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Métabolisme lipidique | Métabolisme • UE1

Tutorat Santé Lyon Sud

UE1

Métabolisme lipidique

Cours du Professeur C.RODRIGUEZ

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TABLE DES MATIERES

I. LIPOPROTEINES (GENERALITES) ........................................................................................................... 3


II. CATABOLISME DES ACIDES GRAS ........................................................................................................ 4
II.A. GENERALITES ............................................................................................................................................4
II.B. ACTIVATION DES ACIDES GRAS = FORMATIONS DES ACYL-COA ...........................................................................5
II.C. ENTREE DES ACYL-COA DANS LA MITOCHONDRIE .............................................................................................6
II.D. LA -OXYDATION MITOCHONDRIALE DES ACIDES GRAS .....................................................................................6
1. -oxydation des AGs à nombre pair d’atomes de carbones.................................................................7
2. Bilan énergétique .................................................................................................................................8
3. La  -oxydation des acides gras monoinsaturés ....................................................................................9
4. Régulation de la  -oxydation des acides gras ....................................................................................10
5. Voie peroxysomale .............................................................................................................................11
III. CETOGENESE – CETOLYSE ............................................................................................................... 11
III.A. GENERALITES - CETOGENESE ....................................................................................................................11
III.B. LES CORPS CETONIQUES ..........................................................................................................................12
III.C. LA CETOGENESE HEPATIQUE .....................................................................................................................13
III.D. LA CETOLYSE EXTRA HEPATIQUE ................................................................................................................13
III.E. BILAN ENERGETIQUE DU METABOLISME DES CORPS CETONIQUES .....................................................................14
III.F. BILAN ENERGETIQUE DE L’OXYDATION DE L’ACIDE PALMITIQUE COUPLEE A LA CETOGENESE ..................................14
III.G. REGULATION DE LA CETOGENESE ...............................................................................................................15
IV. BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS ..................................................................................................... 16
IV.A. GENERALITES .........................................................................................................................................16
IV.B. ORIGINE DE L’ACETYL-COA ......................................................................................................................16
IV.C. TRANSFERT CYTOPLASMIQUES DES RADICAUX ACETYLES .................................................................................16
IV.D. BIOSYNTHESE DU MALONYL-COA .............................................................................................................17
IV.E. L’ACIDE GRAS SYNTHETASE .......................................................................................................................18
IV.F. LES ETAPES ............................................................................................................................................18
I.A. BILAN REACTIONNEL ..................................................................................................................................20
I.B. COMPARAISON LIPOGENESE - -OXYDATION ..................................................................................................20
I.C. REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES AG......................................................................................................20

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I. LIPOPROTEINES (GENERALITES)

 Les lipides (insolubles en milieu aqueux) circulent dans le sang en association avec des
protéines spécifiques appelées apolipoprotéines, sous forme de complexes
macromoléculaire appelés lipoprotéines

 Lipoprotéines : structure généralement sphérique


o Noyau : lipides très hydrophobes (cholestérol estérifié, triglycérides)
o Couronne (2 nm) : apolipoprotéines et lipides amphiphiles (PLs) + cholestérol
libre

 4 classes de lipoprotéines :
o Chylomicrons : transportent les triglycérides d’origine alimentaire = TGs
exogènes, leur synthèse est intestinale
o VLDL « very low density lipoproteins »:transportent des TGs endogènes, leur
synthèse est hépatique
o LDL « low density lipoproteins »: transportent du cholestérol, elles sont
mauvaises pour la santé
o HDL « high density lipoproteins »
o IDL « intermediary lipoproteins » : intermédiaire métabolique : elles n’existent
pas dans la circulation, sauf dans les hypolipidimies héréditaires = anomalie
métabolisme lipidique.

 Les lipoprotéines ont différents rôles :


o Apport d’AG au tissus adipeux et aux muscles sous formes de TG grâce aux :
 Chylomicrons (synthétisées au niveau intestinal)
 VLDL (synthétisés au niveau hépatique)

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o Apport de cholestérol aux cellules périphériques garces aux LDL


o Retour du cholestérol non utilisé par les cellules vers le foie (catabolisme du
cholestérol) grâce aux HDL

II. CATABOLISME DES ACIDES GRAS

II.A. GENERALITES

 Mise en réserve des AG sous forme de TG dans le tissu adipeux et le foie puis lipolyse =
hydrolyse des TGs en AGs + glycérol
 En cas de besoin énergétiques, catabolisme des AGs =
o -oxydation par voie ubiquitaire mitochondriale (sauf GR et le cerveau) en
aérobiose (majeure)
o -oxydation peroxysomale (mineure ; pour les AGs à longue chaine)

 -oxydation (mitochondries)  acétyl-CoA 


o Cycle de Krebs  chaine respiratoire
o Transformation en corps cétoniques (foie)

 Catabolisme des acides gras :


o Voie la plus énergétique pour les cellules (sauf pour cerveau et GR qui sont
gluco-dépendants) :
 Foie, muscles squelettiques et cardiaque utilisent les AGs comme
« carburant » (env 50% énergie)
 Pas dans les GR (pas de mitochondries), ni dans le cerveau (utilise les
corps cétoniques qui sont hydrosolubles).

