L’immunité adapta-ve :

- ac-va-on et polarisa-on des

lymphocytes T (chap 11)

- lymphocytes T régulateurs et
no-on et no-on de tolérance
(chap 12)

- réponse T CD8+ cytotoxique

(chap 13)
1
L’immunité adapta-ve : ac-va-on et
polarisa-on des lymphocytes T
I. Introduc+on
II. L’ac+va+on des lymphocytes T naïfs
III. Les facteurs impliqués dans la différencia+on des profils de lymphocytes T CD4+
IV. La régula+on de l’ac+va+on lymphocytaire T
2
I. Introduc+on
• Les lymphocytes qui qui0ent le thymus sont dit naïfs (pas encore
rencontré l’an8gène reconnu par leur récepteur)

• La propor8on de lymphocyte T naïfs spécifiques d’un an8gène donné

est très faible (de l’ordre de 1/100.000 à 1/1000000)

• Afin d’être ac8vés et d’augmenter leur nombre, ils doivent rencontrer

des CPA professionnelles (cellules dendri8ques) qui présentent
l’an8gène spécifique sur ses molécules du CMH

3
II. L’ac+va+on des lymphocytes T naïfs

Dans les organes secondaires, comme les

ganglions lympha8ques, les cellules
présentatrices d’an2gènes (cellules
dendri8ques, macrophages et
lymphocytes B) présentent les an8gènes
aux lymphocytes T naïfs afin d’enclencher
le processus d’ac8va8on. 4
O.L. secondaires: le ganglion

5
 II. L’ac+va+on des lymphocytes T naïfs
Pour qu’une cellule T naïve devienne
effectrice, trois signaux sont nécessaires :

1. Le premier signal est créé grâce à

l’interacAon entre le récepteur du
lymphocyte T (TCR) avec le Complexe
Majeur d’HistocompaAbilité (CMH) de
classe II des cellules présentatrice
d’anAgènes (CPA).

2. L’interacAon entre les molécules co-

sAmulatrices CD28 (lymphocyte T) et la
molécule CD80/CD86 (présent à la surface
des CPA) est le second signal, il permet
d’acAver la proliféraAon clonale des
lymphocytes T CD4.

3. Le dernier signal est provoqué par les

cytokines sécrétées par les cellules
dendriAques, qui sAmulent les
lymphocytes T naïfs et favorisent leur
différenciaAon en sous-types
lymphocytaires.

(Sources : Abbas AK. Les bases de

l’immunologie fondamentale et clinique.
3e ed. Elsevier Masson. 2009)
6
A. Le premier signal : engagement du TCR

• N’est pas suffisant pour déclencher la

proliféra8on (mitoses) et la différencia8on (en
effecteur) du lymphocyte T
• L’interac8on TCR/complexe CMH-pep8de doit
être prolongée et de forte intensité pour être
efficace (2-3 jours)
• La synapse immunologique est une structure
dynamique qui permet d’op8miser tant la
signalisa8on que l’inac8va8on tardive des
complexes TCR-CMH-pep8de
7
A. Le premier signal : engagement du TCR
• Rappel : après le CD3 transmet un signal à l’intérieur de la cellules via
les mo8fs ITAM présents dans sa par8e intracellulaire en ac8vant une
voie de signalisa8on intracellulaire qui mène à l’ac8va8on de gènes
importants dans la proliféra8on des lymphocytes T (IL-2)

8
B. Le deuxième signal : cos+mula+on

• Interac(on entre CD80 et CD86 à la surface des cellules dendri(que

et le CD28 exprimé à la surface des lymphocytes T
• Indispensable pour protéger les cellules T d’une anergie (état de
résistance à une ac(va(on ultérieure) ou d’une apoptose (mort
programmée) précoce qui intervient en son absence.
• La signalisa(on intracellulaire complète/amplifie les signaux issus du
TCR permeFant une produc(on op(male d’IL-2 nécessaire à la
proliféra(on cellulaire + Expression du CD40-ligand (CD154) à la
surface des lymphocytes T qui se lie au CD40 des cellules
dendri(ques et induit une augmenta(on d’expression des
CD80/CD86 qui à son tour renforce signal induit par CD28 (= boucle
posiEve d’acEvaEon)

