PCEM 1 - Module 2

METABOLISME DES LIPIDES

Pr Ag Pr. Ag. F F. AYEDI

VUE DENSEMBLE DU METABOLISME DES LIPIDES Autres stroides phospholipides Triacylglycrols

lipolyse estrification stroidogense

cholestrol
cholestrologense

Alimentation

Acides gras
B oxydation y lipogense p g

glucides Acides amins

Actyl CoA
ctogense

Corps ctoniques

Oxaloactate

Ctoglutarate

CAC
Fumarate S Succinyl i l CoA C A

CO2 + Energie

Nous verrons successivement:

Mtabolisme des AG (oxydation et biosynthse) Mtabolisme des acylglycrols et des phospholipides Mtabolisme du cholestrol Transport des lipides et mtabolisme des lipoprotines plasmatiques Mtabolisme des hormones strodes

OXYDATION ET BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

Acide gras
oxydation lipogense

Actyl CoA
B oxydation
Sige Enzymes Substrat C Coenzymes Mitochondrie Enzymes spares Drivs acyl Coa NAD et t FAD Gnre de lATP Cytosol Complexe multienzymatique Acyl -ACP-Enzymes NADPH,H+ NADPH H+ Utilise ATP

lipogense

OXYDATION DES ACIDES GRAS Voie classique: la oxydation

Voie majeure doxydation des acides gras. A lieu dans la mitochondries Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estrifis) Correspond une coupure squentielle de lAG en units di b dicarbones: l les actyl t l C CoA A Produit de lnergie sous forme : De nuclotides rduits FADH et NADH2 Et (n) actyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intgrer le cycle de Krebs

OXYDATION DES ACIDES GRAS tapes de la oxydation

La oxydation se passe en 3 tapes: activation de lacide l acide gras dans le cytosol Transfert dans la mitochondrie oxydation proprement dite .

Activation des AGL

ATP AGL + CoASH acyl CoA synthtase O C exemple p d'acyl y CoA : le palmitoyl p y CoA
L'activation des AGL est ralise par l'acylCoA synthtase: enzyme situe dans la membrane mitochondriale externe. Les AGL sont activs par formation d'un driv acylCoA. L L'activation activation d'une d une molcule d'acide d acide gras libre un cot nergtique de deux molcules d'ATP.

AMP + PPi Acyl-CoA R C SCoA O

SCoA

Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrie

R C O CoASH transporteur acyl-carnitine carnitine Acyl carnitine transfrase I SCoA

Carnitine

C O

Carnitine

espace intermembranaire

membrane b mitochondriale i h d i l interne i Acyl carnitine transfrase II R C O SCoA matrice Carnitine R C O Carnitine

CoASH

Transporteur des acides gras activs au niveau de la membrane mitochondriale interne

Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrie

Cycle de bta oxydation

(C16) R CH
2

CH

CH

C O

SCoA

FAD acylCoA deshydrognase FADH R CH

2

CH H
2

CH C O noylCoA crotonase SCoA

CH

CH OH
+

CH

C O

SCoA

NAD

hydroxyacylCoA deshydrognase NADHH R CH

2

C O

CH

C O

SCoA

CoASH thiolase (acylCoA actyl transfrase)

(C14)

CH

C O

SCoA

CH

C O

SCoA

Cycle y de bta oxydation y et coupures p squentielles q

2~

12~

3~

Hlice de LYNEN: voie de la bta oxydation

Hli de Hlice d LYNEN : exemple l d de l' l'oxydation d i totale l palmitique l ii (C16) Bilan energtique
C16
n -1tours + actyl-CoA -1 NADHH -1FADH d'hlice 2 2 Actyl -CoA

C14 Actyl C12 Actyl C10 Actyl C8 Actyl C6 Actyl C4 Actyl -CoA -CoA -CoA -CoA -CoA CoA -CoA

A id palmitique Acide l iti C16 C16:0 0 (2 (2n = 16) 7 cycles de oxydation (n-1) Librent 8 actyl CoA (n)

