aggravants sont la co-administration de médicaments oto-
toxiques (amphotéricine B, ciclosporine, furosémide, etc.),
les antécédents de prise d’un aminoside ou d’atteintes
auditives, d’insuffisance rénale, l’âge avancé [66]. Ce
médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Un
risque de surdité est constaté chez plus d’un tiers des
enfants dont les mères ont reçu de la SM pendant leur
grossesse [67].
Effets toxiques sur le rein
La SM est moins néphrotoxique que les autres aminosides.
Cet effet toxique est responsable de 2 % des interruptions
de traitement [1] ; une surveillance de la fonction rénale
s’impose donc. Cette toxicité est classiquement prévenue
par la délivrance d’une dose journalière unique et la réduc-
tion de la durée de traitement [65]. La SM induirait une
nécrose parcellaire des tubules sans destruction des mem-
branes basales, ce qui permet la régénération cellulaire et
explique le caractère réversible de l’atteinte rénale [7].
Autres effets indésirables
Un effet de blocage neuromusculaire (curare-like) peut
être source de détresse respiratoire et s’observer en cas
d’association aux produits anesthésiques. Il fait contre-
indiquer ce médicament chez les patients myasthéniques ou
avant anesthésie [66].
Des manifestations immunoallergiques rares à type
de leucopénies, thrombopénies, anémies hémolytiques,
cytolyses hépatiques sont décrites [1,2] ; des réactions urti-
cariennes lupoïdes et des épidermolyses ont été rapportées
[68,69].
J. Perriot et al.
• Isoniazide : son hépatotoxicité se caractérise le plus
souvent, par l’augmentation des transaminases (10 à
20 %), l’hépatite cytolytique est rare (6 %) mais peut
être mortelle. Les facteurs de vulnérabilité sont :
l’âge, le phénotype acétyleur lent, l’alcoolisme,
l’association à la RMP. Sa neurotoxicité est facteurs
de neuropathies périphériques plus fréquentes chez
l’alcoolique, le dénutri, le diabétique, le patient
infecté par le VIH (possible prévention par apport
de vitamines B6) ; des névrites optiques, convulsions,
troubles psychiatriques sont plus rares. Les réactions
allergiques cutanées sont possibles.
• Rifampicine : c’est un puissant inducteur
enzymatique à l’origine de nombreuses
interférences médicamenteuses. Il provoque de
fréquents troubles gastro-intestinaux et peut être
à l’origine de sévères accidents immunoallergiques
(traitement intermittent). Sa toxicité hépatique est
faible mais elle accroît celle de l’INH.
• Pyrazinamide : il a une toxicité hépatique et
peut occasionner des accidents immunoallergiques
ssévères ; l’hyperuricémie induite est rarement
symptomatique. Il est non recommandé pendant la
grossesse.
• Éthambutol : il peut être à l’origine de névrites
optiques sévères (surdosage, sujet vulnérable :
diabétique, alcoolo-tabagique, association à l’INH,
insuffisant rénal).
• Streptomycine : elle est la cause de toxicités auditive
et rénale liées à l’accumulation des doses (ne pas
dépasser 60 g). Elle est contre-indiquée pendant la
grossesse.
Anciens antituberculeux
Les médicaments antituberculeux d’ancienne génération
sont encore utilisés dans les pays émergents ; ce sont des
médicaments de seconde ligne face à des bacilles résistants
(MDR) et multirésistants (XDR). Ils ont des effets indési-
rables, parfois redoutables.
Aminosides et polypeptides [1,2,70—72]
Kanamycine, amikacine, (la viomycine n’est plus dis-
ponible)
Ces médicaments ont des toxicités cochléo-vestibulaires et
rénales supérieures à celles de la SM.
Capréomycine
Elle a une toxicité hépatique.
