Chapitre 6 : LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE

A l’'idée de LANDSTEINER en 1931, qu'il existe des analogue de groupes sanguins sur les
tissus, Gorer, en 1936, a identifié un groupe d'antigènes responsables de l'allongement de la
survie des greffes de peau chez la souris. Ce groupe d’antigènes est appelé le système H2. En
1958, DAUSSET a mis en évidence des antigènes appelés HLA " Humain Leucocyte
Antigens", glycoprotéines transmembranaires responsables de rejet de greffes, codés par un
complexe génique est appelé " le complexe majeur d ' histocompatibilité " (CMH).
Les molécules du CMH (ou HLA) sont indispensables à la réponse immunitaire spécifique
puisque les lymphocytes T ne reconnaissent les Ag que s’ils sont associés à celles-ci.

1. Définitions
GENE : C'est une séquence d'ADN dont dépendent la transmission et le développement des
caractères héréditaires de l'individu.
LOCUS : c’est la position sur le chromosome où se localise un gène.
ALLELE : c’est une variation d'expressions d’un gène à l'intérieur de l'espèce.
HAPLOTYPE : c’est l’ensemble des allèles portés par un chromosome.

2. La génétique
Le complexe majeur d'histocompatibilité est un ensemble de gènes (région du génome) localisé
sur le bras court du chromo 6 chez l’homme et qui s’étend sur 4 millions de paires de bases. Ce
sont 2 régions de gènes qui diffèrent par leur localisation, leur structure et leur fonction :
- Région de classe I = HLA type I avec 3 sous régions ppales = HLA-A, HLA-B, HLA-C
- Région de classe II = HLA type II avec 3 sous régions ppales = HLA-DP, HLA-DQ,
HLA-DR
Remarques : 1- Entre les régions de classe I et II, se trouve la région de classe III qui porte des
gènes qui codent pour certains facteurs du complément (C2, C4, Bf) et des cytokines TNFα et
TNFβ. Ces molécules interviennent dans la régulation de la réponse immunitaire. Et même des
protéines n’ayany aucun rôle direct dans la réponse immunitaire (hydrolases, hormones
stéroidiennes).
2- Seul le gène codant pour la β2 microglobuline se trouve sur le chromosome 15.

Caractéristiques des gènes du HLA

Certaines propriétés sont essentiellement liées au CMH :
- Polygénisme : il existe plusieurs gènes codant les molécules de classe I (HLA-A, B et C) et
classe II six gènes pour la classe II (HLA-DRA, HLA-DRB, HLA-DPA, HLA-DPB, HLA-
DQA, HLADQB).
- Transmission en Haplotype : on reçoit donc un groupe de gènes de notre père et un autre
de notre mère. On appelle chaque groupe de gènes, un haplotype.
- Polymorphisme : il existe plusieurs variantes (allèles) de chaque gène pour chaque locus
au sein de la population humaine.
Le polymorphisme HLA : - Génère une grande diversité de molécules HLA ce qui représente
pour l’individu la capacité de présenter un grand nombre de peptides donc une meilleure
défense contre les agents pathogènes. - Est à l’origine du déclenchement d’une réponse
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proliférative et cytotoxique très violente entre individus HLA incompatibles lors d’une allo
greffe (Obstacle à la transplantation d’organes). - Explique les phénomènes d’allo-
immunisation anti HLA (transfusions, grossesses, transplantations antérieures).
- Codominance : pour chaque locus, le gène d’origine paternelle et le gène d’origine
maternelle sont exprimés dans la même cellule.

3. Molécules HLA de classe I

Présentes à la surface de toutes les cellules nucléées, sauf cellules SNC, épithélium acinaire
pancréas/salive, trophoblaste, cellules embryonnaires au début, certaines cellules tumorales. Le
nombre de molécules exprimées sur la membrane varie selon le type cellulaire et le stade de
différenciation.
Dimères protéiques constitués de : – Une chaîne lourde glycosylée α (44 kDa). – Une chaîne
légère β2 microglobuline (11,5 kDa).
La chaîne lourde  , d'environ 350 AA, est formée de 3 domaines : 3 et 2 ont un pont
disulfure mais pas 1. les domaines α1 et α2 constituant la cavité de réception de l’Ag .
La chaîne légère, la ß2-microglobuline, de 99 AA possédant un pont disulfure est fixée au
domaine a3 par des liaisons non covalentes.

