Biochlip.cours -oxydation MASSON.

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Biochimie - Lipides.
La -oxydation.
Les lipides sous forme dacides gras constituent une source majeure dnergie pour les cellules. Les acides gras sont cataboliss au cours de la -oxydation. La -oxydation seffectue dans la mitochondrie et ncessite la prsence doxygne (processus arobie).
Lipides alimentaires ou rserves lipidiques Lipolyse priphrique. Digestion. Acide gras -oxydation. Actyl CoA + quivalents rducteurs Cycle de Krebs. Chane respiratoire mitochondriale.

Les mtaboliss

acides

gras

ne

peuvent forme

pas

tre

directement

sous

dacide

carboxylique. Ltape pralable pour leur oxydation est leur association au coenzyme A (AcylCoA) qui constitue une forme active des acides gras. Le CoA est une molcule de structure complexe qui renferme de la vitamine B5 (acide pantothnique) et un groupement thiol libre (SH).

Energie (sous forme chimique) au sein de ladnosine triphosphate (lATP quoi !..)

Acide gras.

Acyl-thiokinase. O RC~AMP ATP PPi CoASH Pyrophosphatase. AMP

Acyl-CoA. O RC~SCoA

Les

acyl-thiokinases

forment

un

groupe

denzymes prsentes dans le cytoplasme et dans la mitochondrie. Lactivation dune molcule dacide gras en acyl-CoA consomme 2 liaisons phosphates haute nergie.

O RCO

2 Pi.

Les acides gras chane courte peuvent facilement pntrer au sein de la mitochondrie o se droule la -oxydation. Au contraire, les acides gras longue chane (>12 carbones) ne peuvent traverser la membrane mitochondriale et doivent tre transforms pralablement en acylcarnitine.

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O OH CH3 + OCCH2CHCH2N CH3 1 2 3 4 CH3

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La carnitine peut tre synthtiser par lorganisme dans le foie et dans le rein partir dacides amins. La carnitine nest pas un lment indispensable chez ltre humain. Sa fonction alcool peut tre estrifie par un acide gras pour donner un acylcarnitine.
Acyl-CoA.

La carnitine

Cytosol. Membrane mitochondriale externe.

Carnitine palmitoyltransfrase I
Acyl-CoA. + Carnitine. Acylcarnitine + CoA.

Membrane mitochondriale interne. Matrice mitochondriale.

Carnitine palmitoyltransfrase II.

Carnitine acylcarnitine translocase

Acylcarnitine + CoA.

Carnitine + Acyl-CoA.

Acylcarnitine.

La carnitine palmitoyl-transfrase I : elle se situe sur la face externe de la mitochondrie. Elle est lenzyme la plus lente de la lipolyse. Elle catalyse lengagement de lacide gras dans le mtabolisme nergtique. Cest donc ltape cl de la lipolyse.
H H RCCC H H O SCoA

Acyl-CoA :

Lacyl-CoA dshydrognase enlve deux atomes dhydrogne des carbones et de lacyl-CoA. Le coenzyme de cette enzyme est le FAD (Flavine Adnine Dinuclotide) qui est rduit en FADH2 au cours de la raction. Le FADH2 va tre r-oxyd en FAD au niveau de la FADH2. chane respiratoire mitochondriale. Cela va permettre la formation de 2 liaisons phosphates riches en nergie. FAD.

Acyl-CoA dshydrognase

Trans 2-enoyl-CoA :

H RC==CC O H SCoA

Trans 2-enoyl-CoA :

H RC==CC H

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O SCoA

3/7 dune

Lnoyl-CoA

hydratase

permet

laddition

molcule deau sur la double liaison. H2O. Lnoyl-CoA hydratase nest pas spcifique des doubles liaisons trans et permet galement lhydratation des doubles liaisons cis. La raction catalyse par cette enzyme est rversible. Le coenzyme de la L-3-hydroxy-acyl dshydrognase est le NAD+ (Nicotinamide Adnine Dinuclotide). Le NAD+ est rduit en NADH, H+ au cours de la raction. Il sera r-oxyd en NAD+ au niveau de la chane respiratoire mitochondriale. Cela permettra la fixation de 3 liaisons phosphates riches en nergie. La thiolase permet la coupure du 3-ctoacyl entre les carbones 2 et 3 ( et ). Il y a donc formation dun actyl-CoA et dun acyl-CoA
O SCoA

Enoyl-Coa Hydratase. (crotonase) OH H RCCC H H

L-3-hydroxyacyl-CoA.

