République Algérienne démocratique et populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université Kasdi Merbah-Ouargla-
Faculté de Médecine

BIOCHIMIE
1ère année médecine

Chapitre II. LIPIDES

III.1. Métabolisme des acides gras

préparé par : SMILI Hanane

Année universitaire 2019-2020 1

 Triacylglycérol Stéroïdes
(graisse)

Stéroïdognèse
ESTÉRIFICATION
LIPOLYSE

Alimentation Acides gras Lipides

complexes
LIPOGÉNÈSE b-OXYDATION
Cholestérol
Glucides
Acétyl-CoA Cholestérologénèse
Acides aminés
Cétogénèse
Corps cétoniques
Cycle
de l ’acide
Vue d’ensemble du citrique
métabolisme des lipides
2 CO2
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 I- LIPOGENESE
I.1. LIPOGENESE = BIOSYNTHESE DES AG

• Selon lʼapprovisionnement énergétique de lʼorganisme il y a, soit production dʼATP à partir dʼacétyl-CoA, soit
synthèse dʼacide gras.

• La plupart de nos cellules sont capables de synthétiser les AG (foie est le site majeur de la biosynthèse suivi par
les cellules adipeuses et les glandes mammaires en lactation).

• Les AG sont synthétisés par un système extramitochondial qui est responsable de la synthèse complète de
palmitate (C16:0) à partir de lʼacétyl CoA dans le cytosol.

• Elle est réalisée par lʼacétyl-CoA à la suite d‘un processus répétitif, qui en condensant les unités à 2 carbones entre
elles, abouti à un acide gras à 16, 18 atomes de carbone ou d‘avantage.
• Elle est cytosolique 16 C (VOIE DE WAKIL).
• Allongement (+16C) se fait dans le réticulum endoplasmique (RE)

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 I.2. BUT DE LA LIPOGENESE
La biosynthèse des acides gras répond à deux impératifs dans la cellule :
• Fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure.
• Mise en réserve de l’énergie.

I.3. Réactions de biosynthèse des AG

B-

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 I.3. ETAPES DE LA LIPOGENESE

A/ Voie de Wakil
• Point de départ : Acétyl-CoA (CH3-CO-S-CoA) (2C)
• Les cofacteurs impliqués sont: NADPH, ATP, les ions Mn2+, la biotine et les ions HCO3- (comme source
de CO2).
• Intermédiaire métabolique obligatoire: malonyl-CoA (COOH-CH2-CO S CoA) (3C), Synthétisé par
l’acétyl-CoA carboxylase.
• Le produit final : palmitate libre.
• Effectuée par l’acide gras synthase : complexe multi-enzymatique qui fonctionne sous la forme d’un
dimère où les deux monomères sont associés tête-bêche.

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Provenance de l’Acétyl CoA
• Le pyruvate ne peut pas se transformer en acétyl CoA dans le cytosol directement (Absence de pyruvate
déshydrogénase -PDH-).
• Dans la mitochondrie, le pyruvate est transformé en acétyl CoA en présence de pyruvate déshydrogénase
selon la réaction suivante:

Pyruvate déshydrogénase

Absence de transporteurs d’acétyl-CoA sur la membrane mitochondriale !!!

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 Provenance de l’Acétyl CoA Sortie de l’acétyl CoA de la mitochondrie
• Acétyl-CoA réagi avec l’oxaloacétate pour
former le citrate en présence de la citrate synthase.
• Le citrate sort de la mitochondrie
vers le cytosol.
• La citrate lyase (enz du mét. Lipidique) clive,
en présence d’ATP, le citrate en oxaloacétate et
Acétyl-CoA cytosolique.
• L’OAA ne peut retourner directement dans
la matrice mitochondriale, il est réduit en malate.
• Le malate en présence de l’enzyme malique
est transformé en pyruvate avec génération de
NADPH et CO2.

• Le pyruvate et le malate sont transportés dans la mitochondrie.

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• Trois phases de biosynthèse des AG:
- Activation sous l’action de l’acétyl-CoA carboxylase: formation de malonyl-CoA
- Elongation sous l’action de l’AG synthase
- Terminaison sous l’action d’une thiolase

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• Phase 1: Activation par formation de malonyl-CoA (phase d’engagement irréversible, limitante)
C’est la carboxylation de l’acétyl-CoA (2 C) en malonyl-CoA (3 C). Elle se fait par l’acétyl-CoA
carboxylase qui contient un groupement prosthétique biotine (vitamine B8, liée de manière covalente à
l’enzyme) en présence d’ATP et de bicarbonate (source de CO2). Un intermédiaire carboxybiotine est
formé (enz-biotine-CO2) puis le groupement CO2 est transféré vers l’acétyl-CoA pour former le malonyl
CoA.

