réalités en rhumatologie # 28_Sep tem bre 2010_Cah ier 1

Revues générales
Th érap eu tiqu e

Lupus érythémateux systémique

et biothérapies

RÉSUMÉ : Les biothérapies ont révolutionné la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde, mais les
premiers résultats des études évaluant ces biothérapies dans le lupus érythémateux systémique sont plutôt
décevants. Le rituximab et l’abatacept n’ont pas démontré leur efficacité dans des études randomisées. Le
rituximab fait malgré tout l’objet d’un protocole thérapeutique temporaire renouvelé en juillet 2010. Le
belimumab est la première biothérapie ayant démontré sa supériorité par rapport au placebo chez les
patients atteints de lupus érythémateux systémique sans atteinte rénale.
Des résultats sont attendus pour l’atacicept. Les anti-TNF et le tocilizumab pourraient apporter un bénéfice
chez certains patients lupiques. D’autres molécules candidates vont être évaluées dans les années à venir :
anti-interféron-α
α et anti-interféron-γγ, anti-CD28, anti-IL10 et monoclonaux dirigés contre le complexe
d’attaque membranaire.

L
a m eilleu re con n aissan ce p h y-
siop ath ologiqu e d e la m alad ie
lu p iqu e, l’id en tification d e critè-
res d ’évolu tivité d e la m alad ie, l’avè-
n em en t d es corticoïd es et l’u tilisation
d es im m u n osu p p resseu rs on t con si-
d érablem en t m od ifié le p ron ostic d u
lu p u s éryth ém ateu x systém iqu e (LES)
ces 50 d ern ières an n ées.
En effet, la su rvie à 5 an s qu i était in fé-
rieu re à 50 % en 1955 est actu elle-
m en t su p érieu re à 90 % . En Eu rop e, le
tau x d e su rvie à 10 an s est d e l’ord re

Rituximab Lc T CD28/CTLA4
Molécules de
CD40L
costimulation :
Epratuzumab CD20 Anti-CD40L
CD40
B7
CD22 CTLA4-Ig
Lc B Cellule
➞ E. HACHULLA
Anti-BLyS présentatrice
Centre de Référence des Maladies d'Ag
Auto-Immunes et Maladies Cytokines
Systémiques Rares,
Service de Médecine Interne,
Hôpital Claude Huriez, CHU, LILLE.
Anti-cytokines :
Ag Anti-IFN-α
Anti-IL-10
Anti-TNF-α
Complexes immuns

Activation du complément Anti-C5b-9

FIG. 1 : Les différentes cibles possibles des biothérapies dans le lupus érythémateux systémique d’après
Karim M.Y., schéma légèrement modifié [1].

