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PCEM 1 - Module 2 METABOLISME DES LIPIDES Pr. Ag. F. AYEDI
PCEM 1
-
Module 2
METABOLISME
DES LIPIDES
Pr. Ag. F. AYEDI
VUE D’ENSEMBLE DU METABOLISME DES LIPIDES Autres stéroides phospholipides stéroidogenèse Triacylglycérols
VUE D’ENSEMBLE DU METABOLISME DES LIPIDES
Autres stéroides
phospholipides
stéroidogenèse
Triacylglycérols
cholestérol
lipolyse
estérification
Alimentation
Acides gras
cholestérologenèse
B oxydation
lipogenèse
glucides
Acides aminés
Acétyl CoA
Corps cétoniques
cétogenèse
Oxaloacétate
α C toglutarate
é
CAC
Fumarate
Succinyl CoA
CO2 + Energie
Nous verrons successivement: • Métabolisme des AG (oxydation et biosynthèse) • Métabolisme des acylglycérols et
Nous verrons successivement:
• Métabolisme des AG (oxydation et biosynthèse)
• Métabolisme des acylglycérols et des phospholipides
• Métabolisme du cholestérol
• Transport des lipides et métabolisme des
lipoprotéines plasmatiques
• Métabolisme des hormones stéroïdes
OXYDATION ET BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS Acide gras β oxydation lipogenèse Acétyl CoA B oxydation
OXYDATION ET BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS
Acide gras
β oxydation
lipogenèse
Acétyl CoA
B oxydation
lipogenèse
Siège
Mitochondrie
Cytosol
Enzymes
Enzymes séparées
Complexe multienzymatique
Substrat
Dérivés acyl Coa
Acyl -ACP-Enzymes
C oenzymes
NAD et FAD
Génère de l’ATP
NADPH,H+
Utilise ATP
OXYDATION DES ACIDES GRAS Voie classique: la β oxydation Voie majeure d’oxydation des acides gras.
OXYDATION DES ACIDES GRAS
Voie classique: la β oxydation
Voie majeure d’oxydation des acides gras.
A lieu dans la mitochondries
Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estérifiés)
Correspond à une coupure séquentielle de l’AG en unités
dicarbonées: les acétyl CoA
Produit de l’énergie sous forme :
• De nucléotides réduits FADH et NADH2
• Et (n) acétyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intégrer le
cycle de Krebs
OXYDATION DES ACIDES GRAS Étapes de la β oxydation La β oxydation se passe en
OXYDATION DES ACIDES GRAS
Étapes de la β oxydation
La β oxydation se passe en 3 étapes:
• activation de l’acide gras dans le cytosol
•Transfert dans la mitochondrie
• β oxydation proprement dite .
Activation des AGL ATP AMP + PPi AGL + CoASH Acyl-CoA R C SCoA acyl
Activation des AGL
ATP
AMP + PPi
AGL + CoASH
Acyl-CoA
R
C
SCoA
acyl CoA synthétase
O
O
C
SCoA
exemple d'acyl CoA : le palmitoyl CoA
• L'activation des AGL est réalisée par l'acylCoA synthétase:
enzyme située dans la membrane mitochondriale externe.
• Les AGL sont activés par formation d'un dérivé acylCoA.
• L'activation d'une molécule d'acide gras libre à un coût
énergétique de deux molécules d'ATP.