4. Molécules HLA de classe II

Les protéines encodées par les gènes DP, DQ et DR sont exprimées de manière beaucoup plus
restreinte, à la surface de cellules du système immunitaire : - Les CPA : monocytes,
macrophages, cellules de Langerhans, lymphocytes B, certaines cellules endothéliales et
épithéliales activées par l’INF. - Les lymphocytes T activés
Dimères protéiques constitués de chaînes lourdes glycosylées α (31-34 kDa) et β (26-29 kDa).
d'environ 230 AA. Chaque chaîne possède 2 domaines 1 et 2 : α1 et α2 ; β1 et β2. Les
domaines α1 et β1 constituent la cavité de réception de l’Ag (qui est + long que pour les
molécules du CMH 1).

5. Voies de synthèse et de chargement en peptides des molécules de CMH

Avec la fonction de présentation de l’Ag aux LT, les molécules HLA I sont associées à des
peptides d’origine endogènes sont reconnues par les LT CD8, alors que celles du HLA II le
sont à des peptides d’origines exogènes sont reconnues par les LT CD4.

5.1. Molécules HLA I

Elles présentent aux lymphocytes T CD8 des peptides antigéniques dérivés de protéines
endogènes synthétisées par la cellule elle-même qui les présente (Ptn du soi, ptn tumorales, ptn
issu de virus ou de bactéries à developpement intracellulaires).
- L’apprêtement de l’Ag
Dans le cytosol, l’Ag de structure protéique est dégradé en peptides par un système
enzymatique protéolytique appelé protéasome. Les peptides sont transportés dans la lumière du
Réticulum Endoplasmique par un processus actif, à l’aide de molecules appelées TAP
(Transporteurs Actifs de Protéines TAP1/TAP2).
Dans le RE, La chaîne α (lourde) de HLA-I s’associe avec la Calnexine dont la fonction est de
se combiner aux molécules qui n'ont pas atteint la conformation nécessaire à leur sortie du RE.
La β2m vient alors s’associer à la chaîne lourde. Dans le même temps la Calnexine est
remplacée par le complexe calreticuline/ERp57. Ce complexe permet l’association du dimère
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Chaîne lourde/ β2m avec la Tapasine qui permet le rapprochement de HLA-I avec
TAP1/TAP2. Le peptide antigénique entré dans le RE se lie à la chaîne lourde. Le trimère
chaîne α/ β2m/peptide est acheminé en surface via le Golgi.
- La reconnaissance par T CD8
Elle est initiée par l’adhésion entre TCR et HLA 1 qui porte l’Ag spécifique. L’ensemble est
stabilisé par CD8 qui vient se fixer à une portion invariable de la chaïne α.

5.2. Molécules HLA II

Elles présentent aux lymphocytes T CD4 des peptides antigéniques provenant soit de protéines
exogènes (tels que des bactéries à developpement extracellulaire) soit des protéines
membranaires ou sécrétées.
- L’apprêtement de l’Ag
Les macrophages/Cellules dendritiques internalisent les protéines exogènes via différents
récepteurs : • Récepteurs aux cellules apoptotiques, • Récepteur aux fragments constants des Ig
(R-Fc), • Récepteurs aux compléments. L’Ag protéique est internalisé par endocytose par les
phagocytes. La dégradation se fait dans l’appareil endolysosomial.
Entretemps, la molécule de CMH II est formée dans le RE (association chaîne lourde α et β).
Elle y est alors couplée avec la chaîne invariante Ii qui bloque le sillon antigénique.
Les vésicules Golgiennes contenant le trimère α-β-i fusionnent avec les endosomes pour former
le compartiment de chargement en peptides (MHC Class II Compartiment = MIIC). Ce
compartiment contient : • Des protéases de type Cathepsine qui dégrade la chaîne Ii. Seul le
peptide CLIP (Class II associated Ii chain peptide), issue de la chaîne Ii est conservé en place
dans le sillon antigénique. • La molécule HLA-DM capable de déplacer CLIP. • La molécule
HLA-DO, inhibiteur de HLA-DM.
Une fois le sillon libéré, les peptides exogènes peuvent se placer dans le sillon antigénique. Le
complexe migre ensuite à la surface cellulaire.
- La reconnaissance par T CD4
Le CD4 du lymphocyte T adhère alors à la portion invariable de la chaine β du HLA 2.
La stabilité de la liaison Ag-lymphocyte est renforcée par des adhésines.

6. Methodes d’identification
Le typage HLA a permis :
1° - d'améliorer les transplantations,
2° - de révéler des liens unissant certains antigènes à des maladies,
3° - d'étudier l'origine et les migrations des populations humaines.
Les antigènes HLA sont donc des alloantigènes. On peut donc isoler des alloanticorps dans le
sérum.
La mise en évidence des molécules de HLA est surtout sérologique et réalisée grâce à un test de
microcytotoxicité où les cellules de l'individu testé, obtenues à partir du sang circulant, sont
incubées avec des sérums-tests, puis avec le complément, sont lysées par l'un des sérums-tests.