30

d e 94 % en l’absen ce d e n ép h rop ath ie
et d e 88 % en cas d ’attein te rén ale. Le
tau x d e d écès reste n éan m oin s 4 fois
su p érieu r à celu i d e la p op u lation
gén érale d e m êm e âge.
Les d eu x p rin cip ales cau ses d e d écès
d an s les 5 p rem ières an n ées d ’évolu -
tion d u lu p u s resten t les attein tes
rén ales et les in fection s. Ap rès 5 an s
d ’évolu tion , les d eu x p rin cip ales cau -
ses son t les attein tes vascu laires
(in farctu s cérébral et d u m yocard e) et
les com p lication s in fectieu ses. La
p rise d e con scien ce d ep u is qu elqu es
an n ées d e ces risqu es in fectieu x et
vascu laires n ou s am èn e au jou rd ’h u i à
m od ifier n os com p ortem en ts en éva-
lu an t m ieu x le rap p ort risqu e/ bén é-
fice d es traitem en ts ch oisis et en p re-
n an t en com p te les facteu rs d e risqu e
card iovascu laires associés. L’ère n ou -
velle d es bioth érap ies d an s le LES
(fig. 1) d ébu te tou t ju ste.
[ Biothérapies ciblant
les lymphocytes B
Le rôle m ajeu r d u lym p h ocyte B (LcB)
d an s d e n om breu ses p ath ologies au to-
im m u n es est à l’origin e d u d évelop p e-
m en t d e n ou velles m olécu les ciblan t
la fon ction d u lym p h ocyte B. Le rôle
d u LcB n e se lim ite p as à la p rod u c-
tion d ’au to-an ticorp s, il est au ssi
cap able d e p résen ter l’an tigèn e p ar
l’in term éd iaire d es im m u n oglobu li-
n es m em bran aires et les m olécu les
HLA. Le LcB p eu t au ssi p rod u ire d es
cytokin es et m od u ler le rép ertoire T.
L’activation d u LcB au toréactif est la
con séqu en ce d ’u n e ru p tu re d e la tolé-
ran ce. Certain es m olécu les p rovo-
qu en t l’ap op tose d u LcB, d ’au tres
agissen t d irectem en t su r certain es
m olécu les d e su rvie.
1. Le rituximab
C’est u n an ticorp s m on oclon al ch im é-
riqu e d on t la cible est le récep teu r
réalités en rhumatologie # 28_Sep tem bre 2010_Cah ier 1
CD20 d es LcB. L’étu d e EXPLORER
évalu an t le ritu xim ab versu s u n p la-
cebo ch ez d es p atien ts lu p iqu es san s
attein te rén ale, d ’activité m od érée à
sévère, vien t d ’être p u bliée [2]. Tou s
les p atien ts avaien t u n BILAG A ou u n
BILAG B d an s au m oin s d eu x organ es
m algré u n traitem en t associan t corti-
coïd es et au m oin s u n e lign e d ’im m u -
n osu p p resseu rs.
La p red n ison e était in itialem en t p res-
crite à la d ose d e 0,5 à 1 m g/ j afin d e
traiter la p ou ssée d e la m alad ie avan t
d ’être p rogressivem en t d im in u ée. A
52 sem ain es, l’étu d e est n égative su r
l’objectif p rin cip al et n égative su r les
d ifféren ts objectifs secon d aires.
Il est p ou rtan t in téressan t d e n oter qu e
l’objectif p rin cip al a été attein t d an s le
sou s-grou p e afro-am éricain et ch ez les
Hisp an iqu es qu i son t con sid érés
com m e ayan t h abitu ellem en t u n e
m alad ie p lu s fréqu em m en t réfractaire.
Les p atien ts qu i étaien t sou s m éth o-
trexate à l’en trée d an s l’étu d e on t tiré
bén éfice d u ritu xim ab su r le score
BILAG. La toléran ce d u ritu xim ab a été
bon n e san s au gm en tation sign ificative
d es com p lication s in fectieu ses ch ez
les p atien ts p ar ailleu rs sou s corticoï-
d es et im m u n osu p p resseu rs.
Si le ritu xim ab d an s cette étu d e n e fait
p as m ieu x qu e le p lacebo, il n ’est p as
exclu qu ’il p u isse rem p lacer le traite-
m en t con ven tion n el corticoïd e et
im m u n osu p p resseu r com m e cela
vien t d ’être m on tré d an s l’étu d e
ritu xim ab en p rem ière lign e v ersu s
cyclop h osp h am id e d an s les vascu lari-
tes à ANCA [3].
Les résu ltats p résen tés tou t récem -
m e n t d e l’é tu d e r a n d o m isé e fa ite
d an s la n ép h rop ath ie lu p iqu e p roli-
fé r a tiv e d e c la sse III o u IV (é tu d e
LU N A R) a v e c le r itu x im a b v e rsu s
p lacebo son t au ssi n égatifs [4]. Tou s
les p atien ts on t reçu le traitem en t d e
référen ce associan t corticoth érap ie
et m ycop h én olate m ofétil. La d ose