Thioamides [1,2,70—72]
L’éthionamide provoque des troubles gastro-intestinaux
quasi constants. Il possède une toxicité hépatique et
peut occasionner des syndromes pellagroïdes préve-
nus par l’administration associée de vitamines PP. Il
occasionne des syndromes dépressifs, il est térato-
gène pour certaines espèces. Le prothionamide qui
n’est plus disponible était responsable d’effets toxiques
analogues.
Antituberculeux
Acide para-amino-salicylique (PAS) [1,2,70—72].
Il provoque de fréquentes manifestations gastro-intestinales
(30 % des cas) avec dyspepsies, vomissements, diarrhées,
ainsi que des réactions d’hypersensibilité (10 % des cas) cuta-
née et des accidents hémolytiques rares liés à des composés
phénoliques toxiques, enfin des troubles endocriniens, en
particulier hypothyroïdie.
Thiacétazone (Tb1) [1,2,70—72]
Les intolérances sont gastro-intestinales et hépatiques.
Il est responsable de vertiges, conjonctivites. Il a une
toxicité hématologique (agranulocytose) et surtout des
complications cutanées de type épidermolyse rares mais
particulièrement graves chez le sujet infecté par le VIH.
Cyclosérine [1,2,70—72]
Les effets toxiques s’exercent principalement sur le système
nerveux central à l’origine de convulsions ou de manifesta-
tions psychiatriques (excitations psychomotrices, troubles
du langage, états confusionnels). Des épidermolyses induites
par la cyclosérine ont été décrites.
Nouveaux antituberculeux
Dans le contexte de double pandémie tuberculeuse et
d’infection par le VIH, le clinicien doit disposer de molécules
actives sur les bacilles tuberculeux multirésistants avec une
action rapide, une demie vie longue, permettant des admi-
nistrations intermittentes comme capables de stériliser les
sites où persistent des bactéries dormantes [73,74]. Des
antituberculeux de nouvelle génération sont d’ores et déjà
disponibles, quels sont leurs effets indésirables ?
Nouvelles fluoroquinolones antituberculeuses :
moxifloxacine (MXF), gatifloxacine (GTX)
Cette classe thérapeutique présente un triple intérêt : une
action inhibitrice stable de l’ADN gyrase, des paramètres
pharmacocinétiques et dynamiques favorables, enfin une
bonne tolérance sur le long terme [73].
La MXF et la GTX n’ont pas montré de toxicité cardiaque
(arythmie, torsade de pointes) ou de phototoxicité lors
des études cliniques [73], il convient cependant d’utiliser
avec prudence les fluoroquinolones chez des patients qui
présentent un risque d’allongement du segment QT [75].
La MXF occasionne parfois des nausées et diarrhées ;
elle reste bien tolérée sur le long court [76]. La GTX
peut induire des troubles de la glycémie (0,65 %) [77],
sur des terrains à risques (diabète non insulinodépen-
dant pour l’hypoglycémie ; corticothérapie et âge avancé
pour l’hyperglycémie) [77]. Il n’existe actuellement pas de
données sur la tolérance au long court de la GTX. Ces médi-
caments exposent aux autres effets indésirables habituels
des fluoroquinolones : ruptures tendineuses, élévation des
transaminases, céphalées, vertiges, etc. [78].
Oxazolidinones : linézolide (LZD)
Les propriétés antibactériennes de cette classe sont réelles
mais l’efficacité de leur chef de file, le LZD pour stérili-
ser les tuberculoses résistantes (MDR et XDR) est limitée
par ses fréquents effets secondaires (75 % des cas) qui
549
peuvent conduire à son interruption [73]. Ils apparaissent
à partir du premier mois sous forme de neuropathies péri-
phériques ou optiques (45,8 %) partiellement réversibles
et de cytopénie d’origine centrale avec anémie profonde
(40 à 50 %) réversible totalement à l’arrêt du traitement.
Une acidose lactique et des troubles gastro-intestinaux ont
été rapportés [79,80]. De récentes publications soulignent
l’importance de cette molécule qui ne connaît pratiquement
pas d’interaction médicamenteuse chez les patients XDR
pourvu qu’un monitorage régulier clinique et biologique soit
réalisé facilitant son observance et sa tolérance générale
[81].