9
C. Le troisième signal et différencia+on
fonc+onnelle des lymphocytes T CD4+

• Troisième signal = cytokines du micro-

environnement des ganglions
lympha8ques
• Produites par les cellules dendri8ques +
autres cellules immunitaires
• Par8cipent à la différencia8on
fonc8onnelle des lymphocytes T CD4+
(Th1, Th2, Th17)

10
 C. Le troisième signal et différencia+on
fonc+onnelle des lymphocytes T CD4+
Les lymphocytes T CD4+ ac8vés
présentent une hétérogénéité
fonc8onnelle :
• Sécrètent des répertoires de cytokines
différents
• Recrutent et ac8vent des cellules de
l’immunité innée
• Favorisent l’ac8va8on des
lymphocytes T CD8 cytotoxiques et
des lymphocytes B spécifiques à
l’an8gène
Chacun a un rôle spécifique dans l’élimina8on de différents types de micro-
organismes infec8eux 12
 C. Le troisième signal et différencia+on
fonc+onnelle des lymphocytes T CD4+

• Induisent des réponses immunes • Induisent la produc8on d’IgE,

cellulaires s8mulent les éosinophiles
• Réponse efficace contre les virus • Elimina8on des parasites extra-
et les bactéries cellulaires (helminthes)
13
 C. Le troisième signal et différencia+on
fonc+onnelle des lymphocytes T CD4+
3. Les lymphocytes Th17
• Produisent l’IL17, IL-22 et l’IL-21
• Facilitent l’ac8on des PMN neutrophiles
• Contrôle des infec8ons bactériennnes extra-cellulaires et fongiques

4. Les autres profils :

• cellules T régulatrices = Treg (chap 12)
• Cellules T CD4+ folliculaires = Te
Migrent vers les follicules B des OL sec où elles sou5ennent la différencia5on et
la matura5on des lymphocytes B (sécré5on IL-4 et IL-21) 14
III. Les facteurs impliqués dans la différencia6on
des profils de lymphocytes T CD4+
• Mécanismes incomplètement élucidés
• Implica8on du 3ème signal d’ac8va8on (cytokines du micro-
environnement où a lieu d’interac8on entre les CPA et les LyT)
• Fonc8on de la quan8té d’an8gènes reconnus par la CPA et la nature de
l’an8gène

A0en8on :
Il existe une plas8cité entre les différents profils de lymphocytes T CD4+ ; la
des8née des lymphocytes T CD4+ effecteurs n’est pas figée

15
IV. La régula+on de l’ac+va+on lymphocytaire T

Expansion clonale :
• la fréquence dans le sang périphérique des lymphocytes T spécifiques augmente
de 1000 à 10.000 fois.
Contrac+on clonale :
• Lié à la dispari5on de l’an5gène
• Implica5on de mécanismes régulateurs (AICD « ac5va5on-induced-cell-death »)
Persistance de Lymphocytes T mémoires
• Présents dans le sang à une fréquence supérieure à celle des lymphocytes T naïfs
originels 16
 Immunité adapta,ve :
lymphocytes T régulateurs et
no,on de tolérance
I. Défini5on
II. La tolérance périphérique
III. Les lymphocytes T régulateurs
IV. La rupture de tolérance 17
I. Défini+on
= état ac+f de non-réponse du SI vis-à-vis de certains an5gènes avec lesquels il a été
au préalable en contact

• Tolérance naturelle du soi acquis in

utéro

• Prévenir réac5on autoimmunité

18
Tolérance CENTRALE :
• Se déroule lors des processus de
différencia5on des lymphocytes B et T
• = délé+on clonale de Ly réac5fs vis-à-
vis d’an5gènes du soi, qui se déroule
• dans le thymus pour les LyT
• dans le MO pour les LyB

