PARTIE I

Année Universitaire : 2022/2023

METABOLISME
DES ACIDES GRAS
MODULE :
BIOCHIMIE STRUCTURALE
ET METABOLIQUE

Chapitre vii.

METABOLISME
DES lipides

DEPARTEMENT DE PHARMACIE

2ème Année
Préparé par : Dr. Beldjoudi M.F.

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 PARTIE I : METABOLISME DES ACIDES GRAS

A. BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

La biosynthèse des acides gras s’effectue dans le cytoplasme (cellules hépatiques, adipocytes),
à partir de l’acétyl-CoA provenant essentiellement de la dégradation des glucides.
La synthèse des acides gras est entièrement cytosolique alors que leur dégradation
par ß-oxydation est intra-mitochondriale.
Toute biosynthèse comme la synthèse des lipides nécessite :
➢ De l’énergie apportée par l’ATP
➢ Du pouvoir réducteur, fourni sous forme de NADPH, H+ provenant essentiellement
du fonctionnement de la voie des pentoses phosphates,
➢ Des précurseurs, le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA.

L'acétyl-CoA provient de :
- la ß-oxydation des acides gras (intra-mitochondriale),
- l'oxydation du pyruvate (mitochondriale),
- la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes.
L’acétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie. Pour servir
de précurseur dans le cytosol à la synthèse des acides gras, il doit être transporté de la matrice
mitochondriale dans le cytosol. Seul le radical « acétyl » est transporté à travers la membrane
interne par le système citrate.

A.1. TRANSFERT DU RADICAL « ACETYL » DE LA MITOCHONDRIE

DANS LE CYTOSOL

Il se déroule en deux phases :

✓ Phase mitochondriale
Le Pyruvate importé du cytosol est carboxylé par la pyruvate carboxylase avec formation
de l’Oxaloacétate.
Pyruvate + CO2 + ATP Oxaloacétate + ADP + Pi
L’Oxaloacétate se condense à l’Acétyl-CoA pour former du Citrate (1ère réaction du cycle
de Krebs catalysée par la Citrate synthase).
Oxaloacétate + Acétyl-CoA + H2O Citrate + HS-CoA
Le Citrate est transporté grâce à la Citrate translocase à travers la membrane mitochondriale
interne.
✓ Phase cytosolique
Sous l’action d’une Citrate synthase ATP-dépendante et en présence de HS-CoA, le Citrate
est clivé en Acétyl-CoA et en Oxaloacétate qui régénère le Pyruvate.
La séquence des réactions est la suivante :
Citrate + HS-CoA + ATP Oxaloacétate + Acétyl-CoA + ADP + Pi (Citrate synthase)
Oxaloacétate + NADH, H+ Malate + NAD+ (Malate DH à NAD+)
Malate + NADP+ Pyruvate + CO2 + NADPH, H+ (Malate DH à NADP+)
La régénération du Pyruvate permet la formation de NADPH, H+ qui pourra aussi être utilisé
comme pouvoir réducteur dans les réactions catalysées par les réductases. Le transport
du radical « acétyl » de la matrice vers le cytosol consomme deux liaisons phosphates riches
en énergie.

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A.2. BIOSYNTHESE DE L'ACIDE PALMITIQUE

La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau de l'acide palmitique.
Elle nécessite la formation du malonyl-CoA, donneur des deux carbones au cours
de l’élongation de la chaîne et la fixation des radicaux « acyl » intermédiaires à un transporteur,
appelé HS-ACP (Acyl carrier Protein). Il joue un rôle analogue à celui du Coenzyme A fixé
aux radicaux « acyl » pendant la β-oxydation des acides gras.

A.2.1. MOLECULES IMPLIQUEES DANS LA SYNTHESE DU PALMITATE

A.2.1.1. ACP-SH (Acyl Carrier Protein)

Elle est formée d’une protéine reliée à son groupement prosthétique par un résidu séryl. Comme
le Coenzyme A, elle porte le même acide phosphopantothéique terminal constitué d’acide
pantothénique et de thioéthanolamine. Par sa fonction thiol, HS-ACP se lie au radical « acyl »
par une liaison thioester riche en énergie (R-CO~SACP).