Nouvelles rifamycines : rifabutine (RFB),
rifapentine (RFP)
Le profil de tolérance de la RFP et de la RFB sont analogues
à celui de la RMP [82,83]. La RFB expose au risque d’uvéites
doses dépendantes mais aussi d’arthralgies, de décoloration
cutanée et leucopénie [83,84] ; elle peut remplacer la RMP
dans une quadrithérapie antituberculeuse chez un patient
infecté par le VIH en raison de sa moindre interférence avec
les antiprotéases [16—85].
• Anciens anti-tuberculeux : leur efficacité est réduite
et leur tolérance imparfaite.
• Nouveaux antituberculeux : les nouvelles
fluoroquinolones sont bien tolérées sur le long
terme et sont des médicaments de seconde ligne
intéressants. Les nouvelles rifamycines peuvent se
substituer en cas de besoin à la RMP dont elles ont
le même spectre de tolérance. Le LZD provoque
des cytopénies réversibles à l’arrêt du traitement
et des neuropathies périphériques qui le sont
imparfaitement.
Effets indésirables des antituberculeux et
situations particulières
Antituberculeux chez l’enfant
La pharmacocinétique de l’INH amène à distinguer les
enfants de moins de trois mois parmi lesquels il n’y a
pas d’acétyleurs lents et ceux de plus de quatre ans qui
en comptent 50 % [86]. Les doses recommandées sont de
10 mg/kg pour les nourrissons et 6 mg/kg à partir de deux
ans, en adaptant au besoin la posologie aux données de phar-
macocinétique. L’hépatotoxicité n’est pas décrite avant
l’âge de 15 ans [6].
La RMP, inducteur enzymatique dès la sixième semaine
de la vie, a des effets accumulatifs pour des posolo-
gies de 10 mg/kg ; aucun événement d’hypersensibilité
n’a été décrit. La PZA ne doit pas dépasser 30 mg/kg ;
elle est bien tolérée. Les effets indésirables se limitent
à l’hyperuricémie asymptomatique ; il y a des nau-
sées et l’élévation dans 20 % des cas des transami-
nases. Enfin, l’EMB est prescrit à une posologie de
15 à 25 mg/kg, accompagné d’une surveillance visuelle
550
soigneuse. Il n’est pas recommandé avant trois ans
[86].
Antituberculeux chez le sujet âgé
Le traitement de la tuberculose repose sur les mêmes règles
quel que soit l’âge du patient. La fréquente poly-médication
du sujet âgé lui fait courir le risque d’interactions médica-
menteuses avec les antituberculeux et conduit à prioriser
les traitements. Il est nécessaire de rechercher avant le
début du traitement antituberculeux une insuffisance rénale
et hépatique, puis d’effectuer une surveillance clinique et
biologique attentive de la tolérance du traitement. Chez
le sujet vulnérable, l’adaptation de la posologie en INH
fait appel au dosage de l’isoniazidémie, ou à la réduction
d’emblée de la posologie, un apport de pyridoxine peut être
proposé [72,87]. Le traitement d’une infection tuberculeuse
latente (ITL) n’est pas justifié après 80 ans [16].
Antituberculeux chez la femme enceinte
Le passage transplacentaire de la SM et les conséquences
auditives sur le fœtus sont des contre-indications défini-
tives du médicament [67]. Le manque de données sur le
caractère tératogène de la PZA le fait exclure en France
du traitement de la tuberculose chez la femme enceinte
[46]. La RMP et l’INH ne sont pas tératogènes. L’INH accroî-
trait son hépatotoxicité et l’excrétion urinaire de pyridoxine
pendant la grossesse, ce qui peut justifier un renforcement
de la surveillance hépatique et un apport de pyridoxine.
Ces antituberculeux passent dans le lait maternel à des
concentrations très inférieures aux doses thérapeutiques,
l’allaitement n’est donc pas contre-indiqué [16].