HCO3- ATP biotineADP+ Pi

Acétyl-CoA carboxylase

L’acétyl-CoA carboxylase est l’enzyme régulateur essentiel du métabolisme des AG.

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• Phase 2: Elongation: Formation d’acide gras à longue chaîne
Une fois le malonyl-CoA produit et en présence d’acétyl-CoA, l’AG à longue chaine peut être assemblé en
répétant 7 fois une séquence de 4 étapes (tour) : hélice de Wakil.
Dans chaque séquence (tour ou passage) la chaîne acyl est allongée de 2C; quand la chaîne atteint 16
carbones, le palmitate (C16:0) quitte le cycle.
Complexe enzymatique : AG synthase ou synthase d’acide gras ou FAS (Fatty Acide Synthase)

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 AG Synthase (FAS) Acide gras synthase (FAS)

• AG Synthase est un complexe multienzymatique de

structure dimèrique (homodimère disposés tête-bêche)
contenant chacune:
- 7 activités enzymatiques : AT, MT, CE, KR, DH, ER, TE.
- ACP: Acyl Carrier Protein (protéine porteuse de
groupements acyles).
- 2 groupements –SH :
Un périphérique (Cys-SH) : cystéine de l’enzyme de
condensation (CE ou β-cétoacyl synthase KS).
Un central (Pan-SH) : du groupement prosthétique de l’ACP
(phosphopanthéthéine, le bras flexible présentant
les intermédiaires aux différents enzymes).

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• la fixation des substrats se fait à 2
endroits (sur les 2 gpts-SH) du monomère:

- Cys-SH (périphériques): acétyl/acyl;

- Pan-SH (central): malonyl.

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Fin du premier tour avec formation d’un acyl à 4 atomes de carbone lié au Pan-SH (ACP)
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Phase 3 : terminaison

1 tour
2 tour
3 tour
4 tour
5 tour
6 tour
7 tour

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B/Modifications supplémentaires de AG nouvellement synthétisé

En présence de NADPH,H+ ou de NADH,H+ et d’O2.

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I.4.

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I.5. REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDE GRAS

HCO3- ATP biotineADP+ Pi

Acétyl CoA carboxylase
- PalmitylCoA, glucagon
+ Citrate, Insuline

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 REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDE GRAS

(contrôle adaptatif accroissement de ACC et FAS).

ADP+ Pi
HCO3-ATPbiotine
Acétyl CoA carboxylase
- PalmitylCoA, glucagon
+ Citrate, Insuline

ACC inactive se présente s/f dimère inactif, la citrate facilite la polymérisation du dimère en filament actif (réversion
partielle de l’inhibition). Cette stimulation est contrebalancée par le palmityl CoA en dissociant les filaments
Citrate↑ lorsque acétyl CoA et ATP ↑
Palmityl CoA ↑ lorsque excès d’AG, inhibe également la translocase qui transfert le citrate
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 I.6. Anomalies de lipogenèse

• un déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase ou en biotine est très rare et grave; il est
généralement associé aux déficits des autres carboxylases à biotine : pyruvate carboxylase et
propionyl-CoA carboxylase.
• une inhibition de la lipogenèse s’observe dans le diabète de type I (insulino-dépendant).
• Des variations dans l’activité de la lipogenèse affectent la nature et le degré de l’obésité.
• La lipogenèse est fortement stimulée lorsque les apports alimentaires en glucides, alcool,
protides, dépassent les besoins énergétiques. L’augmentation des acides gras conduit à leur
stockage sous forme de triglycérides pouvant aboutir à une stéatose hépatique (foie gras:
accumulation de triglycérides) et/ou à une augmentation des lipoprotéines VLDL.

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 II. Catabolisme des AG ou β-Oxydation
Voie de dégradation enzymatique aérobique des AG en Acétyl-CoA. Les enzymes impliquées dans cette
voie sont mitochondriales. La dégradation des acides gras saturés ou β-oxydation se fait suivant un cycle
décrit par Lynen en 1954.
• Elle a pour but : la synthèse d’ATP, donc production d’énergie.
• Se déroule dans le foie, le cœur, le rein, le muscle et le tissu adipeux. Le cerveau et les cellules gluco-
dépendantes comme GR ne peuvent pas utiliser les AG.
• Elle est intramitochondriale.
• Cette dégradation oxydative détache de l’acide gras les 2 derniers C sous forme d’acétyl-CoA en partant
du COOH, en produisant un FADH2 et un NADH,H+
• !!! Les AG doivent d’abord pénétrer dans la mitochondrie, Absence de transporteurs d’AG non
actifs !!!

