22/11/2023

Bases fondamentales de l’immunologie 2023-2024

Récepteur à l’antigène des lymphocytes T

(TCR) et activation

Pr Karim Benihoud
Université Paris-Saclay
& CNRS UMR 9018 Gustave Roussy, Villejuif
karim.benihoud@universite-paris-saclay.fr

 Structure du récepteur à l’antigène des lymphocytes T (TCR)

 Gènes du TCR

 Activation des lymphocytes T

 Cytokines et expansion clonale

 22/11/2023

Les lymphocytes T

 Issus du thymus

 90% des lymphocytes T CD4+ et CD8+ de TCRab

 10% de lymphocytes T CD8+ de TCRgd

Récepteur à l’antigène
du lymphocyte T

Ponts disulfures
 22/11/2023

Récepteur à l’antigène du lymphocyte T (TCR)

 Hétérodimère ancré dans la membrane plasmique

 1 site de fixation pour l’antigène par TCR

 Régions portant la variabilité (complementarity determining region) = CDR

3 CDR pour la chaîne a

3 CDR pour la chaîne b + 1 CDR

Superantigène

Complexe du TCR
 22/11/2023

Complexe du TCR

Adressage à la membrane du TCR

Signalisation

ITAM immunoreceptor tyrosine-based

activation motif

Assemblage du complexe du TCR

 22/11/2023

Transduction
du signal

Transduction
du signal
 22/11/2023

Propriétés des récepteurs d’antigènes

 Structure du récepteur à l’antigène des lymphocytes T (TCR)

 Gènes du TCR

 Activation des lymphocytes T

 Cytokines et expansion clonale

 22/11/2023

Gènes du TCRab

Diversité combinatoire
 22/11/2023

Séquences de recombinaison des gènes du BCR

Séquences de recombinaison des gènes du TCR

 22/11/2023

Mécanisme de
recombinaison

RSS: Séquence signal de recombinaison

Tétramère RAG1/RAG2

Mécanisme de
recombinaison (NHEJ)

- DNA-PK

- Endonucléase Artémis

- Terminal deoxynucleotidyl transferase

- DNA ligase IV avec sous-unité XRCC4

Souris SCID (severe combined

immunodeficiency) et défaut DNA-PK
 22/11/2023

Diversité jonctionnelle

Nucléotides P (pour palindrome)

Diversité jonctionnelle

Nucléotides N
(pour Terminal deoxynucleotidyl transferase)
 22/11/2023

Diversité jonctionnelle

Diversité des BCR

et TCR

Hypermutations
somatiques
 22/11/2023

Gènes du TCRgd

TCRab et TCRgd

Réarrangement gènes du locus a

 Perte du locus d
 22/11/2023

 Structure du récepteur à l’antigène des lymphocytes T (TCR)

 Gènes du TCR

 Activation des lymphocytes T

 Cytokines et expansion clonale

Activation des lymphocytes T

 22/11/2023

Phase de la réponse des lymphocytes T

Importance des molécules de costimulation

dans l’activation des lymphocytes T

Ac anti-CD3 + Ac anti-CD28
 22/11/2023

Signal de costimulation

Familles des molécules B7 et CD28

• Molécules de
costimulation
• Molécules de
coinhibition

• Récepteurs
activateurs
• Récepteurs
inhibiteurs
 22/11/2023

CD28 et CTLA-4

Affinité de B7-CD28 est 50 fois plus faible que B7-CTLA-4

• Faible quantité de B7  Liaison à CTLA-4 préférentielle

 Signalisation inhibitrice ou séquestration de B7

• Forte quantité de B7 après exposition à des pathogènes

 Liaison de B7 à CD28

Inhibition de la costimulation en thérapeutique

 22/11/2023

Rôle de CD40 dans l’activation des lymphocytes T

Augmentation des molécules de costimulation = “licensing”

Expression de molécules après activation

CD40L = CD154
CD25 =
 22/11/2023

Expression de molécules après activation

CD44 = récepteur pour l’acide hyaluronique

CD69 = antigène d’activation

Expression de molécules après activation

a4b1, a5b1, a6b1

 22/11/2023

 Structure du récepteur à l’antigène des lymphocytes T (TCR)

 Gènes du TCR

 Activation des lymphocytes T

 Cytokines et expansion clonale

Cytokines
 22/11/2023

Les récepteurs de cytokines

Récepteurs de cytokines composés de différentes sous-unités

 22/11/2023

IL-2 et récepteur d’IL-2

IL-2 et récepteur pour l’IL-2

Récepteur de type I au cytokine CD25

Libération d’une forme soluble de

RIL2a (CD25) = marqueur d’une
stimulation pathologique

CD122 CD132
 22/11/2023

Modification de l’affinité
du récepteur à l’IL-2

Autocrine
Paracrine

Synapse
immunologique

Activation de voies de transduction

 22/11/2023

Activation de voies de transduction

Cytokine et signalisation JAK-STAT

 22/11/2023

Effets biologiques de l’IL-2

Induction
- Bcl2
- Cyclines

IL2 KO
 Défaut de LT
régulateurs 
Autoimmunité

Effets biologiques de l’IL-2

 22/11/2023

Expansion clonale des lymphocytes T activés

Expansion clonale des lymphocytes T activés

Faible nombre de précurseurs Fréquence = 10-5-10-6

1 semaine

Grand nombre de cellules filles Fréquence = 10-1 pour les LT CD8+

= 10-2-10-3 pour les LT CD4+

 Effecteurs à courte demi-vie

 Lymphocytes mémoires (fréquence 10-4)

 22/11/2023

 Structure du récepteur à l’antigène des lymphocytes T (TCR)

 Gènes du TCR

 Activation des lymphocytes T

 Cytokines et expansion clonale