Antituberculeux et maladies chroniques
Antituberculeux et infection par le VIH
Les effets secondaires des antituberculeux sont plus fré-
quents et sévères chez les patients infectés par le VIH et
traités pour tuberculose maladie [88]. Les hépatites, les
neuropathies sont les plus fréquents, des toxidermies à type
de syndrome de Lyell ont été décrites [89].
Une étude rétrospective publiée en 2006 a évalué
la fréquence des événements indésirables sérieux parmi
312 patients traités pour tuberculose, chez les 156 co-
infectés par le VIH (71 % de ces derniers recevaient un
traitement antirétroviral) et chez les patients indemnes
de cette infection. Les effets secondaires sérieux étaient
beaucoup plus fréquents chez les sujets VIH+ à type de neu-
ropathies et/ou vomissements (40 % vs 26 % p < 0,001) mais
la fréquence des interruptions de traitement pour cause
d’hépatotoxicité était similaire dans les deux groupes (VIH+ :
13 %, VIH— : 15 % p = 0,74), celle-ci survenait toujours dans
les deux mois qui suivaient le début du traitement [90].
Un risque d’aggravation paradoxale survient dans 7 à 36 %
des cas selon les séries [46] au cours des trois mois qui
suivent l’instauration des antirétroviraux et après le début
des antituberculeux. Il se caractérise par une exacerba-
tion des symptômes cliniques, radiologiques ou biologiques
[91]. La tolérance du traitement antituberculeux est influen-
cée par l’état général du patient, la coexistence d’une
J. Perriot et al.
hépatopathie [46,92]. Les interférences médicamenteuses
entre les antituberculeux et les antirétroviraux ont été pré-
cédemment abordées.
Le traitement de l’ITL est recommandé chez le patient
infecté par le VIH afin de réduire le risque d’émergence
de tuberculose maladie [16,93], il peut s’accompagner
d’effets secondaires que l’on doit évaluer et expliquer
au patient avant d’engager cette thérapeutique préven-
tive. En population générale, sa tolérance est bonne ; le
plus sérieux des divers événements indésirables [94] est
l’hépatotoxicité dont la fréquence est évaluée à 0,36 % pour
six mois de traitement par INH [95]. Aux États-Unis, entre
2004 et 2008, 17 effets secondaires graves ont cependant
été répertoriés chez des patients traités par INH pour ITL,
cinq sont décédés et cinq ont dû subir une transplantation
hépatique [96].
Insuffisance rénale chronique
Les antituberculeux sont peu néphrotoxiques ; en revanche,
l’insuffisance rénale accroît le risque de tuberculose et celui
de toxicité des médicaments de la tuberculose, en par-
ticulier, l’hépatotoxicité de l’INH et du PZA, la toxicité
neurologique de l’INH et la toxicité oculaire induite par la
prise d’EMB, voire d’INH. Les posologies médicamenteuses
doivent être adaptées en fonction de la clairance en créa-
tinine et réduites lorsque celle-ci est inférieure à 30 ml/mn
(EMB : 7 à 10 mg/kg ; INH : 3 à 4 mg/kg ; PZA : 15 mg/kg) [16].
Chez le patient dialysé, l’EMB ne sera utilisé qu’en cas
d’absolue nécessité, le dosage sérique des médicaments est
recommandé et les aminosides sont évités [16].
Insuffisance hépatique
Les antituberculeux, PZA et INH surtout, ont une toxicité
hépatique. Le principe est d’éviter leur utilisation chez le
patient avec une hépatopathie chronique évolutive et de
prioriser l’éviction du PZA, puis de l’INH, enfin de la RMP.
Diabète
Il expose à un sur-risque de neuropathie et de toxicité ocu-
laire induit par EMB et INH qui s’accroît avec la coexistence
d’une insuffisance rénale.
Alcoolisme
L’alcoolique chronique est exposé à la toxicité hépatique et
neurologique des antituberculeux (INH, RMP, PZA, EMB).