Tolérance PERIPHERIQUE
• Suppression de la réponse immune par
les lymphocytes T régulateurs
• Autres mécanismes

19
20
II. La tolérance périphérique (aux auto-an+gènes )
• Lymphocytes anergiques :
Si reconnaissance du CMH en l’absence de signaux de cos(mula(on sur la CPA

• Sites privilégiés (pas accessible au SI) :

cerveau, chambre antérieure de l’œil, thyroïde, tes(cule

• Produc(on de cytokines immunosupressives (IL10, TGF béta) dans des

condi(ons physiologiques ou pathologiques (cellules tumorales)

• Lymphocytes T régulateurs (Treg)

21
III. Les lymphocytes T régulateurs

• Ly T régulateurs naturels (nTreg ou

tTreg) produits par le thymus

• Ly T régulateurs adapta(fs produits

en périphérie à par(r de Ly T
conven(onnels (pTreg)

22
A. Les lymphocytes T régulateurs naturels
1. Les Caractéris2ques
• Se développent dans le thymus
• T CD4+ expriment cons8tu8onnellement et fortement la chaîne alpha
du récepteur à l’interleukine-2, CD25. Ils expriment aussi le facteur
de transcrip8on FoxP3

• Leur TCR a une forte affinité avec des complexe CMH-pep8des du soi
présentés par les cellules thymiques stromales
• Phénotype naïf CD45RA+ puis un phénotype mémoire (CD45RO+)

23
A. Les lymphocytes T régulateurs naturels
L’ac2vité suppressive et mécanismes d’ac2on des T régulateurs
naturels

• Implique un contact cellulaire direct

• Rôle dans le contrôle de l’auto-immunité
• Rôle dans le main8en de la tolérance fœtale et l’établissement de la
tolérance foeto-maternelle

24
A. Les lymphocytes T régulateurs naturels
L’ac2vité suppressive et mécanismes d’ac2on des T régulateurs
naturels

• Il existe de nombreux mécanismes moléculaires de suppression dont

la finalité est l’absence de produc8on d’IL-2 par les cellules immunes
effectrices, ce qui empêche la proliféra8on et la survie des
lymphocytes T effecteurs.
• Ne peuvent pas supprimer la proliféra8on de lymphocytes T
effecteurs fortement ac8vés, ni la produc8on de cytokines pro-
inflammatoires.
25
B. Les lymphocytes T régulateurs périphériques
(pTreg)
• Issus de lymphocytes T CD4+ naïfs
• Contrôle des réac8ons auto-immunes induites par des an8gènes
étrangers des muqueuses (tube diges8f, peau, poumons)
• Les pTreg suppriment ou contrôlent les réponses immunitaires qui
pourraient se déclencher au niveau des barrières muqueuses au
contact de la flore microbienne

26
C. Les autres popula+ons régulatrices
• Cellules T CD4/CD8 double-néga8ves
• Sous-popula8on de lymphocytes T CD8+ (CD28+)
• Les cellules T gamma/delta
• Les cellules NKT
• Certains LyB

27
IV. Rupture de tolérance

L’auto-immunité = absence de rétrocontrôle

• Favorisée par un contexte infec8eux ou inflammatoire (présence de

forts signaux de cos8mula8on ou ac8va8on de certains TLR)
• Rupture de tolérance suite à la rupture trauma8que ou infec8euse
d’une barrière empêchant l’accès du SI à un site privilège
• Dysfonc8onnement des Treg

28
 L’immunité adapta-ve :
réponse T CD8+ cytotoxique
29
Plan
I. Introduc8on
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
A. La mise en place de la réponse primaire T CD8+ dans les
organes lymphoïdes secondaires
B. Les fonc8ons effectrices des CTL dans les 8ssus
C. La contrac8on clonale et mise en place de la mémoire T CD8+