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 MAIS aucun organe ne tire son énergie exclusivement des lipides


 Intervient pendant le jeûne, l’effort musculaire et la lutte contre le froid

II.B. ACTIVATION DES ACIDES GRAS = FORMATIONS DES ACYL-COA

 Enzymes : acylCoA synthétase


 Lieu : cytoplasme
 Formation d’une liaison thioester riche en énergie. CONSOMMATION D’1 ATP !
(Attention à bien le déduire du bilan énergétique lors des calculs)

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 Remarque : réaction normalement réversible mais la pyrophosphatase déplace


l’équilibre vers la production quasi-totale d’acyl-CoA

II.C. ENTREE DES ACYL-COA DANS LA MITOCHONDRIE

 Acyl-CoAs < 12C : pénétration par diffusion


 Acyl-CoAs à >12C : système carnitine (sous forme activée ne passent pas la
membrane interne mitochondriale)
o Liaison à la carnitine grâce à CPT1 (Carnitine Palmitoyl Transférase)  acyl-
carnitine
 Acyl-CoAs à très longues chaine (>C22) : oxydation peroxysomale pour être
raccourcis (12 à 14C) avant leur transfert dans la mitochondrie.

 Leucodystrophie liée à l’X, accumulation d’acide cérotique en C26:0

 Inhibition de la CPT1 par le malonyl-CoA (substrat de départ de la biosynthèse de AG)


= inhibition de leur transport à l’intérieur de la mitochondrie, donc de leur dégradation

NB : le nom des CPT dépend de leur ordre d’action

II.D. LA -OXYDATION MITOCHONDRIALE DES ACIDES GRAS

 Voie strictement aérobie (mitochondries)

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 Synthèse :
o D’acétyl-CoA (activation initiale sous forme d’acyl-CoA = contient une chaine
d’AG ; ne préjuge pas de sa longueur)
o De coenzymes réduits : NADH + H+ et FADH2

Acides gras saturés à nombre pair d’atomes de carbones :


 4 étapes pour faire l’oxydation du carbone en 
Enlèvement successif de résidus d’acétyl-CoA jusqu’à ce que tout sur l’acyl-CoA ait été réduit en
fragments de 2 atomes de carbones = Hélice de Lynen
Ces 4 étapes recommencent jusqu'à avoir 4C

Possible également pour les :


 Acides gras saturés à nombre impair d’atomes de carbone
 Acides gras monoinsaturés
 Acides gras polyinsaturés

1.  -oxydation des AGs à nombre pair d’atomes de carbones

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Déshydrogénation = oxydation

2. Bilan énergétique

Bilan énergétique +++ (pour un acide palmitique) :

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 Remarque :
o Pour un acide gras à 6C : 3 acétyl-CoA + 2 NADH + H+ et 2 FADH2 = 45 ATP
contre 38 pour le glucose
o Donc lipides plus énergétiques que les sucres

Techniques de calcul :

Nombre d’acétyl coA produits = nombre de carbones de l’AG ÷ 2


Nombre de FADH2 et NADH + H+ produits = nombre d’acétyl coA – 1

Equivalent en énergie après le cycle de Krebs et chaine respiratoire


1 acétyl coA  12 ATRP (Krebs)
1 NADH H+  3 ATP (chaine respiratoire)
1 FADH2  2 ATP (chaine respiratoire)

3. La  -oxydation des acides gras monoinsaturés

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4. Régulation de la  -oxydation des acides gras

 Deux destinées pour un acide gras activé :


o Pénurie énergétique : -oxydation des acides gras (mitochondries)
o Pléthore énergétique : synthèse des TGs et PLs (cytoplasme)

Le niveau de la glycémie est décisif de la voie à emprunter :


Si glycémie élevé : -oxydation stoppée, glucose fournisseur d’énergie
Si glycémie baisse (jeûne) : AG utilisés pour fournir de l’énergie, glucose réservé aux GR et cerveau

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 Les réactions de la -oxydation ne sont pas directement régulées, c’est l’étape


d’entrée par CPT1 (inhibé par le malonyl-CoA) qui la régule.
 Une fois dans la mitochondrie, les AGs sont catabolisés

5. Voie peroxysomale

 Voie hépatique pour les AGs à très longue chaine (> 22C), incomplète (dégradation
jusqu’à C8)
 Non couplée (jusqu’à C8) aux phosphorylations oxydatives : pas de production
d’ATP
 Mais production H2O2 (décomposée par la catalase)
 Les AG en C8 sont ensuite oxydés dans la mitochondrie.

