Activation et différenciation fonctionnelle des lymphocytes T

1. TCR alphabeta : structure et diversité des ligands

Il existe deux types de lymphocytes T. On se concentre ici sur les lymphocytes T alphabeta.
Le TCR est constitué de deux chaînes alpha et beta ancrées dans la membrane plasmique.
Chaque chaîne possède deux domaines extracellulaires :
- Un domaine constant C
- Un domaine variable V
Le TCR s’associent à 6 protéines CD3 par des liaisons ioniques et qui sont 6 chaînes de
transduction du signal. Le TCR est spécifique d’un antigène et le CD3 sert à traduire le
signal d’activation. Le domaine V de la chaîne alpha possède trois sous-domaines
hypervariables CDR (complimentary determining regions).

Malgré une grande spécificité, il peut se produire une reconnaissance dégénérée :

- Alloréactivité : reconnaissance des CMH du non-soi avec des peptides du non-soi.
Cela se produit lorsqu’il y a une ressemblance du CMH étranger avec son complexe
nominal.
Environ 10% des lymphocytes T sont capables d’alloréactivité qui est responsable
du rejet de greffe entre individus non apparentés. Seulement 10% en sont capables
car peu de complexe allogéniques ressemblent à des complexe nominaux dans la
nature.
- Réactions croisées : les réactions croisées ont lieu entre un complexe CMH du soi-
peptide viral et un complexe CMH du soi-peptide du soi.
Elles sont à l’origine de maladies auto-immunes.

2. Présentation des Ag aux lymphocytes T alphabeta

Lorsqu’un tissu est infecté, les Ag parviennent aux ganglions lymphatiques par les
vaisseaux lymphatiques. Ils y rencontrent les lymphocytes naïfs qui viennent de la
circulation sanguine qu’ils ont rejoint par le canal thoracique.
Les lymphocytes arrivent dans les ganglions par des veinules postcapillaires au niveau du
paracortex.

Etapes de la migration dans le ganglion :

- Roulement : interactions LT (L-sélectine) - cellules endothéliales (CD34)
réversibles qui entraînent un roulement sur la surface
- Activation : activation de l’intégrine LFA-1 des LT par les chémokines localisées
sur la surface endothéliale
- Arrêt/adhésion : changement de conformation de LFA-1 conduisant à une forte
adhésion avec ICAM-1 et arrêt du LT
- Migration transendothéliale : attirance par les chémokines produites dans l’OL
et passage à travers la paroi du vaisseau
Les cellules dendritiques sont capables d’activer des LT naïfs.
Les DC immatures dans les tissus sont phagocytiques et endocytiques : s’il y a infection
elles vont capturer les antigènes. Les DC immatures reconnaissent les signaux de danger
associés aux pathogènes ingérés (PAMP pour pathogen-associated molecular pattern)
grâce à leurs récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR pour pattern
recognition receptors).
Après maturation, les DC changent de morphologie (plus de surface d’échange) et migrent
dans les OLS pour présenter les antigènes aux LT.
Caractéristiques des DC matures :
- Nombreuses dendrites
- Migration dans les OLS après capture des Ag
- Expression durable de fortes densités de complexes CMH-peptide
- Expression de fortes densités des molécules de costimulation B7
- Sécrétion de chimiokines

3. Conditions de l’activation des lymphocytes T : costimulation, anergie,

rétrocontrôle

Un lymphocyte T naïf s’active en recevant 2 signaux donnés par une CPA. Il s’agit :
- Du signal antigénique (CD3/CMH, LFA-1/IMCA-1, CD2/LFA-3). Le peptide
antigénique est présenté au TCR des lymphocytes T.
- Du signal de costimulation (aussi appelé signal de danger). Le signal de
costimulation est reçu par la protéine CD28 présente à la surface du lymphocyte T
lorsqu’elle se lie à ses ligands CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2), eux-mêmes présents à
la surface des CPA. L’expression de CD80 et CD86 est induite en surface de la CPA
en cas d’inflammation et/ ou en présence de molécules microbiennes, c’est
pourquoi leur expression est synonyme de danger pour l’organisme.
En dehors de ces situations, CTLA-4 a plus d’affinité pour B7 que CD28 et induit
l’inhibition plutôt que la stimulation de la réponse. Les lymphocytes T qui reconnaissent
l’antigène sans recevoir ce signal de costimulation entrent en anergie (mécanisme majeur
du maintien de la tolérance au soi), et sont donc incapables de s’activer et de proliférer. À
la suite de ces signaux, les lymphocytes T s’activent, prolifèrent et se différencient.

4. Conséquences de l’activation

4.1. Prolifération clonale

L’interleukine 2 (IL-2) est une cytokine sécrétée par les LT qui joue un rôle de médiation
du système immunitaire par la promotion des cellules T régulatrices qui limitent l’action
des cellules T effectrices. IL-2 promeut également la différenciation entre LT effecteurs et
LT mémoires, ainsi que la différenciation en LT helper. Elle permet d’éviter certaines
dérives auto-immunitaires. Pour tout cela, IL-2 se lie à IL-2R qui est le récepteur d’IL-2
sur les LT.

4.2. Différenciation fonctionnelle et fonctions majeures des LT CD8+

Dans ce modèle, une augmentation de calcium intracellulaire induit une exocytose au
cours de laquelle les granules fusionnent avec la membrane du CTL (cytotoxic T
lymphocyte) et libèrent de la perforine monomérique dans le petit espace entre les deux
cellules. Les monomères de perforine vont changer de conformation ce qui leur permet
de s’insérer dans la membrane de la cible. Toujours en présence de calcium, les
monomères se polymérisent avec la membrane formant des pores cylindriques. Cela fait
passer les granzymes dans la cible pour aller détruire l’ADN. En même temps, le ligand
FAS se lie à au récepteur de mort FAS qui change de conformation et recrute FADD par
l’intermédiaire de son DD. FADD recrute ensuite des caspases initiatrices qui vont induire
l’apoptose de la cellule.

4.3. Différenciations fonctionnelles et fonctions majeures des LT CD4+

4.3.1. Différenciation des LT CD4 en LT CD4 Th1

Les LT CD4 Th1 expriment des molécules de surface adaptées à la migration de l’OLS dans
le foyer infectieux. Ils sont capables de sécréter des cytokines (TNF-alpha, IL-2, IFN-
gamma, etc.). Les LT CD4 Th1 sécrètent des IL-2 qui leur permettent de proliférer mais
qui vont également se lier aux récepteurs IL-2R des CTL activés pour les aider à proliférer.
Ils vont également activer les macrophages dans le foyer infectieux. Ils reconnaissent leur
Ag sur le macrophage et sécrètent des IFN-gamma ainsi que des TNF-beta qui vont activer
le macrophage.

4.3.2. Différenciation des LT CD4 en LT CD4 Th2

Les LT CD4 Th2 réactivent les LB spécifiques du même Ag dans l’OLS. Ils sont capables de
sécréter des cytokines (IL-4, IL-5, IL-13, …) et expriment des molécules de surface CD40L.
Les LB vont être activés par les Th2 via les interactions CD40/CD40L

4.4. Différenciation des LT mémoires

Les LT mémoires ont une spécialisation similaire à celle des effecteurs (cytotoxiques, Th1,
Th2). Ils expriment des molécules à la surface de leur membrane qui leur permettent de
recirculer dans l’organisme et ont une longue durée de vie.

4.5. Homéostasie des lymphocytes T