qu otid ien n e m oyen n e d e MMF était
d e 2,4 ± 0,63 g d an s le bras p lacebo
et 2,7 ± 0,41 g d an s le bras ritu xim ab.
Malgré u n e d ép létion lym p h ocytaire
B com p lète ch ez tou s les p atien ts d u
b r a s r itu x im a b , il n ’a p a s é té
retrou vé d e d ifféren ce sign ificative
en tre les d eu x bras. C’est p robable-
m en t les fortes d oses d e corticoïd es
et le traitem en t im m u n osu p p resseu r
con com itan t qu i on t m asqu é le bén é-
fice p oten tiel d e la m olécu le.
Ram os-Casals et al. [5] on t fait u n e
revu e systém atiqu e d e la littératu re
d es cas p u bliés en tre jan vier 2002 et
d écem bre 2007 d es p atien ts lu p i-
qu es âgés d e p lu s d e 18 an s traités
p ar ritu xim ab. Ain si, 35 articles on t
été sélection n és rassem blan t 9 étu -
d es et 26 séries ou cas clin iqu es.
188 p atien ts lu p iqu es traités p ar
ritu xim ab on t été id en tifiés. Du fait
d e l’h étérogén éité d e la d éfin ition
d e la rép on se au traitem en t, il n ’est
p as p ossible d e tirer d es con clu -
s i o n s d é fi n i t i v e s d ’é t u d e s r é t r o s -
p ectives et n on con trôlées. Cep en -
d an t, d an s la p lu p art d e ces
p u blication s, la rép on se clin iqu e
était d éfin ie com m e la d isp arition
d es sym p tôm es qu i avaien t m otivé
l’u tilisation d u ritu xim ab ou l’am é-
lioration sign ificative d ’u n e ou p lu s
d es m an ifestation s systém iqu es d u
lu p u s. En u tilisan t ces critères, on
p eu t con sid érer qu e 171 su r les 188
c a s r a p p o r t é s (9 1 % ) a v a i e n t u n e
é v o l u t i o n c l i n i q u e fa v o r a b l e q u i
p eu t varier en fon ction d u typ e d ’at-
tein te d ’organ e ou d u typ e d u sym p -
t ô m e . Il s e m b l e y a v o i r u n e m e i l -
leu re rép on se th érap eu tiqu e lorsqu e
le ritu xim ab est associé au cyclo-
p h o s p h a m i d e (9 8 % v s 8 2 % , p
< 0,001). D’au tre p art, l’ad jon ction
d e cyclop h osp h am id e p ou rrait
réd u ire le risqu e d e su rven u e d ’an -
ticorp s an tich im ériqu es h u m ain s
(H A CA ). Il s e m b l e a u s s i q u e l e s
p atien ts traités p ar 4 p erfu sion s d e
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réalités en rhumatologie # 28_Sep tem bre 2010_Cah ier 1
Revues générales
Th érap eu tiqu e
3 7 5 m g/ m 2 a i e n t u n e m e i l l e u r e
rép on se qu e ceu x ayan t reçu 1 g en
2 fois, esp acées d e 15 jou rs (94 % v s
83 % , p = 0,048).
Si p eu d ’effets in d ésirables graves on t
été rap p ortés avec le ritu xim ab, selon
les d ern ières d on n ées d isp on ibles,
126 cas d e leu co-en cép h alop ath ie
m u ltifocale p rogressive (LEMP) su s-
p ectée ou con firm ée on t été rap p ortés
d an s le m on d e ch ez d es p atien ts trai-
tés p ar ritu xim ab, su r en viron
1 910 000 p atien ts exp osés au p rod u it
d ep u is sa com m ercialisation . Il s’agit
le p lu s sou ven t d e cas su rven u s ch ez
d es p atien ts ayan t u n e h ém op ath ie
m align e, m ais 7 cas d e LEMP on t été
rap p ortés ch ez d es p atien ts traités
p ou r u n e p ath ologie au to-im m u n e
systém iqu e : p olyarth rite rh u m atoïd e
(n = 3), LES (n = 2), vascu larite (n = 1)
et d erm atom yosite (n = 1). Qu atre cas
su p p lém en taires on t été rap p ortés
d an s u n e in d ication h ém atologiqu e
(an ém ie h ém olytiqu e au to-im m u n e,
p u rp u ra th rom bop én iqu e id iop ath i-
qu e). La p rescrip tion d u ritu xim ab
d oit d on c ten ir com p te d e ce risqu e
évalu é à 0,0066 % .
En d éfin itive, au vu d es essais
EXPLORER et LUNAR, il n ’est p as
recom m an d é d ’u tiliser le ritu xim ab
en p rem ière lign e ch ez les p atien ts
ayan t u n lu p u s m od érém en t évolu tif.
Su r la base d e l’an alyse d e ces cas, les
in d ication s d u ritu xim ab d an s le LES
rep osen t u n iqu em en t su r avis d ’ex-
p erts. S’il existe en Fran ce u n p roto-
cole th érap eu tiqu e tem p oraire (PTT)
p erm ettan t l’u tilisation d u ritu xim ab
d an s le lu p u s systém iqu e réfractaire
au x im m u n osu p p resseu rs et/ ou au x