Bilan de loxydation complte de lacide palmitique: 7 cycles de oxydation : 7 x 5 ATP 8 actyl CoA Total: 8 x 12 ATP 129 ATP

Actyl

-CoA

Oxydation y des acides gras g insaturs

Variantes de loxydation y des acides g gras

oxydation des acides gras trs longue chane: Se passe dans les peroxysomes alpha l h oxydation: d ti se passe dans d l le cerveau enlve un atome de carbone intervient dans le mtabolisme des acides gras nombre impair datomes de carbone. omga oxydation: a lieu dans le rticulum endoplasmique. Libre des acides dicarboxyliques.

Aspects cliniques
le dficit en carnitine: dficit de la voie de b oxydation y dficit de la noglucogense hypoglycmies le dficit en carnitine palmitoyl transfrase: du foie: hypoglycmie et diminution des corps ctoniques du muscle: faiblesse musculaire. acidurie dicarboxylique: (dficit en acyl CoA dshydrognase) hypoglycmie non ctosique. dviation du mtabolisme des AG vers l oxydation. limination dacides dicarboxyliques dans les urines. maladie de Refsum: dficit de la oxydation y accumulation dacide phytanique dans le cerveau blocage de la oxydation.

BIOSYNTHSE DES ACIDES GRAS Les voies de biosynthse

Il existe plusieurs voies dimportance ingale: La voie majeure j extramitochondriale: la lipogense p g permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA Systme dlongation des acides gras au-del de C16 Sysyme mitochondrial (~ inverse de la oxydation) permettant llongation dAG existants dans la cellule.

La voie de la lipogense

permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA se p passe dans le cytosol y plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux, glande mammaire 2 tapes importantes:activation de lactyl CoA en malonyl CoA. longation par lacide gras synthase

1 Production du malonyl CoA 1.

Actyl CoA carboxylase

Actyl CoA carboxylase: enzyme cl de la voie de la lipogense

+
Active par le citrate et linsuline

_
Inhibe par le palmitate et les catcholamines

2 Le complexe acide gras synthase 2.

Les enzymes de la voie de la lipogense sont groupes dans un complexe multienzymatique: 6 Enzymes Une protine de transport: acyl carrier protein (ACP) 2 groupements t thi thiol l exposs sur lACP et tl la ctoacyl t l synthase

2. Le complexe acide gras synthase : homodimre

1
Ctoacyl synthase

1 2

ACP

ACP

3
Ctoacyl rductase

Ctoacyl synthase

2 Le complexe acide gras synthase 2.

1. Action de la transacylase: Fixation dun actyl sur lenzyme / fixation dun malonyl sur lACP

Suite des ractions:: 2. Condensation 3. Premire rduction 4. Dshydratation 5. Deuxime rduction

Deuxime cycle dlongation: Transfert de la chane sur l lenzyme enzyme Fixation dun 2me malonyl sur lACP Condensation La chane se retrouve sur lACP..

Sources du NADPH et actyl CoA cytosolique

mitochondrie
CO2

cytosol pyruvate glucose l

NADP ATP ADP + Pi

t pyruvate
1

PPP
NADPH,H+

Actyl CoA citrate

2 Krebs

Actyl CoA

citrate

oxaloactate
4
NADH,H+ NAD

oxaloactate
ADP + Pi

6
ATP

malate pyruvate
CO2

NADP NADPH H+ NADPH,H+

pyruvate
CO2

A.Palmitique
1 2 3
P Pyruvate t dshydrognase d h d Citrate synthtase Citate lyase

4 5 6

Malate dshydrognase Enzyme malique Pyruvate carboxylase

Source des actyl CoA et des NADPH cytosoliques NADPH produit par: la voie des pentoses phosphates la voie de lenzyme malique lactyl CoA produit dans la mitochondrie sort vers le cytosol sous forme de citrate : intermdiaire du cyle de Krebs (condensation actyl CoA + oxaloactate) au niveau de la membrane mitochondriale: changeur citrate pyruvate

dans le cytosol: y rgnration g de lactyl y CoA et de loxaloactate par laction de la citrate lyase .