O SCoA

NAD+.
L-3-hydroxyacyl-CoA dshydrognase.

3 ctoacyl-CoA. (-ctoacyl-CoA)

O H RCCC H

NADH, H+.
O SCoA

-ctothiolase (thiolase)

CoA-S-H

O RCS-CoA Acyl-CoA (n-2).

H HCC H Actyl-CoA.

comprenant 2 carbones de moins que lacide gras driv de dpart. Cette nouvelle molcule dacyl-CoA est prte subir un nouveau cycle de -oxydation.

Lactyl-CoA libr peut ensuite tre catabolis au niveau dun cycle mtabolique complexe : le cycle de Krebs ou cycle de lacide citrique. Au cours du cycle de Krebs, lactyl-CoA est compltement oxyd en CO2 et H2O. Loxydation de lactyl-CoA pendant le cycle de lacide citrique permet la formation de 12 liaisons phosphates riches en nergie supplmentaire (= 12 ATP). -Les actyl-CoA peuvent galement tre utiliss pour la ctogense. -Ils peuvent galement servir pour la synthse des drivs isoprniques (cholestrol,) -Enfin, ils peuvent servir pour re-synthtiser dautres acides gras (lipogense).

Acyl-CoA. Oxydation. Trans-2-noyl-CoA. Hydratation. L-3-hydroxy-acyl-CoA. Oxydation. 3-ctoacyl-CoA. Thiolyse. Acyl-CoA (n-2) + Actyl-CoA.

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Bilan dun cycle de -oxydation : Acyl-CoA. + FAD + NAD+. + H2O + CoA-SH. Exemple : Lauryl-CoA (C12). CoA-SH + FAD + NAD+. Acyl-CoA (C10). + Actyl-CoA + FADH2 + NADH, H+. + CoA-SH + FAD + NAD . Acyl-CoA (n-2). + Actyl-CoA. + FADH2 + NADH, H+.

CoA-SH + FAD + NAD+.

Acyl-CoA (C8). + Actyl-CoA + FADH2 + NADH, H+.

CoA-SH + FAD + NAD+.

Acyl-CoA (C6). + Actyl-CoA + FADH2 + NADH, H+.

Butyryl-CoA (C4). + Actyl-CoA + FADH2 + NADH, H+. + CoA-SH + FAD + NAD .

Actyl-CoA.

+ Actyl-CoA + FADH2 + NADH, H+.

Exemple pour un acide gras en C12. Bilan nergtique de la -oxydation du lauryl : 1) activation en lauryl-CoA : 2) 5 cycles de -oxydation : -production de 5 actyl-CoA : -production de 5 FADH2 : -production de 5 NADH, H+ : 3) libration du dernier actyl-CoA : 5 x 12 ATP 5 x 2 ATP 5 x 3 ATP 12 ATP 60. 10. 15 12 Total : 95 ATP - 2 ATP 2.

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Cas particuliers :
1er cas : Double liaison sur un carbone impair. Cis--3-noyl-CoA.
H H RCC==CCC H H H H O SCoA

Si la double liaison est sur un carbone impair, la -oxydation se droulera jusqu la formation dun cis-3-noyl-CoA. Ce cis--3-noyl-CoA est isomre du tran--2noyl-CoA qui lui-mme est un intermdiaire de la -oxydation.

Isomrase.

H H H Trans--2-noyl-CoA.RCCC==CC H H H

O SCoA

2me cas : double liaison sur un carbone pair. Cis--4-noyl-CoA.

H H RC==CCCC H H H H O SCoA FAD Acyl-CoA dshydrognase raction de la -oxydation)

Dans le cas dune double liaison situe sur un carbone pair, la -oxydation se droule normalement jusqu la formation dun trans-2, cis--4-dinoyl-CoA.

(1

re

FADH2. H RC==CC==CC H H H O SCoA

Le trans--2, cis--4-dinoyl-CoA subit laction dune rductase qui utilise le NADPH, H+ comme coenzyme. Il est alors transform en -3-cis-noyl+

Trans--2, cis--4dinoyl-CoA.