Transfert des Acides Gras activés dans la mitochondrie R C SCoA O CoASH transporteur Acyl
Transfert des Acides Gras activés dans la mitochondrie
R
C
SCoA
O
CoASH
transporteur
Acyl
ac l-carnitine
y
carnitine
carnitine
Carnitine
R
C
Carnitine
transférase
I
espace
O
intermembranaire
membrane mitochondriale interne
matrice
Acyl
carnitine
Carnitine
transférase
R
C
Carnitine
II
O
R
C
SCoA
O
CoASH
Transporteur des acides gras activés au niveau
de la membrane mitochondriale interne
Transfert des Acides Gras activés dans la mitochondrie
Transfert des Acides Gras activés dans la mitochondrie
Cycle de bêta oxydation β α (C16) R CH CH CH C SCoA 2 2
Cycle de bêta oxydation
β
α
(C16)
R
CH
CH
CH
C
SCoA
2
2
2
O
FAD
acylCoA
deshydrogénase
FADH
2
β
α
R
CH
CH
CH
C
SCoA
2
O
H
O
2
énoylCoA
crotonase
R
CH
CH
CH
C
SCoA
2
2
OH
O
NAD
+
β
hydroxyacylCoA
deshydrogénase
NADHH
+
R
CH
C
CH
C
SCoA
2
2
O
O
CoASH
thiolase
(acylCoA acétyl transférase)
(C14)
R
CH
C
SCoA
+
CH
C
SCoA
2
3
O
O
Cycle de bêta oxydation et coupures séquentielles 2~ 12~ 3~
Cycle de bêta oxydation et coupures séquentielles
2~
12~
3~
Hélice de LYNEN: voie de la bêta oxydation Hélice de LYNEN : exemple de l'oxydation
Hélice de LYNEN: voie de la bêta oxydation
Hélice de LYNEN : exemple de l'oxydation totale palmitique (C16)
Bilan energétique
C16
n
n
n n
acétyl-CoA
-1tours d'hélice
-1FADH
-1 NADHH
+
2
Acétyl
2
2 2
2
-CoA
Acide palmitique C16:0 (2n = 16)
C14
Acétyl
-CoA
7 cycles de β oxydation (n-1)
C12
A
c
é
ty
l
-
C
o
A
Libèrent 8 acétyl CoA
(n)
C10
Acétyl
-CoA
C8
Acétyl
-CoA
Bilan de l’oxydation complète de l’acide
palmitique:
C6
Acétyl
-CoA
7 cycles de β oxydation : 7 x 5 ATP
C4
Acétyl
-CoA
8 acétyl CoA
8 x 12 ATP
Total:
129 ATP
Acétyl
-CoA
Oxydation des acides gras insaturés
Oxydation des acides gras insaturés
Variantes de l’oxydation des acides gras • oxydation des acides gras à très longue chaîne:
Variantes de l’oxydation des acides gras
• oxydation des acides gras à très longue chaîne:
Se passe dans les peroxysomes
• alpha oxydation: se passe dans le cerveau
enlève un atome de carbone
intervient dans le métabolisme des acides gras à nombre
impair d’atomes de carbone.
• oméga oxydation: a lieu dans le réticulum endoplasmique.
Libère des acides dicarboxyliques.
Aspects cliniques • le déficit en carnitine: déficit de la voie de b oxydation déficit
Aspects cliniques
• le déficit en carnitine:
déficit de la voie de b oxydation
déficit de la néoglucogenèse
hypoglycémies
• le déficit en carnitine palmitoyl transférase:
du foie: hypoglycémie et diminution des corps cétoniques
du muscle: faiblesse musculaire.
• acidurie dicarboxylique: (déficit en acyl CoA déshydrogénase)
hypoglycémie non cétosique.
déviation du métabolisme des AG vers l’ ω oxydation.
Élimination d’acides dicarboxyliques dans les urines.
• maladie de Refsum: déficit de l’a oxydation
accumulation d’acide phytanique dans le cerveau
blocage de la β oxydation.
BIOSYNTHÈSE DES ACIDES GRAS Les voies de biosynthèse Il existe plusieurs voies d’importance inégale: •
BIOSYNTHÈSE DES ACIDES GRAS
Les voies de biosynthèse
Il existe plusieurs voies d’importance inégale:
• La voie majeure extramitochondriale: la lipogenèse
permet la synthèse de l’acide palmitique à partir de l’acétyl CoA
• Système d’élongation des acides gras au-delà de C16
• Sysyème mitochondrial (~ inverse de la β oxydation)
permettant l’élongation d’AG existants dans la cellule.
La voie de la lipogenèse • permet la synthèse de l’acide palmitique à partir de
La voie de la lipogenèse
• permet la synthèse de l’acide palmitique à partir de l’acétyl CoA
• se passe dans le cytosol
• plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux,
glande mammaire
• 2 étapes importantes:activation de l’acétyl CoA en malonyl CoA.