Devenir du palmitate

Systme microsomique dlongation (longase)

Systme y microsomique q dlongation g (longase) ( g )

Rgulation de la synthse des acides gras seffectue 3 niveaux: rgulation rapide par les substrats rgulation hormonale adaptation enzymatique 1 Rgulation 1R l ti rapide: id par l les substrats b t t Par le citrate: Stimule lactyl l actyl CoA carboxylase (enzyme cl) Par les acylCoA: inhibent lactyl CoA carboxylase inhibent la G6PDH diminuent le NADPH inhibent la sortie du citrate de la mitochondrie inhibent la pyruvate dshydrognase

Rgulation de la synthse des acides gras

Rgulation hormonale: Linsuline: L insuline: Stimule la lipognse stimule lentre du glucose dans la cellule, active la pyruvate dshydrognase active lactyl y CoA carboxylase y

Gl Glucagon, adrnaline d li et t catcholamines t h l i : linhibent li hib t inhibent lactyl CoA carboxylase augmentent lAMPc

Rgulation de la synthse des acides gras

Rgulation plus lente: Lapport pp calorique q en excs: augmente la synthse de lAG synthase. augmente t la l synthse th d de l lactyl t l C CoA A carboxylase b l Le jeune , le diabte et lingestion de graisses: diminue le taux de synthse linsuline: l insuline: induit galement la synthse des enzymes de la lipognse

LA CETOGENESE V i d Voie de l la ctognse t la voie de la ctognse est strictement hpatique: La voie de production des corps ctoniques: acide acto actique. acide bta hydroxy y y butyrique y q actone les enzymes sont associes la mitochondrie: Voie de rgulation de loxydation l oxydation des AG: active faible dbit chez la sujet normal. augmente en cas de jeune prolong et chez le diabtique

Les corps ctoniques

Synthtis strictement dans le foie export vers les tissus

Volatil limin par les poumons p p

tat normal: ctonurie < 1 mg/24h

Le plus abondant des CC Peut tre form dans tous les tissus

Voie de la ctogense hpatique

Les CC: voie de sortie de lactyl CoA mitochondrial

Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques 2 voies dactivation d activation de lactoactate: l actoactate:

Ces enzymes sont absentes dans le foie

Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques Activation du hydroxybutyrate (voie mineure):

Mtabolisme des corps ctoniques

conomie du mtabolisme des glucides

un dbit minimum de glucose est ncessaire: pour alimenter les organes glucodpendants ( GR, mdullaire rnale) p pour maintenir lintgrit g du cycle y de Krebs la cellule va utiliser ses substrats nergtiques dans lordre: l ordre: 1. 2. corps ctoniques puis glucose objectif: bj tif pargner l le glucose l

Rgulation de la ctogense
3 t tapes dt dterminent i t li limportance t de d la l ctogense: t

Rgulation de la ctogense
C t l sur la Contrle l carnitine iti palmitoyl l it l transfrase t f

Rgulation de la ctogense

Rgulation de la ctogense
Bil nergtique Bilan ti

mesure que la quantit dAGL d AGL augmente: Ctogense augmente moins dactyl CoA intgrent le cycle de Krebs

la production dnergie par la cellule reste constante: Exp: bilan de loxydation dun palmitate: dans le cycle y de Krebs: par ctogense actoactate: par ctogense t OH butyrate: b t t 129 ATP. 33 ATP 21 ATP

Aspects cliniques
la ctose prolonge conduit lacidoctose: Des quantits importantes de CC conduisent la ctonmie et ctonurie Forme F simple i l d de ctose: t l le j jene. Forme svre: diabte sucr mal quilibr

Fin du cours

Merci pour votre attention