éch an ges p lasm atiqu es (PTT ren ou -
velé en ju illet 2010), il n ’y a p as, à ce
jou r, d e recom m an d ation in tern atio-
n ale p laçan t le ritu xim ab d an s la stra-
tégie th érap eu tiqu e d u lu p u s, et il p er-
siste d e n om breu ses in terrogation s
con cern an t ses m od alités exactes
d ’u tilisation .
32
2. L’epratuzumab
L’ep ratu zu m ab est u n an ticorp s
m on oclon al h u m an isé an ti-CD22 en
cou rs d e d évelop p em en t d an s le
lu p u s. Son m od e d ’action n ’est p as
bien con n u . Cette m olécu le n e p rovo-
qu e p as d e d ép létion lym p h ocytaire B
com p lète et, en p rin cip e, n e m od ifie
p as le tau x d ’IgG.
Un e p rem ière étu d e ou verte p ilote
vien t d ’être rap p ortée [6]. Il s’agit d es
résu ltats cou p lés d e 2 étu d es ran d o-
m isées (n = 90). L’ep ratu zu m ab ap p a-
raît bien toléré avec d es effets in d ési-
rables com p arables au grou p e
p lacebo, n otam m en t en term es d ’in -
fection s graves. L’ep ratu zu m ab sem -
ble efficace d an s les attein tes n on
rén ales et n on n eu rologiqu es d u
lu p u s. La d ose op tim ale est d e
360 m g/ m 2 . Un e étu d e d e p h ase II est
n écessaire afin d e con firm er l’in térêt
d e cette m olécu le.
[ Biothérapies ciblant
les lymphocytes T
L’abatacept est u n m od u lateu r sélectif
d e la co-stim u lation d es lym p h ocy-
tes T. C’est u n e p rotéin e d e fu sion
solu ble con stitu ée d u d om ain e extra-
cellu laire d u CTLA-4 h u m ain lié au
fragm en t Fc m od ifié d ’u n e l’IgG1
h u m ain e (CTLA4-Ig). L’abatacep t est
au jou rd ’h u i ap p rou vé d an s la p olyar-
th rite rh u m atoïd e.
Merrill et al. [7] on t rap p orté récem -
m e n t le s r é su lta ts d ’u n e é tu d e d e
p h a se II a y a n t é v a lu é l’a b a ta c e p t
d an s le lu p u s en p ou ssée (attein te
a r tic u la ir e , sé r ite s o u lu p u s d is-
coïd e). La ran d om isation se faisait
su r u n m od e 2 : 1 abatacep t 10 m g/ kg
versu s p lacebo (n = 118). En traite-
m e n t d ’a tta q u e , to u s le s p a tie n ts
r e c e v a ie n t 3 0 m g/ j d e p r e d n iso n e
p en d an t 1 m ois avan t u n e d écrois-
san ce p rogressive. L’objectif p rin ci-
p al n on attein t d an s le grou p e abata-
cep t était la p rop ortion d e p atien ts à 1
an ayan t fait u n e n ou velle p ou ssée
(BILAG A ou B). Un e an alyse p ost-h oc
a cep en d an t m on tré qu e d an s le sou s-
grou p e d es p atien ts avec attein tes arti-
cu laires, la p rop ortion d e n ou velles
p ou ssées d an s l’an n ée était d e 57,1 %
d an s le grou p e abatacep t v ersu s
84,4 % d an s le grou p e p lacebo.
Les au teu rs con clu en t qu e bien qu e
l’abatacep t n ’ait p as d ém on tré son
efficacité su r l’objectif p rim aire d e
cette étu d e, il y a u n e ten d an ce au
bén éfice d e la m olécu le d an s les for-
m es articu laires. L’abatacep t n e fait
p as l’objet d ’u n PTT d an s le LES.
[
Biothérapies ciblant
les molécules de survie
du lymphocyte B
1. BLyS
BLyS (B lym p h ocyte stim u lator) est
u n e p rotéin e d e 285 acid es am in és,
m em bre d e la su p erfam ille d es récep -
teu rs d u TNF. Il est syn on ym e d e
BAFF (B-cell-activatin g factor belon -
gin g to th e T N F fam ily ). C’est u n e
m olécu le clé d an s la su rvie d es cellu -
les lym p h ocytaires B qu i p eu t se fixer
su r 3 récep teu rs m em bran aires d iffé-
ren ts (TA CI, BCMA et BA FF-R/ B lym -
p h ocyte stim u lator recep tor 3 [BR-3])
d u lym p h ocyte B. BLyS in h ibe l’ap op -
tose d es lym p h ocytes B et stim u le la
d ifféren ciation d e ces cellu les en cel-
lu les p lasm ocytaires p rod u ctrices
d ’im m u n oglobu lin es. BLyS est su rex-
p rim é ch ez les p atien ts lu p iqu es et
d an s d ’au tres m alad ies au to-im m u -
n es. Les tau x d e BLyS et d e son ARN
m essager son t corrélés avec les varia-
tion s d ’activité d u lu p u s et d u titre
d es an ticorp s an ti-ADN.
2. Le belimumab
Le belim u m ab est u n an ticorp s m on o-
clon al totalem en t h u m an isé IgG1