élongation par l’acide gras synthase
1. Production du malonyl CoA Acétyl CoA carboxylase Acétyl CoA carboxylase: enzyme clé de la
1. Production du malonyl CoA
Acétyl CoA carboxylase
Acétyl CoA carboxylase: enzyme clé de la voie de la lipogenèse
_
+
Activée par le citrate et l’insuline
Inhibée par le palmitate et les catécholamines
2. Le complexe acide gras synthase Les enzymes de la voie de la lipogenèse sont
2. Le complexe acide gras synthase
Les enzymes de la voie de la lipogenèse sont groupées
dans un complexe multienzymatique:
6 Enzymes
Une protéine de transport: acyl carrier protein (ACP)
2 groupements thiol exposés sur l’ACP et la cétoacyl
synthase
2. Le complexe acide gras synthase : homodimère 1 Cétoac l y ACP 1 synthase
2. Le complexe acide gras synthase : homodimère
1
Cétoac l
y
ACP
1
synthase
2
Cétoacyl
3
ACP
synthase
5
Cétoacyl
4
6
réductase
2. Le complexe acide gras synthase
2. Le complexe acide gras synthase
1. Action de la transacylase: Fixation d’un acétyl sur l’enzyme / fixation d’un malonyl sur
1. Action de la transacylase:
Fixation d’un acétyl sur l’enzyme / fixation d’un malonyl sur l’ACP
Suite des réactions:: 2. Condensation 3. Première réduction 4. Déshydratation 5. Deuxième réduction
Suite des réactions::
2. Condensation
3. Première réduction
4. Déshydratation
5. Deuxième réduction
Deuxième cycle d’élongation: Transfert de la chaîne sur l’enzyme Fixation d’un 2 ème malonyl sur
Deuxième cycle d’élongation:
Transfert de la chaîne sur l’enzyme
Fixation d’un 2 ème malonyl sur l’ACP
Condensation
La chaîne se retrouve sur l’ACP……
Sources du NADPH et acétyl CoA cytosolique mitochondrie cytosol pyruvate pyruvate glucose CO 2 PPP
Sources du NADPH et acétyl CoA cytosolique
mitochondrie
cytosol
pyruvate
pyruvate
glucose
CO 2
PPP
1
NADP
NADPH,H+
A
c
ét
y
l C
o
A
ADP + Pi
ATP
Acétyl CoA
citrate
citrate
3
2
Krebs
oxaloacétate
oxaloacétate
NADH,H+
4
NAD
malate
ADP + Pi
6
5 NADP
pyruvate
ATP
pyruvate
CO 2
NADPH H
,
+
CO 2
A.Palmitique
1 Pyruvate déshydrogénase
4 Malate déshydrogénase
2 Citrate synthétase
5 Enzyme malique
3 Citate lyase
6 Pyruvate carboxylase
Source des acétyl CoA et des NADPH cytosoliques • NADPH produit par: la voie des
Source des acétyl CoA et des NADPH cytosoliques
• NADPH produit par:
la voie des pentoses phosphates
la voie de l’enzyme malique
• l’acétyl CoA produit dans la mitochondrie sort vers le cytosol
sous forme de citrate : intermédiaire du cyle de Krebs
(condensation acétyl CoA + oxaloacétate)
• au niveau de la membrane mitochondriale:
échangeur citrate
pyruvate
• dans le cytosol: régénération de l’acétyl CoA et de
l’oxaloacétate par l’action de la citrate lyase .
Devenir du palmitate
Devenir du palmitate
Système microsomique d’élongation (élongase)
Système microsomique d’élongation (élongase)
Système microsomique d’élongation (élongase)
Système microsomique d’élongation (élongase)
Régulation de la synthèse des acides gras s’effectue à 3 niveaux: • régulation rapide par
Régulation de la synthèse des acides gras
s’effectue à 3 niveaux:
• régulation rapide par les substrats
• régulation hormonale
• adaptation enzymatique
1- Régulation rapide: par les substrats
• Par le citrate: Stimule l’acétyl CoA carboxylase (enzyme clé)
• Par les acylCoA: inhibent l’acétyl CoA carboxylase
inhibent la G6PDH diminuent le NADPH
inhibent la sortie du citrate de la mitochondrie
inhibent la pyruvate déshydrogénase
Régulation de la synthèse des acides gras Régulation hormonale: L’insuline: Stimule la lipogénèse • stimule
Régulation de la synthèse des acides gras
Régulation hormonale:
L’insuline: Stimule la lipogénèse
• stimule l’entrée du glucose dans la cellule,
• active la pyruvate déshydrogénase
• active l’acétyl CoA carboxylase
Glucagon, adrénaline et catécholamines : l’inhibent
• inhibent l’acétyl CoA carboxylase
• augmentent l’AMPc
Régulation de la synthèse des acides gras Régulation plus lente: L’apport calorique en excès: •
Régulation de la synthèse des acides gras
Régulation plus lente:
L’apport calorique en excès:
• augmente la synthèse de l’AG synthase.