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 II.2. ETAPES DE LA BETA OXYDATION
II.2.1/ Activation des AG
La première partie de la β-oxydation est l'activation des acides gras dans le cytoplasme par formation d'une
liaison thioester entre le groupement carboxyle de l'acide gras et le groupe thiol du coenzyme A. Les acides
gras deviennent des acyl-CoA. Elle se fait par l’acyl-CoA synthétase (liée à la face extrene de la
membrane mitochondriale) –Cytoplasmique-

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* Fonctionnement de l’acyl CoA synthase

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II.2.2/ Entrée des AG dans la mitochondrie
• Les membranes mitochondriales sont imperméables aux acyl-CoA à longues chaînes (˃12C).
• Ils la franchissent en étant convertis en L-acyl-carnitine à partir de la L-carnitine.
L'entrée dans la matrice mitochondriale s'effectue via :
• un système de navettes : les carnitine acyltransférases I et II, sur les membrane externe et interne de la
mitochondrie respectivement.
• et un système de transport : la carnitine-acylcarnitine translocase, sur la membrane interne de la
mitochondrie (antiport).

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 II.2.3. Beta oxydation des AG (hélice de Lynen)
A/ Les réactions d'un tour d'hélice des acides gras saturés
L’oxydation des AG se situe sur le carbone β ou carbone 3 de l’AG.
4 étapes sont nécessaires pour transformer l'acyl-CoA d'acide gras mitochondrial en acétyl-CoA.
Qui sont: Oxydation par FAD – Hydratation – Oxydation par NAD – coupure (thiolyse) par CoA.

1/ Oxydation par FAD : L'acyl-CoA déshydrogénase forme un acyl-CoA (α-β) insaturé, par oxydation
avec transfert d'électrons au FAD (FADH2). La réaction est stéréospécifique: l'isomère trans est formé.

2/ Hydratation : catalysée par l'enoyl-CoA hydratase (stéréospécifique) l'énoyl-CoA est hydraté pour
former l'isomère L du β-hydroxyacyl-CoA. La plupart des doubles liaisons des acides gras d'origine
naturelle sont en configuration cis. Comme 2 atomes de carbone sont retirés à chaque tour d'hélice, une
double liaison peut aboutir à une mauvaise configuration pour servir de substrat à l'énoyl-CoA hydratase.

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3/ Oxydation par NAD : catalysée par la L-β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase. Le groupement
hydroxyle est transformé en fonction cétone : formation du 3-cétoacyl-CoA et d’un NADH, H+.

4/ Coupure (thiolyse) par CoA : catalysée par la β-cétoacyl-CoA thiolase (cétothiolase) le groupe
sulfhydryle nucléophile d'une molécule de CoA-SH attaque le carbone carbonyle du 3-cétoacyl-CoA une
molécule d'acétyl-CoA est libérée formant ainsi un acyl-CoA à (n-2) carbones.

B/ Tours suivants de l'hélice de Lynen : l’acyl-CoA à (n-2) carbones devient le nouveau substrat de cette
série de 4 réactions jusqu'à ce que la molécule d'acide gras initial soit convertie en acétyl-CoA.

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les 4 réactions de la β-oxydation; En orange, la suite de la β-oxydation ou hélice de Lynen.

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 II.3. Bilan de la β-oxydation des acides gras saturés
Acyl-CoA (nC) + FAD + NAD++ CoA-SH + H2O => Acyl-CoA (n-2 C) + FADH2 + NADH,H+ + acétyl-CoA
• Pour un acide gras à n carbones, il y a :
[(n/2) - 1] tours d'hélice de Lynen
[(n/2) - 1] NADH,H+
[(n/2) - 1] FADH2
(n/2) acétyl-CoA
• Exemple :
Palmityl-CoA+ 7FAD+ 7NAD++ 7CoA-SH+ 7H2O => 1 acétyl-CoA+ 7FADH2+ 7NADH,H++ 7acétylCoA
Si l'acide gras contient un nombre pair de carbones, le butyryl-CoA final est converti en 2 acétyl-CoA.
L'équivalence en ATP est la suivante :
8 acétyl-CoA produisent 96 ATP, 7 FADH2 produisent 14 ATP et 7 NADH produisent 21 ATP, soit un total
de 131 ATP.
L'activation de l'acide palmitique en palmityl-CoA nécessitant 2 ATP, le rendement net est 129 ATP par
molécule de palmitate oxydé.
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• A nombre de carbones équivalents, un acide gras génère plus de molécules d'ATP qu'un ose; les oses sont
déjà des molécules en partie oxydées.
Exemples:
le glucose ne fournit que 38 ATP (le bilan étant à rapporter au nombre de carbones : 16 pour le palmitate
(129 ATP) et 6 pour le glucose; 3x38=114 ATP).