lam bd a qu i se fixe su r BLyS solu ble et
in h ibe ain si son activité biologiqu e.
Un e étu d e d e p h ase II a m on tré d es
résu ltats en cou ragean ts [8].
Deux études de phase III viennent de
confirmer le bénéfice de cette molécule
dans le lupus systémique actif et “séro-
p ositif” san s attein te rén ale. La p re-
mière présentée à l’ACR 2009 (BLISS-
52) a rassemblé 865 patients lupiques
avec an ticorp s an tin u cléaires à titre
≥ 1/80 et/ou des anti-ADN natifs dou-
ble brin à taux ≥ 30 UI/mL et un score
de SELENA/SLEDAI ≥ 6 (avec un trai-
tem en t stable d ep u is au m oin s 30 j)
(Navarra S, ACR 2009). Ces p atien ts
on t été ran d om isés p ou r recevoir le
belimumab à la dose de 1 ou 10 mg/kg
ou u n p lacebo su r u n e p ériod e d e
52 semaines en association aux traite-
ments de référence habituellement uti-
lisés dans le lupus systémique en pous-
sée. Les p atien ts recevaien t u n e
perfusion aux jours 0, 14, 28 et tous les
28 j p en d an t 48 sem ain es. L’objectif
p rin cip al était le n om bre d e rép on -
d eu rs à la sem ain e 52 su r le critère
composite SRI (SLE Responder Index) :
am élioration d u SELENA/ SLEDAI
d’au moins 4 points, absence de nou-
veau BILAG A ou d e d eu x n ou veau x
BILAG B et pas plus de 0,3 point d’ag-
gravation su r l’éch elle d ’évalu ation
globale d u clin icien versu s baselin e.
L’âge m oyen d es p atien ts était d e
35,5 ans, il y avait 94,9 % de femmes,
26,5 % étaien t Cau casien s, 37,8 %
Asiatiqu es et 32,3 % Am éricain s. La
d u rée m oyen n e d ’évolu tion d u lu p u s
était d e 5,3 an s. 69,4 % d es p atien ts
étaient sous prednisone à la dose d’au
m oin s 7,5 m g/ j. 42,2 % étaien t sou s
im m u n osu p p resseu rs. Le tau x d e
rép on se était sign ificativem en t m eil-
leur dans les bras belimumab : 51,4 %
d an s le bras 1 m g/ kg (p = 0,013),
57,6 % dans le bras 6 mg (p = 0,0006)
contre 43 % dans le groupe placebo. Il
n’y a pas eu plus d’infections sévères
dans les groupes belimumab que dans
le groupe placebo.
réalités en rhumatologie # 28_Sep tem bre 2010_Cah ier 1
BLISS-76 est la 2 e étu d e ran d om isée
d e p h ase III p résen tée à l’EULAR en
2010 (von Vollen h oven RF, EULAR
2010). Cette étu d e a rassem blé 819
p atien ts lu p iqu es avec an ticorp s
an tin u cléaires à titre ≥ 1/ 80 et/ ou
an ti-DNA n atifs > 30 UI/ m L et u n
score d e SELENA/ SLEDAI ≥ 6 et u n
traitem en t stable d ep u is au m oin s
30 jou rs. La ran d om isation s’est faite
selon 3 bras : 1 bras belim u m ab
1 m g/ kg IV, 1 bras belim u m ab
10 m g/ kg IV et 1 bras p lacebo. Les
p atien ts recevaien t u n e p erfu sion à
J0, J14, J28 et tou s les 28 jou rs p en -
d an t 72 sem ain es. Dan s tou s les cas,
les p atien ts recevaien t le traitem en t
con ven tion n el. Le critère d ’efficacité
était au ssi le SLE Resp on d er In d ex.
Le tau x d e rép on se était sign ificative-
m en t m eilleu r d an s le bras belim u -
m ab 10 m g/ kg : 43 % con tre 34 %
d an s le grou p e p lacebo (p = 0,021).
