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Cours 1ire anne Pharmacie 2014-2015

Biochimie mtabolique
Pr Sanae Bouhsain

Plan
1- Dfinition
2- Ractions de la glycolyse
3- Bilan nergtique de la glycolyse
4- Rgulation de la glycolyse
5- Utilisation dautres sucres dans la glycolyse
6- Principales anomalies de la glycolyse
Conclusion

1- Dfinition
Glycolyse drive du grecque glik

(sucre) et lyssis (dissolution)


Glycolyse: voie du catabolisme

oxydatif , cytoplasmique,
anarobique avec production de:
2 molcules de pyruvate (C3)
Molcules riches en nergie (NADH,H+

et ATP)

Historique
1897: Hans et Buchner dcouvrent que des

extraits acellulaires de levure permettent la


fermentation des sucres.
1905: Harden et Young dcouvrent que pour

dgrader les sucres il faut du phosphate.


des ractifs comme lacide iodoactique et le fluorure

de sodium bloquent le mtabolisme des sucres.

1940: Embden, Mayerhof et Parnas proposent

la squence de 10 ractions de la voie de


glycolyse .

II

10 ractions catalyses par 10 enzymes: 2phases


Phase 1
Prparation avec phosphorylation
Utilisation dnrgie
Ractions 1 5

Phase 2
Oxydation
production dnrgie
Ractions 6 10

Raction 1: Hexokinase/ Glucokinase

Raction : spontane , irreversible, raction cl

Hexokinase

Glucokinase

Site

Ubiquitaire

Hepatocytes
Cellule beta pancreas

Cintique

Faible Km
Vmax basse

Km lev
Vmax leve

Rgulation

G-6-phosphate
(G6P)

Non assure par G6P

Conditions
dactivit

Faible
concentration de
glucose.

Haute concentration
de glucose

Raction 2: Glucose 6-P- isomrase


Transformation dun aldose en ctose

Aldose

Ctose

Raction 3: Phosphofructokinase
(PFK 1)
utilise ATP

Raction: spontane, exergonique, limitante

Raction 4: Aldolase
Scission en 2 trioses isomres

Ctose

+++
Aldose

Raction 5: Triose Phosphate


Isomrase

Raction 6:

Glycraldhyde 3- phosphate
dshydrognase

Raction 7: Phosphoglycrate
kinase (PGK)
Phosphoglycerate Kinase
O

OPO32 ADP ATP O

O
1C

H 2C OH
2
CH
OPO
2
3
3

1,3-bisphosphoglycerate

Mg2+

H 2C OH
2
CH
OPO
2
3
3

3-phosphoglycerate

- Raction de phosphorylation lie au substrat:


Produit une molcule dATP

Rappel
Phosphorylation au niveau du substrat
Phosphorylation de lADP en ATP par couplage avec une

raction dhydrolyse dune molcule riche en nergie


Processus au cours duquel de lATP est produit en

dehors de la chaine respiratoire


Survient au cours du mtabolisme 3 endroits:
Glycolyse: ractions catalyses par la:
phosphoglycrate

kinase (PGK)
pyruvate kinase (PK)
Cycle de Krebs: raction catalyse par succinyl CoA
synthtase

Raction 8: Phosphoglycrate
mutase

Raction 9: Enolase
Enolase

O
C

O
C

H 2 C OPO32
3 CH2OH

OH

O
1

C OPO32

2
C
OPO
3
2

CH2OH

3 CH2

2-phosphoglycerate enolate intermediate phosphoenolpyruvate


Raction de dshydratation Mg++-dependante

Raction 10: Pyruvate Kinase


Pyruvate Kinase
O

O
C
1
C
2

ADP ATP

C
C

3 CH2

O
C

OPO32

phosphoenolpyruvate

OH

3 CH2

enolpyruvate

3 CH3

pyruvate

- Raction exergonique irrversible


- Enzyme cl de la glycolyse
- Phosphate transfr lADP avec formation dATP
(Phosphorylation au niveau du substrat)

Rcapitulatif des ractions de la glycolyse

Enzyme Glycolyse/Reaction
1- Hexokinase
2- Phosphoglucose Isomerase
3- Phosphofructokinase 1
4- Aldolase
5- Triosephosphate Isomerase
6- Glyceraldehyde-3-P Dehydrogenase
7- Phosphoglycerate Kinase
8- Phosphoglycerate Mutase
9-Enolase
10- Pyruvate Kinase

Go'
G
kJ/mol kJ/mol
-20.9 -27.2
+2.2
-1.4
-17.2 -25.9
+22.8
-5.9
+7.9 negative
-16.7
-1.1
+4.7
-3.2
-23.0

-0.6
-2.4
-13.9

*Values in this table from D. Voet & J. G. Voet (2004) Biochemistry, 3 rd


Edition, John Wiley & Sons, New York, p. 613.

