Physiopathologie, histoire naturelle

et classification de l’infection VIH

MÉDECINS – 14 JUIN 2016

Dr Cédric Arvieux – Université de Rennes 1 – DIU des Grands Lacs – P10S1 – Actualisé le 11 juin 2016 1
 Objectifs
 Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH et expliquer
ceux-ci au patient

 Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les

mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH

 Connaître (par cœur !) la classification OMS et savoir l’utiliser au

quotidien

 Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au

traitements
2
Physiopathogénèse de l’infection

L A R E N C O N T R E D ’ U N V I R U S AV E C S O N H Ô T E

La cellule
Le virus
3
 Le virus

Virus = parasitisme intracellulaire obligatoire

emporte le minimum : acide nucléique + qq enzymes

détourne la machinerie cellulaire pour sa réplication

Virus enveloppé : fragile …. « close contact »

Doit trouver rapidement cellule hôte

Récepteur du virus : détermine tropisme

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 Les cellules cibles du VIH (1)

 Les lymphocytes T CD4+

- représentent plus de 90% des cellules infectées

- infection très stable : virus intégré (provirus)
- activation des cellules infectées : réplication virale
- infection productive
- CCR5 et CXCR 4

 Les monocytes / macrophages

 représentent 5 à 7% des cellules infectées

 Infection productive
 CCR5

 CELLULES RÉSERVOIRS ET PRODUCTRICES 5

 Les cellules cibles du VIH (2)

Les cellules dendritiques :

- rôle du récepteur de surface DC Sign,

(lectine = véritable "colle" à virus)

- infection transitoire : non productrice

- internalisation du virus (sans réplication virale)
- transport et transmission du virus à d'autres cellules.

ROLE DANS LA DISSÉMINATION DES PARTICULES VIRALES

6
Virus : 2 glycoprotéines d’enveloppe: Cellule hôte 2 récepteurs de pénétration:
GP120 et GP41 CD4 et récepteur chimiokine (CCR5…)
Lymphocytes T CD4+, Monocytes, macrophage Cellules microglie cerveau Cellules dendritiques
 Défenses : 2 mécanismes principaux/complémentaires

 Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages

 destruction des cellules malades/infectées
 récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer)
 lymphocyte T CD4 :
 très riche en récepteurs CD4
 rôle majeur de « coordination » entre les acteurs

=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH

 Humorale = lymphocyte B
 production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact
avec Ag  facilite la destruction cellulaire
8
 Lymphocytes T CD4 :
chef d’orchestre de la réponse immunitaire

Cellules
présentatrices Lymphocytes
d’antigène
B
(CPA)

Lymphocytes Lymphocytes
T CD4 T CD8

Natural Killer

Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008. 9
9
 Système immunitaire normal

• Protège l’organisme des agressions externes et internes

notamment infectieuses

• Organes lymphoïdes :
 moelle osseuse,
 rate,
 ganglions,
 thymus,
 sites lymphoïdes : tube digestif ++
 autres

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 Dynamique de la réplication virale du VIH-1
Pool des cellules Pool des cellules
à réplication rapide à réplication lente

CD4 activés infectés et productifs CD4 au repos: infection latente

t1/2 = 10-21j

VIH1
2,6 jour par
génération t1/2 = 1,6j

t1/2 = 6h

macrophages
t 1/2 = 80j
CD4 activés non infectés

D’après D.Ho, 1997 11

 Dynamique de la réplication
10 milliards de particules virales / jour
 durée de vie de 6 heures

Organes lymphoïdes et cellules circulantes

Réservoirs viraux
 sélection continue de variants résistant aux réponses immunes

Variabilité génétique : V3 gp120, classification des VIH

Plusieurs mécanismes de déplétion des CD4+

12
 Histoire naturelle de l’infection HIV
- Virus peu pathogène
- Système immunitaire efficace
- Traitement

système immunitaire
préservé ou restauré Évolution naturelle:
= réduction risque SIDA risque SIDA par
effondrement système
immunitaire

Virus 
CD4 
 Cycle de réplication du VIH
particule virale mature
VIH

bourgeonnement
adhésion
Récepteur CD4
fusion
membrane cellulaire

Co-récepteurs

assemblage
pénétration

cytoplasme
Inhibiteurs de la fusion
Inhibiteurs de la fusion
transcription
traduction

avec 1 ou 2 LTR

ADN viral linéaire non intégré protéines de

régulation
ARNm non épissé

ADN viraux circulaires

complexe de pré-intégration
Intégration
noyau
ARNm multi-épissé
ADN proviral intégré

D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-22

Etapes initiales de l’infection VIH

15
 Infection chronique : Valeur prédictive du niveau de réplication virale

1 000 000 cop

100 000 cop

10 000 cop

1 000 cop
Primo

Mellors et al. 16
 Progression de la maladie HIV

Progresseurs typiques 7-10 ans

90 %

Progresseurs rapides <3 ans

<5 %

Non progresseurs à long

<10 % terme >10-15 ans

CD4 normaux, stables

17
Diminution du nombre de CD4

18
Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

19
Histoire naturelle

20
Histoire naturelle de l’infection

21
 Contamination Évolution naturelle
Primo-infection

T4

Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie

1000 Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…

PNEUMOCYSTOSE

CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
200 Charge virale TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE
CYTOMÉGALOVIRUS
MYCOBACTÉRIES