La toléran ce d u belim u m ab a été
excellen te : 5 % d ’in fection s sérieu -
ses d an s le grou p e p lacebo, 6 % d an s
le grou p e belim u m ab 1 m g et 7 %
d an s le grou p e belim u m ab 10 m g.
En conclusion, le bénéfice du belimu-
m ab com m e traitem en t d e fon d d u
lupus se confirme permettant un meil-
leur contrôle de la maladie. Ces deux
études permettent d’espérer sa mise sur
le marché au cours de l’année 2011.
3. L’atacicept
L’atacicep t est u n e p rotéin e d e fu sion
associan t u n résid u d u récep teu r TACI
et la fraction Fc d ’u n e im m u n oglobu -
lin e. Cette m olécu le est cap able d e
n eu traliser BLyS (ou BAFF) m ais éga-
lem en t APRIL. BAFF est exp rim é p ar
les m on ocytes, m acrop h ages et cellu -
les d en d ritiqu es n otam m en t. Cette
p rotéin e tran sm em bran aire est clivée
p ar u n e p rotéase libéran t u n e form e
solu ble. BAFF p eu t se fixer su r 3
récep teu rs m em bran aires d u lym p h o-
cyte B : BAFF récep teu rs, TACI et
BCMA (B cell m atu ration an tigen ).
BAFF récep teu r est le récep teu r qu i
in flu en ce la d ifféren ciation et la su r-
vie d u lym p h ocyte B. TACI est u n
récep teu r in h ibiteu r d es lym p h ocytes
B. APRIL, qu i a u n e h om ologie avec
BAFF, est exp rim é p ar d es cellu les
m on on u cléées p h agocytaires d e n om -
breu x organ es, m ais p eu t au ssi être
exp rim é d e façon aberran te p ar les
lym p h ocytes B tu m orau x. L’atacicep t
est u n e m olécu le qu i va favoriser
l’ap op tose d es lym p h ocytes B réactifs
et va aid er à restau rer la fon ction T
régu latrice.
L’atacicep t a con firm é d an s u n e étu d e
d e p h ase 1b sa bon n e toléran ce [9]. On
observe u n e d im in u tion d u tau x d e
CD19 ap rès 1 m ois d e traitem en t
ju squ ’à -50 % en viron d u tau x in itial.
Il existe au ssi u n e d im in u tion d u tau x
d ’im m u n oglobu lin es G, A et M d ose-
d ép en d an te. Ce traitem en t p rom etteu r
d an s le lu p u s fait actu ellem en t l’objet
d ’u n e étu d e d e p h ase II/ III d on t les
in clu sion s son t term in ées et les résu l-
tats atten d u s p ou r 2011.
[ Biothérapies ciblant
les cytokines
1. TNF et infliximab
Da n s c e r t a i n s m o d è l e s m u r i n s , l e
TNF sem ble être u n m éd iateu r p ro-
i n fl a m m a t o i r e . Bi e n q u e l e s a n t i -
T N F p e u v e n t i n d u i r e l ’a p p a r i t i o n
d ’a n t i -A DN , l e s p r e m i è r e s u t i l i s a -
tion s d ’an ti-TNF d an s le lu p u s n e
son t p as accom p agn ées d e p ou ssée
d e la m alad ie alors qu e le titre d es
an ticorp s au gm en te h abitu ellem en t
tran sitoirem en t.
Aringer et al. [10] ont récemment rap-
porté les données de 6 patients traités au
cours d’une phase pilote ouverte aux-
qu els ils on t rajou té 7 n ou veau x
patients. Sur les 9 patients avec lupus
rénal, 6 ont eu une réponse prolongée
après 4 perfusions d’infliximab en com-
33
réalités en rhumatologie # 28_Sep tem bre 2010_Cah ier 1