Conduite à tenir face à un effet
indésirable
La quadrithérapie antituberculeuse est fréquemment à
l’origine d’événements indésirables. Une étude rétrospec-
tive menée dans une clinique universitaire de Sao Paulo
entre mars 2000 et avril 2006 [97] a recensé, sur un
total de 297 patients traités par régime antituberculeux de
première ligne : 41,1 % d’effets secondaires mineurs dont
40,3 % gastro-intestinaux et 22,1 % cutanés et 12,8 % d’effets
secondaires jugés sévères. Un changement de régime théra-
peutique s’est révélé nécessaire dans 3,7 % des cas, pour
l’essentiel en raison de manifestations d’hépatotoxicité.
Antituberculeux
• Chez l’enfant : la tolérance hépatique des
antituberculeux est généralement bonne. L’usage
de l’EMB n’est pas recommandé avant trois ans.
• Chez les sujets âgés : la vulnérabilité hépatique est
accrue. Un bilan hépatique et rénal précède le
traitement antituberculeux.
• Femme enceinte : le PZA n’est pas recommandé, la
SM est contre-indiquée, l’allaitement est possible
pendant le traitement.
• Patients infectés par le VIH : les effets indésirables
des antituberculeux sont plus fréquents, comme les
interférences avec les antirétroviraux, des réactions
paradoxales sont possibles à la phase initiale du
traitement antirétroviral.
• Insuffisants hépatiques et/ou rénaux : on doit
éviter les médicaments susceptibles d’aggraver
les pathologies sous-jacentes. Ces dernières
augmentent la toxicité des médicaments dont il
convient d’adapter la posologie en fonction des
bilans fonctionnels hépatique et/ou rénal.
• Diabète : il expose à un sur-risque de neuropathie et
de toxicité oculaire induit par EMB et INH.
• Alcoolisme : il expose aux risques de neuropathies
périphériques et optiques induites par INH et EMB
comme de toxicité hépatique due à INH, PZA, RMP.
Dans 58,4 % des cas, ces effets secondaires apparaissaient
dans les deux premiers mois du traitement.
La première prévention des complications du traitement
antituberculeux relève du bon respect des doses : INH : 4 à
5 mg/kg, RMP : 10 mg/kg (< 50 kg : 450 mg et > 50 kg : 600 mg
maximum) ; PZA : 20 à 25 mg/kg ; EMB : 15 à 20 mg/kg [87].
L’éducation thérapeutique des patients permet leur
information sur ces événements indésirables, de les sensibi-
liser à leur repérage, comme à l’alerte du médecin en cas de
survenue. Elle fait des patients les premiers acteurs de leur
traitement jusqu’à leur guérison. Des échelles d’évaluation
de la qualité de vie pendant la prise en charge [98] peuvent
être mises à profit pour améliorer leur suivi.
Troubles gastro-intestinaux
Les nausées sont les plus fréquentes de ces manifestations
et présentes dans 20 % des cas à la phase initiale du traite-
ment. Elles répondent bien aux anti-émétiques, il est rare
d’être obligé de donner le traitement au milieu du repas
afin d’éviter les vomissements, ce qui a pour conséquence
de réduire l’absorption de la RMP. Des nausées qui peuvent
être un signe d’hépatite, conduisent à vérifier la fonction
hépatique [87].
Atteintes hépatiques
Les premiers signes d’hépatite toxique sont les nausées et
vomissements ; celle-ci est d’autant plus à redouter que les
posologies des antituberculeux sont inadaptées et qu’une
vulnérabilité est présente (hépatopathie évolutive, alcooli-
sation).
551
Le tableau classique est celui d’une hépatite mixte et
en cas d’hépatotoxicité du couple INH-RMP, il convient
d’arrêter la prise de RMP [7].
Les hépatites toxiques les plus sévères apparaissent pré-
cocement mais ne représentent selon l’ATS que 0,023 % des
cas [1], des formes mortelles ou justifiant une greffe hépa-
tique sont décrites dans la première semaine du traitement
[1,99].