III. CETOGENESE – CETOLYSE

III.A. GENERALITES - CETOGENESE

 Processus physiologique :
o Normalement cétogenèse faible, intervient entre les repas et pendant le jeûne
(lorsque le rapport insuline/glucagon est bas)
o Offre aux tissus (cerveau surtout) des dérivés hydrosolubles comme source
d’énergie (carburant relai du glucose)
o Est exagérée dans le diabète insulino-dépendant (diabète = carence glucosée
intracellulaire, augmentation du glucose dans la circulation, la carence entraine
la beta oxydation des AGs et la production de corps cétoniques par la cellule) :
cétose et acidose = coma acido-cétosique

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 La β-oxydation des AG donne des acétyl-CoAs qui sont pris en charge par le cycle Krebs
 L’incorporation des acétyl-CoAs dans le cycle de Krebs dépend d’une concentration
suffisante en acide oxaloacétique (OAA ou oxaloacétate)
 La synthèse d’OAA s’effectue à partir du glucose, donc bloqué pendant le jeûne
o Dans cette situation, l’OAA sert plutôt à la synthèse de glucose (néoglucogenèse
HEPATIQUE)
 Le cycle de Krebs est bloqué (FOIE) : la cétogenèse est une voie métabolique de
dérivation qui permet d’exporter les acétyl-CoAs vers d’autres cellules capables de les
oxyder

III.B. LES CORPS CETONIQUES

 Corps cétoniques :
o Petites molécules diffusibles (sang et tissus périphériques) au nombre de 3 :
 Acéto-acétate
 -hydroxybutyrate
 Acétone
 Synthèse à partir de l’acétyl-CoA issu de la -oxydation des AG et du catabolisme des
AA céto-formateurs (Leucine, Lysine)

 Tissus :
o Cétogenèse : exclusivement dans le foie (mais ne les utilise pas)
o Cétolyse : tissus extra-hépatiques (myocarde, muscles, cerveau, cortex
rénal)

 Site : mitochondrie (cétogenèse et cétolyse) : 2 voies opposées dans le même


compartiment

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III.C. LA CETOGENESE HEPATIQUE

 Consommation de NADH H+ : on part de 2 acétyl coA et on a 3 corps cétoniques, il


faut éliminer un CO2.

III.D. LA CETOLYSE EXTRA HEPATIQUE

 Diffusion des CC dans le sang vers les tissus périphériques


 Permet d’économiser le glucose pour les cellules « glucodépendantes » (GR et cerveau)
 En cas de jeûne court, oxydation des CC par les muscles
 En cas de jeûne prolongé, concentration en CC augmente et atteint le seuil permettant
leur utilisation par le cerveau.

Cet état de cétose est provoqué par les régimes hyperprotéinés, la situation est non
physiologique, ces régimes ne sont pas à recommander pour les reins.

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III.E. BILAN ENERGETIQUE DU METABOLISME DES CORPS CETONIQUES

 La cétogenèse :
o Ne consomme pas d’ATP
o Utilise le NADH H+ produit par l’oxydation des AGs en période de jeûne

 La cétolyse :
o Produit de nombreuses molécules d’acétyl-CoA
o Production d’ATP par le cycle de Krebs (extra-hépatique)

III.F. BILAN ENERGETIQUE DE L’OXYDATION DE L’ACIDE PALMITIQUE COUPLEE A LA


CETOGENESE

 -oxydation du C16:0 :
o Production 8 acétyl-CoA + 7 NADH (21ATP) + 7 FADH2(14ATP) = 35 ATP – 1
ATP (pour former palmitoyl-CoA) = 34 ATP + (96 ATP dans CK à partir des 8
acétyl-CoA) = 130 ATP

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 Cétogenèse hépatique
o 8 acétyl-CoA  4 hydroxybutyrate + 4 NADH consommés (12 ATP consommés)
o Bilan : 34 – 12 = 22 ATP

 Oxydation des 4 hydroxybutyrate :


o Transformation en acétoacétate : 1 NADH formé (3 ATP)
o Activation en acétoacétyl-CoA : - 1ATP
o Oxydation acétoacétyl-CoA 2 acétyl-CoAs (24 ATP dans CK)
 Bilan extra hépatique :
o 24 + 3- 1 = 26 ATP par -OH butyrate soit 104 ATP (pour 4 HBT)

 Bilan total : 104 + 22 = 126 ATP au lieu de 130 pour l’oxydation totale d’un acide
palmitique couplé à la cétogenèse.