Revues générales
Th érap eu tiqu e

m atoïd e, m ais p ou r l’in stan t n ’on t p as

POINTS FORTS révolu tion n é la p rise en ch arge d u
LES. Les m olécu les ciblan t le LcB son t
san s d ou te d e bon n es can d id ates m ais
û Le rituximab n’a pas démontré son efficacité dans deux essais randomisés les bon n es in d ication s resten t à
dans le lupus érythémateux systémique avec ou sans atteinte rénale.
con firm er (form es résistan tes ou en
rem p lacem en t d es im m u n osu p p res-
û Le rituximab pourrait trouver son indication dans les formes de lupus
seu rs ?). Le LcB sem ble être u n e bon n e
résistantes à la corticothérapie et aux immunosuppresseurs.
Le rituximab fait actuellement l’objet en France d’un protocole théra- cible, m ais les essais ran d om isés son t
peutique temporaire permettant son utilisation dans cette indication. à ce jou r d écevan ts, san s d ou te d u fait
d u d esign d es étu d es et d u ch oix d u
û Le belimumab apparaît comme un traitement de fond prometteur. Il a critère p rin cip al.
démontré son efficacité dans le lupus actif avec anticorps nucléaire dans
deux essais randomisés. Les résultats sont attendus au cours de l’année 2011. Les an ti-Blys et an ti-Blys/ APRIL son t
p rom etteu rs et p ou rraien t se p osition -
û Le bénéfice de l’infliximab et du tocilizumab doit être évalué dans des n er com m e d ’au th en tiqu es DMARDs.
essais randomisés avant qu’ils puissent être utilisés dans la vraie vie.
Les an ti-cytokin es (an ti-TNF et an ti-
IL6) d evraien t faire l’objet d ’essais
ran d om isés avan t leu r u tilisation en
binaison avec l’azathioprine pour une Sur ce rationnel, Illei et al. [11] ont mené p ratiqu e cou ran te. D’au tres m olécu les
p ériod e su p érieu re à 5 an s. Les une étude ouverte de phase I avec le toci- can d id ates von t être évalu ées d an s les
5 patients avec arthrite étaient répon- lizumab (anticorps monoclonal recom- an n ées à ven ir : an ti-in terféron -α et
d eu rs, m ais cette rép on se n e d u rait binant humanisé dirigé contre le récep- an ti-in terféron -γ, an ti-CD28, an ti-IL10
guère plus de 2 mois après la dernière teur de l’IL-6) chez 16 patients lupiques et m on oclon au x d irigés con tre le com -
p erfu sion . Un au tre p atien t a eu u n e avec une activité légère à modérée. Le p lexe d ’attaqu e m em bran aire. Tou s
am élioration d u rable d an s le cad re tocilizumab a été administré en intravei- les esp oirs son t p erm is !
d’une atteinte pulmonaire interstitielle. neux tous les 15 jours pendant 12 semai-
Au cu n sym p tôm e évoqu an t u n lu p u s nes à des doses allant de 4 à 8 mg/kg.
induit n’a été rapporté chez les patients, Sou s traitem en t, il a été observé u n e Bibliographie
ni aucune poussée favorisée par la prise amélioration du score SELENA-SLEDAI 01. KARIM MY, P ISONI CN, KHAMASHTA MA.
d u m éd icam en t. La toléran ce globale d ’au m oin s 4 p oin ts ch ez 8 d es Up d ate on im m u n oth erap y for system ic
lu p u s eryth em atosu s – w h at’s h ot an d
était bonne, un patient a développé une 15 patients évaluables avec une dispari-
w h at’s n ot ! Rh eu m atology, 2009 ; 48 :
th rom bose vein eu se p rofon d e et p lu - tion de tous les symptômes articulaires 332-341.
sieurs épisodes infectieux. chez 4 des 7 qui en souffraient. Il a aussi 02. M ERRILL JT, N EUWELT CM, WALLACE DJ et
été n oté u n e d im in u tion d u titre d es al. Efficacy an d safety of ritu xim ab in
m od erately-to-severely active system ic
Il p ou rrait y avoir u n e p lace d e l’in - anticorps anti-ADN. Le traitement a été lu p u s eryth em atosu s Th e ran d om ized ,
flixim ab d an s le traitem en t d u lu p u s bien toléré. Il a été retrouvé une diminu- d ou ble-blin d , p h ase II/ III system ic lu p u s
rén al qu i reste à évalu er p ar u n e étu d e tion du nombre absolu de polynucléai- eryth em atosu s. Evalu ation of ritu xim ab
ran d om isée. res neutrophiles de 38 % à 56 % selon trial. A rth ritis Rh eu m , 2010 ; 62 : 222-233.
03. S TONE JH, M ERKEL PA, S EO P et al.
les doses employées, mais sans épisodes Ritu xim ab versu s cyclop h osp h am id e for
2. IL6 et tocilizumab infectieux associés à la neutropénie. in d u ction of rem ission in ANCA-associa-
ted vascu litis : a ran d om ized con trolled
trial (RAVE). A rth ritis Rh eu m , 2009 ; 60
L’IL6 est l’u n e d es m u ltip les cytokin es Le tocilizu m ab p ou rrait être u n e alter- Su p p l. 10 : 550.
im p liqu ées d an s le lu p u s éryth ém a- n ative th érap eu tiqu e in téressan te d an s 04. F URIE R, LOONEY RJ, ROVIN B et al. Efficacy
teu x systém iqu e (LES). Dan s le le LES, m ais son bén éfice d oit être an d safety of ritu xim ab in su bjects w ith
m od èle m u rin d u lu p u s, on trou ve con firm é d an s u n e étu d e ran d om isée. active p roliferative lu p u s n ep h ritis (LN) :
resu lts from th e ran d om ized , d ou ble-
u n e élévation d es tau x sériqu es d ’IL6 blin d p h ase III LUNAR Stu d y. A rth ritis
et u n e exp ression an orm ale d e son Rh eu m , 2009 ; 60 Su p p l. 10 : 1 149.
récep teu r. Ch ez l’Hom m e, certain es [ Conclusion 05. RAMOS -CASALS M, S OTO MJ, CUADRADO MJ
et al. Ritu xim ab in system ic lu p u s eryth e-
étu d es on t retrou vé u n e élévation d es
m atosu s : a system atic review of off-label
tau x d ’IL6 corrélée à l’activité d e la Les bioth érap ies on t révolu tion n é la u se in 188 cases. Lu p u s, 2009 ; 18 :
m alad ie et au titre d es an ti-ADN. p rise en ch arge d e la p olyarth rite rh u - 767-776.