AG à 6C fournit : …….. ATP

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 II.4. β-oxydation des AG Saturés à nombre impair de C

• Leur oxydation passe par les mêmes étapes que celles des acides gras à nombre pair d'atomes de carbone.
• Il existe cependant des 3 enzymes supplémentaires : en effet, le dernier tour d'hélice de la β-oxydation
d'un acide gras à nombre impair de carbone débouche sur l'acétyl-CoA et le propionyl-CoA (à 3 atomes
de carbone). Le propionyl-CoA est converti en succinyl-CoA, un intermédiaire du cycle de Krebs.

Acide gras saturé Acide gras saturé

2nC (2 n + 1) C
(n-1) FADH2 (n-1) FADH2
(n-1) NADH,H + (n-1) NADH,H +
n Acétyl-CoA (n-1) Acétyl-CoA
1 propionyl-CoA

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 II.5. β-oxydation des acides gras insaturés
• Les AG poly-insaturés contiennent à la fois des
liaisons doubles sur des C à numéro pair et impair.
le linoléate (C18,cis,cis-Δ9,12-octadécadiénoate)
possède une double liaison de chaque type.
• Après 3 tours d'hélice, le linoléyl-CoA est transformé
en C12,cis,cis-Δ3,6-diénoyl-CoA.
• Cette molécule possède une liaison double (cis-β,γ)
au lieu d'une liaison double (trans-β,α) : elle ne peut
pas être un substrat de l'énoyl-CoA hydratase. La
réaction catalysée par l'énoyl-CoA isomérase
réarrange la liaison Δ3 en Δ2 pour former le
C12,trans,cis-Δ2,6-diénoyl-CoA.
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• Apres 1 tour de β-oxydation le C10,cis-Δ4-énoyl-CoA est
formé. Il est transformé en C10,trans,cis-Δ2,4-diénoyl-
CoA par l'acyl-CoA déshydrogénase (l'enzyme qui
catalyse la 1ère étape de la β-oxydation).

• Le C10,trans,cis-Δ2,4-diénoyl-CoA est stabilisé

par résonance : sa liaison double ne subit
pas l'hydratation.
• L'addition d'un hydrure au cation et d'un proton à l'anion
de l'une des formes résonantes expliquent la position de
la liaison double dans le produit formé : C10,trans-Δ3-
énoyl-CoA.
• Celui-ci (comme l'isomère cis au préalable) est un
substrat de l'énoyl-CoA isomérase : le produit formé,
C10,trans-Δ2-énoyl-CoA, rejoint la β-oxydation.

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 II.6. Régulation de la β-oxydation
• L’oxydation des AG est inhibée au niveau du transport mitochondrial des acyl-CoA, par le
malonyl-CoA qui inhibe la carnitine acyltransférase I.

• L’oxydation des AG s’intensifie lorsque la lipolyse adipocytaire augmente:

- Entre les repas
- Au cours du jeûne
- Au cours du diabète

• Selon les besoins de l’organisme

[ATP] ↓ = [AMP] ↑ = lipolyse ou libération de l’énergie
[ATP] ↑ = [AMP] ↓ = lipogénèse ou mise en réserve de l’énergie

II.7. Anomalies de la β-oxydation

• Les déficits héréditaires en carnitine, enzymes ou coenzymes de l’oxydation des AG conduisent à des
déficits énergétiques des tissus.
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 II.8. Devenir des acétyl-CoA

1) Condensation de l’acétyl-CoA + oxaloacétate = citrate dans cycle de Krebs.

2) Condensation d’acétylCoA
Acétyl-CoA + Acétyl-CoA= Acétoacétyl-CoA
Acétoacétyl-CoA + Acétyl-CoA = Hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA

a) Formation de corps cétoniques.

b) Synthèse du cholestérol.

3) Lipogenèse.

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Acétyl-CoA: intermédiaire centrale

MERCI POUR VOTRE

ATTENTION

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