PCEM 1 - Module 2

METABOLISME
DES LIPIDES

Pr Ag
Pr.
Ag. F
F. AYEDI

VUE DENSEMBLE DU METABOLISME DES LIPIDES

Autres stroides
phospholipides
Triacylglycrols
lipolyse

Alimentation

estrification

Acides gras
B oxydation
y

glucides
Acides amins

cholestrol
cholestrologense

lipogense
p g

Actyl CoA

Corps ctoniques
ctogense

Oxaloactate

Ctoglutarate

CAC
Fumarate

stroidogense

S
Succinyl
i l CoA
C A

CO2 + Energie

Nous verrons successivement:

Mtabolisme des AG (oxydation et biosynthse)

Mtabolisme des acylglycrols et des phospholipides
Mtabolisme du cholestrol
Transport des lipides et mtabolisme des
lipoprotines plasmatiques
Mtabolisme des hormones strodes

OXYDATION ET BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

Acide gras
lipogense

oxydation

Actyl CoA
B oxydation

lipogense

Sige

Mitochondrie

Cytosol

Enzymes

Enzymes spares

Complexe multienzymatique

Substrat

Drivs acyl Coa

Acyl -ACP-Enzymes

C
Coenzymes

NAD ett FAD

Gnre de lATP

NADPH,H+
NADPH
H+
Utilise ATP

OXYDATION DES ACIDES GRAS

Voie classique: la oxydation
Voie majeure doxydation des acides gras.
A lieu dans la mitochondries
Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estrifis)
Correspond une coupure squentielle de lAG en units
di b
dicarbones:
lles actyl
t l C
CoA
A
Produit de lnergie sous forme :
De nuclotides rduits FADH et NADH2
Et (n) actyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intgrer le
cycle de Krebs

OXYDATION DES ACIDES GRAS

tapes de la oxydation
La oxydation se passe en 3 tapes:
activation de lacide
l acide gras dans le cytosol
Transfert dans la mitochondrie
oxydation proprement dite .

Activation des AGL

ATP

AMP + PPi

AGL + CoASH

Acyl-CoA

R C SCoA

acyl CoA synthtase

O
O
C

SCoA

exemple
p d'acyl
y CoA : le palmitoyl
p
y CoA
L'activation des AGL est ralise par l'acylCoA synthtase:
enzyme situe dans la membrane mitochondriale externe.
Les AGL sont activs par formation d'un driv acylCoA.
L
L'activation
activation d'une
d une molcule d'acide
d acide gras libre un cot
nergtique de deux molcules d'ATP.

Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrie

R

SCoA

O
CoASH
transporteur
acyl-carnitine
carnitine

Carnitine

Carnitine

Acyl
carnitine
transfrase
I

espace
intermembranaire

membrane
b
mitochondriale
i h d i l interne
i
Acyl
carnitine
transfrase
II
R

matrice
Carnitine
R

Carnitine

SCoA

CoASH

Transporteur des acides gras activs au niveau

de la membrane mitochondriale interne

Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrie

Cycle de bta oxydation

(C16)

CH

CH

CH

SCoA

O
FAD
acylCoA
deshydrognase
FADH
R

CH

CH

CH

SCoA

noylCoA
crotonase

CH

CH

CH

OH

SCoA

NAD

hydroxyacylCoA
deshydrognase
+

NADHH
R

CH

CH

SCoA

CoASH
thiolase
(acylCoA actyl transfrase)

(C14)

CH

C
O

SCoA

CH

C
O

SCoA

Cycle
y
de bta oxydation
y
et coupures
p
squentielles
q

2~

12~

3~

Hlice de LYNEN: voie de la bta oxydation

Hli de
Hlice
d LYNEN : exemple
l d
de l'l'oxydation
d i totale
l palmitique
l ii
(C16)
Bilan energtique
C16
n -1tours
+
actyl-CoA
-1 NADHH
-1FADH
d'hlice
2
2
Actyl
-CoA

C14

A id palmitique
Acide
l iti
C16
C16:0
0 (2
(2n = 16)

Actyl

-CoA

7 cycles de oxydation (n-1)