34

06. P ETRI M, BARRY A, KELLEY L et al.
Ran d om ized con trolled trials of ep ratu zu -
m ab (An ti CD22 MAB targetin g B cells)
reveal clin ically m ean in gfu l red u ction s
in corticosteroid (CS) u se w ith favorable
safety p rofile in m od erate an d severe fla-
rin g SLE p atien ts. A n n als Rh eu m Dis,
2008 ; 67 Su p p l. 2 ; 53.
07. M ERRILL JT, BURGOS -VARGAS R,
W ESTHOVENS R et al. Th e efficacy an d
safety of abatacep t in SLE : resu lts of a 12-
m on th exp loratory stu d y. A rth ritis
Rh eu m , 2008 ; 58 : S1088.
08. WALLACE DJ, S TOHL W, F URIE RA et al. A
p h ase II, ran d om ized , d ou ble-blin d , p la-
réalités en rhumatologie # 28_Sep tem bre 2010_Cah ier 1
cebo-con trolled , d ose-ran gin g stu d y of
belim u m ab in p atien ts w ith active syste-
m ic lu p u s eryth em atosu s. A rth ritis
Rh eu m , 2009 ; 61 : 1 168-1 178.
09. DALL’ERA M, CHAKRAVARTY E, WALLACE D
et al. Red u ced B lym p h ocyte an d im m u -
n oglobu lin levels after atacicep t treat-
m en t in p atien ts w ith system ic lu p u s
eryth em atosu s : resu lts of a m u lticen ter,
p h ase Ib, d ou ble-blin d , p lacebo-con trol-
led , d ose-escalatin g trial. A rth ritis
Rh eu m , 2007 ; 56 : 4 142-4 150.
10. A RINGER M, H OUSSIAU F, GORDON C et al.
Ad verse even ts an d efficacy of TNF-alp h a
blockad e w ith in flixim ab in p atien ts w ith
system ic lu p u s eryth em atosu s : lon g-term
follow -u p of 13 p atien ts. Rh eu m atology,
2009 ; 48 : 1 451-1 454.
11. ILLEI GG, S HIROTA Y, YARBORO CH et al.
Tocilizu m ab in system ic lu p u s eryth em a-
tosu s : d ata on safety, p relim in ary effi-
cacy, an d im p act on circu latin g p lasm a
cells from an op en -label p h ase I d osage-
escalation stu d y. A rth ritis Rh eu m , 2010 ;
62 : 542-552.
L’au teu r a d éclaré être con su ltan t p ou r Roch e
et GSK.
35