III.G. REGULATION DE LA CETOGENESE

 A 3 niveaux :
o Lipolyse dans le tissu adipeux : les AGs sont le moteur de la cétogenèse
o Entrée des AGs dans la mitochondrie : inhibition de l’acylcarnitine
transférase I (ACT1) par le malonyl-CoA
o La -oxydation :
 l’acétyl-CoA inhibe la -cétothiolase
 l’OAA est en compétition entre la néoglucogenèse et le cycle de Krebs

 Mise en jeu de la régulation hépatique :


o Repas :
 Insulinémie élevée  lipolyse inhibée
 Lipogenèse  malonyl-CoA élevé
 Pas de -oxydation, ni de cétogenèse
 L’insuline provoque la biosynthèse des TGs
o Jeune
 Glucagon élevé  lipolyse active
 Lipogenèse inhibée  malonyl-CoA bas
 -oxydation, cétogenèse
o Effort musculaire
 Sécrétion d’adrénaline  stimulation de la cétogenèse

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IV. BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

IV.A. GENERALITES
Elle correspond à la synthèse d’acide palmitique et à la synthèse des TGs.

 Voie de biosynthèse cytosolique majoritaire :


o Pas l’inverse de la -oxydation
o Possible dans toutes les cellules (théorique) mais très majoritaire dans le foie
o Autres tissus : tissu adipeux, glande mammaire, rein, poumons, cerveau
o Synthèse débute à partir de l’acétyl-CoA et du malonyl-CoA
o Complexe multi-enzymatique : Acide Gras Synthase
o Voie cyclique, ajout de 2 carbones à chaque tour de cycle
o Composé final : acide palmitique puis passage dans le RE (insaturation,
élongation…)

IV.B. ORIGINE DE L’ACETYL-COA

 Des glucides par la glycolyse puis l’oxydation du pyruvate (pyruvate déshydrogénase)


 Des acides aminés dégradés directement en acétyl-CoA ou via le malate ou le pyruvate

IV.C. TRANSFERT CYTOPLASMIQUES DES RADICAUX ACETYLES

 Les acétyl-CoA sont dans la mitochondrie, transfert dans le cytoplasme :


o A partir du citrate
 Transporteur unidirectionnel
 Enzyme malique peut transformée le malate en pyruvate.

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o A partir de la carnitine

IV.D. BIOSYNTHESE DU MALONYL-COA

 Malonyl-CoA : 3 atomes de carbones


 Synthétisé à partir de l’acétyl coA grâce à l’acétyl-CoA carboxylase :
o Enzyme limitant de la biosynthèse AG = régulateur.
o Elle fonctionne avec la biotine et le Mn2+
o Elle est activée par le citrate
o Elle est inhibée par le palmitoylcoA

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IV.E. L’ACIDE GRAS SYNTHETASE

 Complexe comportant 7 enzymes et un domaine porteur du groupe acyle = de l’ AGs en


synthèse (protéine ACP = acyle carrier Protein)

 Structure dimérique formée de sous unités identiques


 Chaque chaîne contient 3 domaines
 Le domaine 1 d’une chaîne fonctionne avec les domaines 2 et 3 de l’autre chaîne
(rapprochement des fonctions SH)

 L’ACP :
o Protéine transporteuse des radicaux acyles en cours de synthèse entre les
différentes enzymes
o 1 chaine phosphopantéthéine flexible avec un groupement SH terminal
o Structure comparable au CoA-SH

IV.F. LES ETAPES


+
 NADPH H , indispensable à la biosynthèse des AGs, provient :
o De la voie des Pentoses-phosphates
o De l’enzyme malique (décarboxylation du malate) = surtout dans le TA :
 Pour chaque acétyl-CoA quittant la mitochondrie via le citrate pour
biosynthèse AGs, 1 NADPH,H+ produit

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I.A.BILAN REACTIONNEL
Pour 7 tours :

I.B.COMPARAISON LIPOGENESE - -OXYDATION

Il y a des analogies dans les mecanismes.

I.C.REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES AG

 But :
o Stockage énergétique sous forme de glycogène limité, l’énergie des glucides
en excès est stockée sous forme de lipides dans le tissu adipeux

 Synthèse des AG est fonction :


o Disponibilité en Acétyl-CoA (pyruvate - glycolyse)
o Disponibilité en NADPH + H+
o De l’activité enzymatique (acétyl-CoA carboxylase)
o Sous le contrôle de l’insuline (facilite la pénétration du glucose dans
l’adipocyte et accélère la glycolyse, permet le stockage des graisses)

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 Acétyl CoA carboxylase (ACC) : 2 contrôles :


o Covalente par P/DéP : forme déphosphorylée active
 Insuline active la déphosphorylation
 Glucagon et adrénaline : active phosphorylation
o Non covalente allostérique :
 Citrate : activateur allostérique
 Acyl-CoA : inhibiteur allostérique

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