A.2.1.2. Formation du malonyl-CoA

Le Malonyl-CoA est formé par carboxylation de l‘Acétyl-CoA. La réaction est catalysée

par l'acétyl-CoA carboxylase avec consommation d'une liaison phosphate riche en énergie.
Le coenzyme est la biotine.
CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi

A.2.1.3. Transfert des groupements « acétyl » et « malonyl » sur HS-ACP

Les métabolites intermédiaires impliqués dans la synthèse du palmitate sont fixés sur HS-ACP
dans le cytosol. Leur transfert sur ce transporteur est catalysé par une acyltransférase:
acétyltransférase et malonyltransférase. Les réactions sont les suivantes :
CH3-CO~SCoA + HS-ACP CH3-CO~SACP + HS-CoA
HOOC-CH2-CO~SCoA + HS-ACP HOOC-CH2-CO~SACP + HS-CoA

A.2.2. ETAPES ENZYMATIQUES DE LA SYNTHESE DU PALMITATE

A.2.2.1. Condensation de l'acétyl-ACP et du malonyl-ACP

Cette réaction est catalysée par l'acétoacétyl-ACP synthase (acyl malonyl enzyme
condensante) qui est une enzyme condensant ces deux molécules. Le substrat accepteur est
l'acétyl-ACP alors que le substrat donneur de radical est le malonyl-ACP. Ce dernier sera
le donneur chaque fois qu'il y aura élongation de la chaîne. La réaction catalysée est :

CH3-CO~SACP+HOOC-CH2-CO~SACP CH3-CO-CH2-CO~SACP+CO2+HS-ACP

A.2.2.2. Réduction de l'acétoacétyl-ACP en ß-hydroxybutyryl-ACP

Cette réduction se fait en présence de NADPH, H+. Elle est catalysée par l'acétoacétyl-ACP
réductase (ß cétoacyl-ACP réductase).
CH3-CO-CH2-CO~SACP + NADPH, H+ CH3-CHOH-CH2-CO~SACP + NADP+

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A.2.2.3. Déshydratation du ß-hydroxyacyl-ACP

L’enzyme responsable est la ß-hydroxyacyl-ACP déshydratase avec formation d'une double

liaison. On obtient un 2-énoyl-ACP.
CH3-CHOH-CH2-CO~SACP CH3-CH=CH-CO~SACP + H2O

A.2.2.4. Réduction de la double liaison par NADPH, H+

La réduction de la double liaison se fera en présence de NADPH, H+.

CH3-CH=CH-CO~SACP + NADPH, H+ CH3-CH2-CH2-CO~SACP + NADP+
La séquence des 4 dernières réactions : condensation, réduction, déshydratation et réduction,
constitue un tour. L'acide gras synthétisé a 4C. Il deviendra le substrat accepteur de radical
et sa chaîne aliphatique sera augmentée de 2C apportés par le malonyl-ACP pendant le second
tour. Ce processus va se poursuivre jusqu'au niveau du palmitoyl-ACP qui est le terme
de la synthèse des acides gras dans le cytosol. (Figure 1)

Figure 1. Etapes enzymatiques de la synthèse d’un acide gras.

Pour les acides gras à chaîne plus longue l'élongation se poursuit dans la mitochondrie
et les microsomes, ce qui suppose le transport du radical « palmitoyl » dans la mitochondrie
à travers la membrane interne par la navette acyl-carnitine. Mais dans la mitochondrie,
le donneur du groupement « acétyl » est alors l'acétyl-CoA.

A.3. BILAN DE LA SYNTHESE DE L’ACIDE PALMITIQUE

La synthèse de l'acide palmitique est accomplie après 7 tours : ce qui représente (n-1) tours
pour un acide gras à 2n carbones.
La réaction globale est la suivante :
Acétyl-ACP+7 malonyl-ACP+14 NADPH, H+ Palmitate+8 HS-ACP+7 CO2+14 NADP+

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Le bilan avec l’acétyl-CoA comme unique précurseur.
8 Acétyl-CoA+7 ATP+14 NADPH, H+ Palmitate+8 HS-CoA+7 ADP+7 Pi+14 NADP+

B. ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS

Les acides gras et les glucides jouent un rôle très important comme substances énergétiques.
Les cellules peuvent en accumuler de très grandes quantités sous forme de triglycérides.
Chez les vertébrés, les lipides fournissent environ 40% de l'énergie lorsqu'ils sont soumis
à un régime normal.
Les triglycérides représentent des formes de mise en réserve de l'énergie hautement concentrée.
Ceci est lié au fait qu’ils sont mis en réserve pratiquement sous forme anhydre alors que
les glucides et les protéines sont liés à l'eau. Ces lipides sont essentiellement stockés
dans le cytoplasme des cellules adipeuses qui sont spécialisées dans leur synthèse. Ils sont
véhiculés par le sang vers les sites d'utilisation.
La séquence de réactions dans laquelle ils sont impliqués débute par une hydrolyse enzymatique
par les lipases.