Le caractère cytolytique évoque la responsabilité de
l’INH ou de la PZA dont il convient d’évaluer la sévérité.
Jusqu’à trois fois la normale, le traitement sera poursuivi
mais les bilans hépatiques rapprochés ; entre trois et six fois
la normale, la PZA sera interrompue et la prise en charge
poursuivie sur un régime de trithérapie. À plus de six fois la
normale, le traitement sera interrompu, le bilan hépatique
vérifié à 48 heures et, une fois normalisé, un traitement
associant RMP-EMB-FQ avec un autre antibiotique selon la
gravité de la tuberculose et les données de l’antibiogramme
[16,87].
Une cholestase associée à une fièvre, une éruption cuta-
née, une hyperéosinophilie évoque l’implication de la RMP, a
fortiori, lors d’un traitement intermittent ou de la reprise de
ce médicament. Le mécanisme immunoallergique impliqué
doit conduire à son exclusion [7].
Le diagnostic différentiel des hépatites toxiques, a for-
tiori, de survenue tardive, impose un bilan biologique élargi
(sérologies des hépatites virales, etc.), l’échographie abdo-
minale (lithiase biliaire), l’avis d’un hépatologue.
Chez les patients de petit poids, les associations de dif-
férents médicaments (Rifater® et surtout Rifinah® ) peuvent
être à l’origine de surdosage en INH ou RMP [87].
Complications cutanées
Tous les antituberculeux peuvent provoquer des réactions
cutanées qui apparaissent dans 6 % des cas sous forme
d’éruptions prurigineuses limitées à un territoire du corps
et sont soulagées par les antihistaminiques. Une réaction
vasomotrice transitoire peut être induite par la PZA, tandis
que l’INH est à l’origine d’acné [7,87].
Des réactions allergiques relevant de l’hypersensibilité
immédiate à type d’urticaire et/ou œdème de Quincke,
voire choc anaphylactique, peuvent apparaître dans les
30 minutes qui suivent la prise médicamenteuse [100].
L’arrêt des antituberculeux est alors indispensable, un
bilan allergologique sera conduit en milieu spécialisé afin
d’identifier le médicament en cause (par ordre de fréquence
croissante : EMB, RMP, INH, PZA [53,100]). Divers proto-
coles permettent, avec succès, l’accoutumance du patient
aux médicaments en cause ; par exemple, on introduit par
paliers quotidiens 1/10e de la dose jusqu’à atteindre la dose
complète au dixième jour [100—102].
Des réactions retardées réalisant des toxidermies réali-
sant au maximum un syndrome de Lyell peuvent apparaitre
entre le cinquième et le dixième jour du traitement. Elles
mettent en cause INH, RMP, PZA [86,100].
Complications articulaires
Des arthralgies peuvent être dues aux PZA. La décou-
verte d’une hyperuricémie, témoin de bonne observance du
PZA, ne se traite pas. La prise en charge des arthralgies
552
s’appuie sur les AINS, lesquels pourront être utilisés en cas
d’algodystrophie (syndrome épaule-main) induite par l’INH.
Ce dernier peut être à l’origine de lupus induits, l’atteinte
articulaire est généralement isolée [86].
Complications neurologiques
Des paresthésies distales sont évocatrices de polynévrites
fréquemment induites par le LZD en cas de traitement d’une
tuberculose XDR et conduisent souvent à l’arrêt du médi-
cament. Lors de prises d’INH, chez les sujets vulnérables
(alcooliques, dénutris, diabétiques) il convient de réduire la
posologie, supplémenter les patients en vitamines B1 et B6,
vérifier leur abstinence alcoolique [3,9]. Des manifestations
comitiales et troubles neuropsychiques peuvent impliquer
la RMP, les thioamides, la cyclosérine ou la prise associée
de disulfirame et d’INH. Ils doivent être redoutés chez les
patients pris en charge pour tuberculose résistante chez les-
quels ils sont plus fréquents [102,103].