NADPH, H . -2-trans, -4-cis-dinoyl-CoA rductase.

CoA. On revient donc la situation de la double liaison sur un carbone impair. Les tapes suivantes seront donc les mmes.

NADP . H H RCC==CCC H H H H O SCoA

Cis--3-noy-CoA.

Les bilans nergtiques : -si la double liaison est sur un carbone impair, ltape de lacyl-CoA dshydrognase est shunte, on perd 2 ATP par double liaison. -si la double liaison est sur un carbone pair, laction de la -2-trans, -4-cis-dinyl-CoA rductase consomme du NAPH, H+ ( 3 ATP). De plus ltape de lacyl-CoA dshydrognase est shunte ( 2 ATP), par contre, on cre un FADH2 qui vaut 2 ATP. On ne perd donc que 3 ATP par double liaison, car on a cre un FADH2 en passant du Cis--4-noyl-CoA au Trans-2, Cis--4dinoyl-CoA.

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3me cas : la -oxydation des acides gras nombre impair de carbone. Acyl-CoA en C5.
O H3CCH2CH2CH2CS-CoA

La dernire tape de loxydation des acides gras nombre impair de carbone, libre du propionyl-CoA (C3). La propionyl-CoA entre dans le cycle de lacide citrique aprs conversion en succinyl-CoA.

-oxydation
O H3CCH2CS-CoA O H3CCS-CoA

Propionyl-CoA.

Actyl-CoA. Carboxylase
Propionyl-CoA. (CoE : biotine B8)
O H3CCH2CS-CoA C=O D-mthyl-malonyl-CoA. OH

ATP

ADP + Pi

CO2.

Isomrase
(racmase, pimrase) O Mutase (isomrase) H3CCH2COH (CoE : vit. B12) C=O S-CoA

O CH2CHCOH C=O H S-CoA

Succinyl-CoA.

L-mthyl-malonyl-CoA.

Il existe dautres voies doxydation des acides gras associes certaines pathologies : -la -oxydation peroxysomial des acides gras trs longue chane. -l-oxydation (lomga-oxydation). -l-oxydation (chane ramifie).

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La -oxydation peroxysomial.
Loxydation des acides gras trs longue chane (> 20C) se droule lintrieur des peroxysomes. Les tapes sont identiques celles de la oxydation mitochondriale mais elles ne sont pas couples directement aux phosphorylation oxydatives, il y a formation de peroxyde dhydrogne (H2O2). Les acides gras chanes courtes ainsi forms, vont ensuite tre oxyds lintrieur de la mitochondrie. Une impossibilit de mtaboliser les acides gras trs longues chanes, se retrouve dans la maladie de Zellweger.
O H3CCH2RCH2COH Mono-oxygnase. O HOH2CCH2RCH2COH

Acyl-CoA
FAD.

H2O2

Dshydrognase.

Trans-3-enoyl-CoA.

FADH2.

O2

L-oxydation.
Lomga-oxydation est une voie mtabolique mineure qui se
Alcool.

droule au sein du rticulum endoplasmique. Elle aboutit la formation dacides dicarboxyliques qui sont limins par voie urinaire (acide subrique et adipique). Cette voie mtabolique normalement mineure peut

Alcool dshydrognase. O O=HCCH2RCH2COH

Aldhyde.

Aldhyde dshydrognase. O O Acide O=HCCH2RCH2COH dicarboxylique. 2 -oxydations. (Des 2 cots).

augmenter en cas de dficit enzymatique touchant la -oxydation.

Blocage de la -oxydation. CH3 O RCH2CH2CHCH2CS-CoA.

L-oxydation.

Lalpha oxydation est une autre voie mineure qui permet de contourner le blocage de la -oxydation par les acides gras ramifis (acide phytamique). (le formyl-CoA). Un dficit de l-oxydation est rencontr dans la maladie de Refsrim.
O RCH2COH.

-oxydation. CH3 O RCH2CH2CHCHS-CoA. O HCS-CoA. Formyl-CoA. -oxydation. CH3 O CH2CH2S-CoA. Propionyl-CoA.

L-

oxydation entrane la libration dun maillon monocarbon

Pour finir : une dficience de la synthse de carnitine peut tre corrige par un apport en L-carnitine.