FFA : Free Fat Acide

Suivie par une dégradation préparatoire appelée ß-oxydation, avec transformation des acides
gras en acétyl-CoA qui alimente ensuite le cycle tricarboxylique.
Pour être oxydés les acides gras à longue chaîne (nombre de C supérieur à 10) doivent d'abord
être activés. Dans la mitochondrie, l’acyl est transféré sur le coenzyme A dans l’espace
intermembranaire, puis transporté dans la matrice par la navette acylcarnitine à travers
la membrane mitochondriale interne.
Les acides gras à courte chaîne peuvent être transportés directement dans la matrice
mitochondriale pour y être activés.

B.1. ACTIVATION ET ENTREE DES ACIDES GRAS DANS LA MITOCHONDRIE

B.1.1. Activation des acides gras par le coenzyme A

Les acides gras sont activés par leur fixation sur HS-CoA. L’activation est catalysée
par l’acyl-CoA synthétase. La réaction est la suivante :
R-CH2-COOH + ATP + HS-CoA R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi
Au cours de la réaction, l'ATP subit une coupure libérant du pyrophosphate et de l'AMP.
Le pyrophosphate est hydrolysé par une pyrophosphatase pour apporter l’énergie
complémentaire à la formation de la liaison thioester. L'AMP est rephosphorylé ensuite en ADP
puis en ATP par Adénylate kinase. Les acides gras à courte chaîne (nombre de C au plus égal
à 10), peuvent être transportés directement dans la matrice et y subir leur activation
par une acyl-CoA synthétase matricielle.

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Pour les acides gras à longue chaîne (nombre de C supérieur à 10), l’activation se fait
dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie par une acyl-CoA synthétase liée à la face
interne de la membrane mitochondriale externe. Le radical acyl est alors transporté
dans la matrice par le système carnitine.

B.1.2. Transfert sur la carnitine

Sous la forme d’acyl-CoA, les acides gras à longue chaîne ne peuvent traverser la membrane
mitochondriale interne. Leur passage est facilité par la carnitine. Le radical acyl est pris
en charge par la carnitine. La réaction est catalysée par l'acyl-carnitine transférase 1 (située
sur la face externe de la membrane interne). L'acyl-carnitine et le HS-CoA sont libérés
dans l’espace intermembranaire.
Acyl-CoA + Carnitine Acyl-Carnitine + HS-CoA

B.1.3. Transfert par la translocase

L'acyl-carnitine traverse la membrane mitochondriale grâce à l’action d’une acyl-carnitine

translocase.

B.1.4. Transfert du radical acyl sur le HS-CoA matriciel

Dans la matrice mitochondriale le radical acyl est retransféré sur le HS-CoA. La réaction est
catalysée par l'acyl-carnitine transférase 2, située sur la face matricielle de la membrane
interne. L’acyl-CoA ainsi reconstitué devient le substrat des réactions qui vont se dérouler
dans la matrice mitochondriale.

B.2. ETAPES DE LA β-OXYDATION DES ACIDES GRAS

La séquence des réactions se déroule en 4 étapes, appelée tour. Pour un acide gras à 2n C,
(n-1) tours sont nécessaires pour son oxydation complète en n acétyl-CoA. (Figure 2)

B.2.1. Première déshydrogénation de l’acyl-CoA

Entre les C 2 et 3 de l’acyl-CoA il se produit une déshydrogénation effectuée par l'acyl-CoA

déshydrogénase, flavoprotéine à FAD, qui crée une double liaison.
R-CH2-CH2-CH2-CO~SCoA + FAD R-CH2-CH=CH-CO~SCoA + FADH2

B.2.2. Hydratation de la double liaison

Elle est assurée par une énoyl-CoA hydratase. Le produit obtenu est le 3-hydroxyacyl-CoA.
La fixation du radical OH est orienté sur le C3.
R-CH2-CH=CH-CO~SCoA + H2O R-CHOH-CH2-CO-SCoA