Complications ophtalmologiques
Toute perturbation de la vision chez un patient traité par
EMB, et d’autant plus qu’il est diabétique, et/ou alcoolo-
tabagique, traité par INH, doit conduire à suspendre la prise
d’EMB et réaliser un bilan ophtalmologique [57,86].
Fièvre et traitement antituberculeux
Aouam et al. [7] rappellent que l’apparition d’une fièvre
élevée bien tolérée chez un patient traité par antitu-
berculeux depuis plusieurs semaines, et dont la maladie
évolue favorablement, fait évoquer l’origine médicamen-
teuse en l’absence d’autres explications. Les médicaments
sont arrêtés, la fièvre disparaît dans les 48 heures, puis les
antituberculeux réintroduits selon la chronologie suivante :
EMB, INH, RMP, PZA.
Conclusion
Les médicaments antituberculeux sont responsables d’effets
indésirables fréquents généralement mineurs, parfois
sévères. Le traitement de la tuberculose est standardisé
mais la décision de traiter impose de réfléchir aux risques
d’effets secondaires induits par les différents médicaments.
L’objectif de toute prise en charge thérapeutique est de
permettre la meilleure tolérance et observance du traite-
ment. En matière de traitement antituberculeux, le respect
de la posologie des médicaments, la connaissance de leurs
effets secondaires, la mise en œuvre des mesures destinées
à l’éducation du patient pour le rendre acteur de son trai-
tement, comme de sa guérison, concourent ensemble à la
prévention des événements indésirables.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt
potentiel en rapport avec le thème de l’article.
J. Perriot et al.
• Prévention des événements indésirables : elle
repose sur le strict respect des posologies des
antituberculeux et l’éducation thérapeutique du
patient.
• Troubles gastro-intestinaux : des nausées
apparaissent dans 20 % des cas en début de
traitement. On vérifie la fonction hépatique afin
d’écarter une hépatite.
• Atteinte hépatique : le plus souvent, il s’agit d’une
simple élévation des transaminases (20 %), les
hépatites toxiques sévères précoces sont rares,
mais potentiellement mortelles. Le couple INH-RMP
est le plus souvent en cause. L’attitude est guidée
par le dosage des transaminases (taux ≤ 3 fois
Nle : poursuite du traitement ; taux trois à six
fois Nle : surveillance hépatique rapprochée ;
taux > 6 fois la normale : arrêt du traitement et
reprise d’une thérapeutique moins hépatotoxique
après normalisation du bilan hépatique.
• Atteintes cutanées : elles sont fréquentes, le plus
souvent bénignes. Des réactions immédiates ou
retardées sévères peuvent nécessiter l’arrêt du
traitement et des investigations allergologiques.
• Complications neurologiques : les neuropathies
périphériques sont fréquentes en cas d’utilisation
de LZD (arrêt du LZD) et celle d’INH chez les
sujets vulnérables (adaptation posologique ou arrêt
de l’INH, apport de vitamines B6). Les troubles
psychiatriques et convulsions peuvent être induits
par la prise d’INH et cyclosérine. La suspicion d’une
NORB doit faire interrompre la prise d’EMB et INH.
POINTS ESSENTIELS
• Le traitement antituberculeux fait appel à quatre
antibiotiques qui ont, individuellement ou en
association, des effets indésirables.
• En cas d’intolérance ou de tuberculoses résistantes,
on utilise des médicaments plus anciens ou de
génération nouvelle.
• Le traitement de la tuberculose impose l’évaluation
des effets secondaires éventuels qui justifient le
bilan préthérapeutique, la surveillance tout au long
de la prise en charge, ainsi que l’éducation et la
participation du patient.
• La prévention des événements indésirables repose
sur le respect de la posologie des médicaments,
la connaissance de leurs effets secondaires,
l’éducation du patient pour le rendre acteur de son
traitement et de sa guérison.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt
potentiel en rapport avec le thème de l’article.
Antituberculeux
Références
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