Bilan variable:(Arobie ou
anarobie? )
Conditions arobiques: mitochondrie
Pyruvate:

cycle de krebs
NADH, H+: chaine respiratoire mitochondriale (3
ATP)

Conditions anarobiques: (lactate


dshydrognase LDH)

BILAN total DE LA
GLYCOLYSE
Glycolyse (-O )
2

Ractions 7 et 10 :

4ATP
Dpart : Ractions 1 et 3 : dpense - 2 ATP
Bilan net
2 ATP

GLYCOLYSE (+ O2)
Raction 6: 2 NADH rd.(CRM)

6 ATP
Ractions 7 et 10 : Kinase
4 ATP
Dpart : Ractions 1 et 3 : dpense - 2 ATP
Bilan net
8 ATP
12

Rgulation de la glycolyse
Rgulation intresse les enzymes:
Catalysent ractions fortement exergoniques
Irrversibles
Grande importance de ltape limitante

Les enzymes cls:


Hexokinase/ Glucokinase
Phosphofructokinase-1 (PFK1): tape

limitante
Pyruvate kinase

1- Rgulation de lHexokinase / Glucokinase

Glucose ATP Hexoses


Glucokinase
(foie; pancreas)

Hexokinase

Pas de rgulation allostrique


ADP

Glucose-6-P Hexose-6-P
En priode alimentaire:
- Forte concentration glucose: activation
Glucokinase (Vmax lev)
- Action insuline: induction synthse de
lenzyme

Feedback
inhibition
par glucose-6-P
Glucose-6-phosphate:
inhibiteur allostrique de
lhexokinase

2- Rgulation de la PFK1: contrle allostrique


Inhibiteurs allostriques: ATP, citrate
Activateur allostrique: Fructose 2,6 biphosphate
(F2,6BP)+++:
Provient du fructose 6 P
Sous laction dune enzyme PFK2 (PhosphoFructo
kinase 2)

PFK 2
Enzyme bifonctionnelle
Une partie PFK2: phosphofructokinase 2 (fonction kinase)
Une partie F2,6BPase: fructose 2,6 biphosphatase (fonction

phosphatase)

Choix entre les deux fonctions contrl par

phosphorylation de lenzyme ++++:


PFK2 dephosphoryle:

PFK2 (fonction kinase) active


et F2,6BPase (fonction phosphatase) inactive
PFK2 phosphoryle:
PFK2 (fonction kinase) inactive
et F2,6BPase (fonction phosphatase) active

En priode post prandiale, Linsuline:


Dphosphorylation de la PFK2: action dune

phosphodietrase active par linsuline


PFK2 active
Production de F2,6BP
Activation de PFK1
Activation de la glycolyse

En priode de jene physiologique,le glucagon:


Phosphorylation de la PFK2 (Active la PKA,

formation de lAMPc)
PFK2 inactive
Absence de de F2,6BP
Inhibition de la glycolyse
Glucose rserv aux tissus gluco-dpendants

Fructose-6phosphate
ATP
PFK2 dephosphoryle par phosphatase:
PFK-2 - active
FBPase-2 - inactive
ADP
Fructose-2,6bisphosphate
fructose-2,6bisphosphate
H 2O

Le choix entre le deux fonctions est contrl


par phosphorylation de lenzyme PFK2.++++

PFK2 phosphoryle par proteine kinase A:


FBPase-2 - active
PFK-2 - inactive
Pi
fructose-6phosphate

3- Rgulation de la Pyruvate kinase


contrles: allostrique et covalent
Rgulation allostrique
Activateur allostrique: F-1,6-BP (tmoin de lactivit de la

glycolyse)

Inhibiteurs allostriques : actyl- CoA, ATP, Alanine et citrate

Rgulation covalente hormonale


Forme dphosphoryle active: par linsuline (phosphatase)
Forme phosphoryle inactive: par Glucagon (protine kinase A )

Dficit enzymatique hrditaire: dficit en pyruvate kinase rythrocytaire

Dans les hmaties lATP est utilise pour assurer le fonctionnement de la pompe
sodium (Na)-potassium (K) afin de maintenir le taux de K intracellulaire
Dficit en pyruvate kinase : ddicit en ATP, la pompe NA-K est non
fonctionnelle: hmolyse, ictre, anmie.

Dficit en transporteurs: Dficit en


GLUT2
Syndrome de Fanconi-Bickel (SFB)
Transmission : autosomique rcessive
tiologie: mutations du gne du transporteur GLUT2

GLUT2:
facilite la libration du glucose et d'autres hexoses des

cellules de l'intestin et du tubule proximal


favorise l'entre et la libration de ces sucres dans les
hpatocytes et les cellules bta du pancras.
Clinique:
Accumulation de glycogne dans le foie et les reins
Hpatosplnomgalie
Insuffisance rnale tubulaire svre
Rachitisme et retard de croissance

Rgime pauvre en galactose avec le fructose pour

principale source en carbohydrates


Traitement symptomatique: hydratation, vitamine D.

Intolrance au lactose
Trs rpondue dans le monde
Intolrance au lait
Absence dune enzyme dans lintestin: lactase
Lactose non digr
Clinique: diarrhe, crampes abdominales
Traitement: liminer le lait de lalimentation

Ganglions supra-claviculaires
Ganglions mdiastinaux

Image en PET scan dun patient


atteint de lymphome avec du
18
fluorodeoxyglucose

Glycolyse a lieu dans le cytoplasme


10 ractions
Deux phases : activation et rcupration

dnergie
Production dATP
Production de NADH
Rgulation : 3 enzymes cls+++
Hexokinase/ Glucokinase
Phosphofructokinase-1 (PFK1)
Pyruvate kinase