Actyl

-CoA
CoA

Librent 8 actyl CoA

Actyl

-CoA

Actyl

-CoA

Actyl

-CoA

7 cycles de oxydation : 7 x 5 ATP

Actyl

-CoA

8 actyl CoA

C12

(n)

C10
C8
C6
C4

Actyl

-CoA

Bilan de loxydation complte de lacide

palmitique:

Total:

8 x 12 ATP
129 ATP

Oxydation
y
des acides gras
g
insaturs

Variantes de loxydation
y
des acides g
gras

oxydation des acides gras trs longue chane:

Se passe dans les peroxysomes
alpha
l h oxydation:
d ti
se passe dans
d
lle cerveau
enlve un atome de carbone
intervient dans le mtabolisme des acides gras nombre
impair datomes de carbone.
omga oxydation: a lieu dans le rticulum endoplasmique.
Libre des acides dicarboxyliques.

Aspects cliniques
le dficit en carnitine:
dficit de la voie de b oxydation
y
dficit de la noglucogense
hypoglycmies
le dficit en carnitine palmitoyl transfrase:
du foie: hypoglycmie et diminution des corps ctoniques
du muscle: faiblesse musculaire.
acidurie dicarboxylique: (dficit en acyl CoA dshydrognase)
hypoglycmie non ctosique.
dviation du mtabolisme des AG vers l oxydation.
limination dacides dicarboxyliques dans les urines.
maladie de Refsum: dficit de la oxydation
y
accumulation dacide phytanique dans le cerveau
blocage de la oxydation.

BIOSYNTHSE DES ACIDES GRAS

Les voies de biosynthse
Il existe plusieurs voies dimportance ingale:
La voie majeure
j
extramitochondriale: la lipogense
p g
permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA
Systme dlongation des acides gras au-del de C16
Sysyme mitochondrial (~ inverse de la oxydation)
permettant llongation dAG existants dans la cellule.

La voie de la lipogense

permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA

se p
passe dans le cytosol
y
plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux,
glande mammaire
2 tapes importantes:activation de lactyl CoA en malonyl CoA.
longation par lacide gras synthase

1 Production du malonyl CoA

1.
Actyl CoA carboxylase

Actyl CoA carboxylase: enzyme cl de la voie de la lipogense

Active par le citrate et linsuline

Inhibe par le palmitate et les catcholamines

2 Le complexe acide gras synthase

2.

Les enzymes de la voie de la lipogense sont groupes

dans un complexe multienzymatique:
6 Enzymes
Une protine de transport: acyl carrier protein (ACP)
2 groupements
t thi
thioll exposs
sur lACP ett lla ctoacyl
t
l
synthase

2. Le complexe acide gras synthase : homodimre

1
Ctoacyl
synthase

ACP

1
2

ACP

Ctoacyl
synthase

3
Ctoacyl
rductase

2 Le complexe acide gras synthase

2.

1. Action de la transacylase:
Fixation dun actyl sur lenzyme / fixation dun malonyl sur lACP

Suite des ractions::

2. Condensation
3. Premire rduction
4. Dshydratation
5. Deuxime rduction

Deuxime cycle dlongation:

Transfert de la chane sur llenzyme
enzyme
Fixation dun 2me malonyl sur lACP
Condensation
La chane se retrouve sur lACP..

Sources du NADPH et actyl CoA cytosolique

mitochondrie
CO2

cytosol

t
pyruvate

pyruvate

glucose
l

1
NADP

Actyl CoA
ADP + Pi

ATP

citrate
2

citrate

NADPH,H+

Actyl CoA

Krebs

oxaloactate

oxaloactate
ADP + Pi

PPP

NADH,H+
NAD

malate

pyruvate

ATP

pyruvate

CO2

NADP
NADPH H+
NADPH,H+

CO2

A.Palmitique
1
2
3

P
Pyruvate
t dshydrognase
d h d

Citrate synthtase
Citate lyase

4
5
6

Malate dshydrognase
Enzyme malique
Pyruvate carboxylase

Source des actyl CoA et des NADPH cytosoliques

NADPH produit par:

la voie des pentoses phosphates

la voie de lenzyme malique

lactyl CoA produit dans la mitochondrie sort vers le cytosol

sous forme de citrate : intermdiaire du cyle de Krebs
(condensation actyl CoA + oxaloactate)
au niveau de la membrane mitochondriale:
changeur citrate

pyruvate

dans le cytosol:
y
rgnration
g
de lactyl
y CoA et de
loxaloactate par laction de la citrate lyase .