1 à 6 mois 3 à 15 ans Temps

22
Classification OMS

23
 Intérêts d’une classification

Prise en charge
 Même « langage » pour tout le monde
 Rationalisation des stratégies
 Prophylaxies
 ARV

Collectif : données épidémiologiques

 Évaluation / validation des stratégies
 Comparaisons / partage d’expérience

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 Classification OMS stade 1

Asymptomatique
Lymphadénopathie
 Activité normale

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 Classification OMS Stade 2

 Hépatosplénomégalie persistante inexpliquée

 Éruptions papuleuses prurigineuses
 Infection fungique des ongles
 Chéilite angulaire
 Érythème gingival linéaire
 Verrues étendues (d’origine virale)
 Molluscum contagiosum étendu
 Ulcérations orales récurrentes
 Parotidomégalie inexpliquée persistante
 Zona
 Infections chroniques ou récurrentes des voies respiratoires supérieures
 otite moyenne, otorrhée, sinusite ou amygdalite

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 Classification OMS Stade 3
 Malnutrition modérée ou amaigrissement ne répondant pas de manière adéquate au traitement
standard
 Diarrhée inexpliquée et persistante (14 jours ou plus)
 Fièvre inexpliquée persistante (>37.5°C, intermittente ou continue d’une durée > 1 mois)
 Candidose buccale persistante (au-delà de 6 à 8 semaines de vie)
 Leucoplasie buccale chevelue
 Gingivite ulcéro-nécrotique aiguë ou parodontite
 Tuberculose ganglionnaire
 Tuberculose pulmonaire
 Pneumonie bactérienne grave récurrente
 Pneumopathie interstitielle lymphoïde symptomatique
 Atteinte chronique pulmonaire associée au VIH y compris bronchectasies
 Anémie inexpli. (< 8g/dl), neutropénie (< 0.5 x 109/l) ou thrombocytopénie chronique (< 50 x 109/l)

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 Classification OMS stade 4
 Amaigrissement grave et inexpliqué, retard de croissance ou malnutrition sévère ne répondant pas à un traitement standard
 Pneumocystose
 Infections présumées bactériennes graves et récurrentes (empyème, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, méningite, sauf pneumonies)
 Infection chronique à virus Herpes simplex (orolabiale ou cutanée évoluant depuis au moins 1 mois, ou viscérale quelque soit la localisation)
 Tuberculose extra pulmonaire
 Sarcome de Kaposi
 Candidose œsophagienne (ou de la trachée, des bronches ou des poumons)
 Toxoplasmose du système nerveux central (en dehors de la période néonatale)
 Encéphalopathie associée au VIH
 Infection à Cytomégalovirus : rétinite ou infection à CMV de tout autre organe, com- mençant au-delà de l’âge de 1 mois
 Cryptococcose extra pulmonaire y compris méningite
 Mycose endémique disséminée (histoplasmose extra pulmonaire, coccidiomycose, pénicilliose)
 Crytosporidiose chronique
 Isosporose chronique
 Infection mycobactérienne nontuberculeuse disséminée
 Fistule rectale associée au VIH
 Lymphome cérébral ou non hodgkinien à cellules B
 Leucoencéphalopathie progressive multifocale(LEMP)
 Néphropathie ou cardiomyopathie symptomatique associées au VIH

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 Évolution naturelle
Contamination
Primo-infection

T4

1000
Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie

Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…

PNEUMOCYSTOSE
200
CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
Charge virale TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE
CYTOMÉGALOVIRUS
MYCOBACTÉRIES

1 à 6 mois 3 à 15 ans Temps

OMS OMS OMS OMS

1 2 3 4 29
Effet des trithérapies antirétrovirales sur
l’histoire naturelle du VIH

30
 Raison

Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité

dans l’infection VIH

Le traitement ARV restaure l’immunité

31
 Effet du traitement antirétroviral

Contamination

Primo-infection

ARV
T4

1000

200 Charge virale

1 à 6 mois 3 à 15 ans Temps

32
 Mécanismes de résistance

L E S M U TAT I O N S D E R É S I S TA N C E A U X A N T I R É T R O V I R A U X

33
 Conditions d’apparition de la résistance

Persistance d’une réplication

virale
En présence d’antirétroviraux en
« quantité insuffisante »
34
Traitement efficace

ARVs Efficaces

pas de réplication
virale
sous traitement

Pas d’émergence de
résistance

35
 Traitement partiellement efficace

Souche R

Initialement efficace
MAIS…
Mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent
car la réplication n’est pas entièrement contrôlée.

36
Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances

Réplication virale en présence des antiviraux

37
Jouons un peu !

38
 Classification OMS ?

Candidose oesophagienne ?
 Stade 4

Herpès labial > 1 mois ?

 Stade 4

Lymphadénopathie généralisée ?
 Stade 1

39
 Classification OMS ?

 Perte de poids < 10 kg ?

 Stade 2

 Leucoplasie chevelue de la langue ?

 Stade 3

 Candidose buccale persistante ?

 Stade 3

40
 Classification OMS ?

Tuberculose pulmonaire dans l’année ?

 Stade 3

Prurigo ?
 Stade 2

Tuberculose extra-pulmonaire ?
 Stade 4

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 Classification OMS ?

Zona dans les 5 ans ?

 Stade 2

Fièvre > 1 mois ?

 Stade 3

Alitement > 50% du temps le mois précédent ?

 Stade 4

Diarrhée > 1 mois ?

 Stade 3

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