• augmente la synthèse de l’acétyl CoA carboxylase
Le jeune , le diabète et l’ingestion de graisses:
• diminue le taux de synthèse
l’insuline: induit également la synthèse des enzymes
de la lipogénèse
LA CETOGENESE Voie de la cétogénèse la voie de la cétogénèse est strictement hépatique: La
LA CETOGENESE
Voie de la cétogénèse
la voie de la cétogénèse est strictement hépatique:
La voie de production des corps cétoniques:
• acide acéto acétique.
• acide béta hydroxy butyrique
• acétone
les enzymes sont associées à la mitochondrie:
Voie de régulation de l’oxydation des AG:
• active à faible débit chez la sujet normal.
• augmente en cas de jeune prolongé et chez le diabétique
Les corps cétoniques Volatil – éliminé par les poumons Synthétisé strictement dans le foie –
Les corps cétoniques
Volatil – éliminé
par les poumons
Synthétisé strictement dans le
foie – exporté vers les tissus
État normal: cétonurie < 1 mg/24h
Le plus abondant des CC – Peut
être formé dans tous les tissus
Voie de la cétogenèse hépatique
Voie de la cétogenèse hépatique
Les CC: voie de sortie de l’acétyl CoA mitochondrial
Les CC: voie de sortie de l’acétyl CoA mitochondrial
Utilisation des corps cétoniques par les tissus extrahépatiques 2 voies d’activation de l’acétoacétate: Ces
Utilisation des corps cétoniques par les tissus extrahépatiques
2 voies d’activation de l’acétoacétate:
Ces enzymes sont absentes dans le foie
Utilisation des corps cétoniques par les tissus extrahépatiques Activation du β hydroxybutyrate (voie mineure):
Utilisation des corps cétoniques par les tissus extrahépatiques
Activation du β hydroxybutyrate (voie mineure):
Métabolisme des corps cétoniques
Métabolisme des corps cétoniques
Économie du métabolisme des glucides un débit minimum de glucose est nécessaire: • pour alimenter
Économie du métabolisme des glucides
un débit minimum de glucose est nécessaire:
• pour alimenter les organes glucodépendants
( GR, médullaire rénale)
• pour maintenir l’intégrité du cycle de Krebs
la cellule va utiliser ses substrats énergétiques dans l’ordre:
1. corps cétoniques
2. puis glucose
objectif: épargner le glucose
Régulation de la cétogenèse 3 étapes déterminent l’importance de la cétogenèse:
Régulation de la cétogenèse
3 étapes déterminent l’importance de la cétogenèse:
Régulation de la cétogenèse Contrôle sur la carnitine palmitoyl transférase
Régulation de la cétogenèse
Contrôle sur la carnitine palmitoyl transférase
Régulation de la cétogenèse
Régulation de la cétogenèse
Régulation de la cétogenèse Bilan énergétique à mesure que la quantité d’AGL augmente: • Cétogenèse
Régulation de la cétogenèse
Bilan énergétique
à mesure que la quantité d’AGL augmente:
• Cétogenèse augmente
• moins d’acétyl CoA intègrent le cycle de Krebs
la production d’énergie par la cellule reste constante:
Exp: bilan de l’oxydation d’un palmitate:
• dans le cycle de Krebs:
129 ATP.
• par cétogenèse acétoacétate:
33
ATP
• par cétogenèse β OH butyrate:
21
ATP
Aspects cliniques la cétose prolongée conduit à l’acidocétose: • Des quantités importantes de CC conduisent
Aspects cliniques
la cétose prolongée conduit à l’acidocétose:
• Des quantités importantes de CC conduisent à la cétonémie
et cétonurie
• Forme simple de cétose: le jeûne.
• Forme sévère: diabète sucré mal équilibré
Fin du cours Merci pour votre attention …
Fin du cours
Merci pour votre attention …