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B.2.3. Deuxième déshydrogénation

Elle porte sur le 3-hydroxyacyl-CoA. L'accepteur de H+ est le NAD+. L'oxydation de la fonction

alcool conduit à une fonction cétone. L'enzyme est le 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase
et le composé obtenu est le 3-cétoacyl-CoA :
R-CHOH-CH2-CO~SCoA + NAD+ R-CO-CH2-CO~SCoA + NADH, H+

B.2.4. Clivage de l'acide gras

C'est la dernière réaction de la séquence. L'enzyme qui intervient est la ß-Cétothiolase (lyase).
Au cours de la thiolyse, en présence d'un HS-CoA, il y a libération d'un acétyl-CoA
et reformation d'un acyl-CoA dont la chaîne est privée de 2 C. Ce dernier acyl-CoA va servir
de substrat pour le tour suivant. (Figure 2)
R-CO-CH2-CO~SCoA + HS-CoA CH3~CO~SCoA + R-CO~SCoA

Figure 2. Etapes de la β-oxydation des acides gras.

A la fin de chaque tour, il y a libération d’1 acétyl-CoA, d’1 FADH2 et d’1 NADH, H+
à l'intérieur de la matrice.
A partir d’un acide gras à 2n C, il faut (n-1) tours pour obtenir la ß-oxydation complète
de l'acide gras avec la libération de n acétyl-CoA.
Dans le cas d'un acide gras à (2n+1) C la ß-oxydation de l'acide gras conduit à la libération
de (n-1) acétyl-CoA et de 1 propionyl-CoA.
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B.3. β-oxydation des acides gras insaturés

Les acyl-CoA sont dégradés par les enzymes ≪ habituelles ≫ de la β-oxydation jusqu’à
l’approche de la double liaison.
Il y a 2 possibilités :

1. Cas d’une double liaison numérotée impaire :

Une isomérase déplace la double liaison et en même temps transforme l’isomérie cis en trans,
ce qui permet à la β-oxydation de se poursuivre de façon habituelle. (Figure 3)

Figure 3. β-oxydation des acides gras insaturés : Cas d’une double liaison numérotée
impaire.

2. Cas d’une double liaison numérotée paire :

La β-oxydation nécessite en plus une réductase, 2 enzymes supplémentaires (par rapport au cas
des acides gras saturés) sont nécessaires pour l’oxydation de n’importe lequel des acides gras
polyinsaturés. (Figure 4)

Figure 4. β-oxydation des acides gras insaturés : Cas d’une double liaison numérotée
paire.

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C. REGULATION DU METABOLISME DES LIPIDES

La libération des acides gras par le tissu adipeux est contrôlée :

- par la vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols
- et par celle de l’estérification du glycérol par les acyl-CoA.
La vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols est accélérée par des hormones (glucagon,
adrénaline, noradrénaline, etc…) qui se fixent sur la surface de la cellule-cible.
La stimulation de l’adényl-cyclase transforme l’ATP en AMPc. Ce dernier active la protéine
kinase A. Cette dernière phosphoryle la triglycéride lipase déphosphorylée (inactive
dans les adipocytes) en triglycéride lipase phosphorylée (active). La vitesse de l’hydrolyse
augmente et ceci est un signal pour l’utilisation des acides gras pour les tissus tels que : le cœur,
le muscle squelettique et le foie.
Dans le foie, la β-oxydation et la ré-estérification des acyl-CoA sont possibles. La vitesse
de l’oxydation des acides gras est déterminée par le taux d’entrée des acyl-CoA
dans la mitochondrie par l’intermédiaire de l’activité de l’acyl-carnitine tranférase. Ce taux
peut être modifié par le malonyl-CoA (produit de carboxylation de l’acétyl-CoA) qui inhibe
l’acyl-carnitine transférase 1. Lorsque la concentration du malonyl-CoA est suffisante
pour inhiber l’acyl-carnitine transférase 1 (ce qui maintient les acides gras
dans le cytoplasme), la lipogenèse est stimulée.
L’insuline a un effet anti-lipolytique. Elle permet le transport du glucose dans le tissu adipeux,
ce qui stimule la lipogenèse et réduit la lipolyse. Dans ces conditions, la pyruvate DH
et l’acétyl-CoA carboxylase sont stimulées pour la production respective de l’acétyl-CoA
et du malonyl-CoA.