30
I. Introduc+on
Caractéris8ques des lymphocytes T CD8+ :
• co-expression du complexe CD3/TCR et de
l’hétérodimère CD8 alpha/béta

• Fonc2ons cytotoxiques (LTC) vis-à-vis

cellules infectées (virus, parasites
intracellulaires, protozoaires) et des
cellules tumorales

31
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
A. La mise en place de la réponse primaire T CD8+ dans les
organes lymphoïdes secondaires

Ac2va2on
• 2 partenaires cellulaires (DC et LT CD4+ Th1)
• 1er signal : Reconnaissance par le TCR du LT CD8+ du pep8de
an8génique présenté par le CMH1
• 2ème signal : Engagement CD28 avec CD80 ou CD86 (sinon anergie ou
apoptose)
• 3ème signal : Cytokines (IL-2 et IFN-gamma) sécrétées par les LT CD4+
auxiliaires de type Th1
32
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
A. La mise en place de la réponse primaire T CD8+ dans les
organes lymphoïdes secondaires
Expansion clonale
• Le répertoire des LT CD8+ naïfs est très étendu
• Proliféra5on importante des LT CD8+ grâce à IL-2
• Un LT CD8+ naïf donne 103 à 105 cellules filles en 4-5 jours

Différencia+on en CTL (lymphocyte T cytotoxique)

• IFN-gamma sécrété par le LT CD4+ Th1
• IL-12 et IFN-alpha/bêta sécrété par (DC, macrophages, granulocytes) en cas de
réac5on inflammatoire
• Produc5on de protéines capables d’induire après leur relargage l’apoptose des
cellules cibles
• Acquisi5on de capacité de migra5on
33
34
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
B. Les fonc+ons effectrices des CTL dans les +ssus

A ce stade, les CTL ne

nécessitent plus de
cos8mula8on ni de
coopéra8on avec les
LT CD4+ auxiliaires !

35
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
B. Les fonc+ons effectrices des CTL dans les +ssus
POLYFONCTIONNALITE

Produc5on de cytokines et de chiomiokines (IFN-gamma)

Cet interféron possède des effets an5viraux directs (diminue la permissivité des
cellules cibles au virus) et indirect (recrutement de macrophages et de cellules
NK), ou en augmentant la transcrip5on et l’expression des molécules du CMH 36
37
38
Les lymphocytes T cytotoxiques : le lieu du
crime

39
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
C. La contrac6on clonale et mise en place de la
mémoire T CD8+
• Environ 90% des CTL meurent
par apoptose

• Les cellules mémoires

représentent environ 10 % du
clone amplifié

40
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
C. La contrac6on clonale et mise en place de la
mémoire T CD8+
• Mort ac2ve : • Permet de garder la diversité du
AICD : mort induite par ac8va8on répertoire T CD8+
(mort apopto8que) • Prévient un effet
immunopathologique de la
• Mort passive : réponse CTL
dispari8on de l’an8gène et
carence en IL-2 (mort par
négligence)

41
II. Les différentes étapes de la réponse T CD8+
C. La contrac6on clonale et mise en place de la
mémoire T CD8+
• Persistent au long court
• Leur nombre est propor8onnel à • Prolifèrent et se différencient plus
rapidement en CTL effecteurs lors
l’expansion clonale ini8ale donc de la réintroduc(on de l’an(gène
à la quan8té d’an8gène à (expression d’un large spectre de
laquelle l’organisme a été exposé molécules d’adhésion leur
ini8alement. permeFant d’être adressé dans les
(ssus)
• La réponse est plus ample (lié
• Le phénotype mémoire est fréquence de ces LT CD8+
associé à des modifica8ons mémoires ayant un TCR spécifique
par(culier 1/102 à 1/103 par
épigéné8ques rapport à celle des lymphocytes T
CD8+ naïfs 42