Devenir du palmitate

Systme microsomique dlongation (longase)

Systme
y
microsomique
q dlongation
g
(longase)
(
g
)

Rgulation de la synthse des acides gras

seffectue 3 niveaux:
rgulation rapide par les substrats
rgulation hormonale
adaptation enzymatique
1 Rgulation
1R l ti rapide:
id par lles substrats
b t t
Par le citrate: Stimule lactyl
l actyl CoA carboxylase (enzyme cl)
Par les acylCoA: inhibent lactyl CoA carboxylase
inhibent la G6PDH diminuent le NADPH
inhibent la sortie du citrate de la mitochondrie
inhibent la pyruvate dshydrognase

Rgulation de la synthse des acides gras

Rgulation hormonale:
Linsuline:
L
insuline: Stimule la lipognse
stimule lentre du glucose dans la cellule,
active la pyruvate dshydrognase
active lactyl
y CoA carboxylase
y

Gl
Glucagon,
adrnaline
d li ett catcholamines
t h l i
: linhibent
li hib t
inhibent lactyl CoA carboxylase
augmentent lAMPc

Rgulation de la synthse des acides gras

Rgulation plus lente:

Lapport
pp calorique
q en excs:
augmente la synthse de lAG synthase.
augmente
t la
l synthse
th d
de llactyl
t l C
CoA
A carboxylase
b
l
Le jeune , le diabte et lingestion de graisses:
diminue le taux de synthse
llinsuline:
insuline: induit galement la synthse des enzymes
de la lipognse

LA CETOGENESE
V i d
Voie
de lla ctognse
t
la voie de la ctognse est strictement hpatique:
La voie de production des corps ctoniques:
acide acto actique.
acide bta hydroxy
y
y butyrique
y q
actone
les enzymes sont associes la mitochondrie:
Voie de rgulation de loxydation
l oxydation des AG:
active faible dbit chez la sujet normal.
augmente en cas de jeune prolong et chez le diabtique

Les corps ctoniques

Synthtis strictement dans le

foie export vers les tissus

tat normal: ctonurie < 1 mg/24h

Volatil limin
par les poumons
p
p

Le plus abondant des CC Peut

tre form dans tous les tissus

Voie de la ctogense hpatique

Les CC: voie de sortie de lactyl CoA mitochondrial

Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques

2 voies dactivation
d activation de lactoactate:
l actoactate:

Ces enzymes sont absentes dans le foie

Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques

Activation du hydroxybutyrate (voie mineure):

Mtabolisme des corps ctoniques

conomie du mtabolisme des glucides

un dbit minimum de glucose est ncessaire:

pour alimenter les organes glucodpendants
( GR, mdullaire rnale)
p
pour maintenir lintgrit
g
du cycle
y
de Krebs
la cellule va utiliser ses substrats nergtiques dans lordre:
l ordre:
1.

corps ctoniques

2.

puis glucose
objectif:
bj tif
pargner lle glucose
l

Rgulation de la ctogense
3 t
tapes dt
dterminent
i
t li
limportance
t
de
d la
l ctogense:
t

Rgulation de la ctogense
C t l sur la
Contrle
l carnitine
iti palmitoyl
l it l transfrase
t
f

Rgulation de la ctogense

Rgulation de la ctogense
Bil nergtique
Bilan

ti

mesure que la quantit dAGL

d AGL augmente:
Ctogense augmente
moins dactyl CoA intgrent le cycle de Krebs

la production dnergie par la cellule reste constante:

Exp: bilan de loxydation dun palmitate:
dans le cycle
y
de Krebs:

129 ATP.

par ctogense actoactate:

33 ATP

par ctogense
t

OH butyrate:
b t t

21 ATP

Aspects cliniques
la ctose prolonge conduit lacidoctose:
Des quantits importantes de CC conduisent la ctonmie
et ctonurie
Forme
F
simple
i l d
de ctose:
t
lle jjene.

Forme svre: diabte sucr mal quilibr

Fin du cours

Merci pour votre attention