Cellules de Langerhans

Introduction

- Initialement décrites comme des neurones intra-épidermiques par Paul Langerhans en 1868
- Puis décrites comme cellules présentatrices d’antigène capables d’activer les lymphocytes naïfs par Ralph
Steinman cent ans plus tard
- Plus tard décrites comme cellules dendritiques à un stade immature de leur vie
- Forment un réseau dense dans la peau et dans toutes les muqueuses pluristratifiées de l’organisme
- 2 à 4% de la population des cellules épidermiques

Origine

- Progéniteur médullaire CD34+ commun aux polynucléaires et aux macrophages

- Le GM-CSF et le TNFα sont les facteurs de croissance les plus importants
- A partir de ce progéniteur CD34+, deux types de cellules dendritiques sont produits
o CD plasmocytoïdes ou lymphoïdes CD2 ; appelées CD2 car elles orientent la réponse immunitaire
vers la production de cytokines de type 2 : IL-4 et IL-5. Elles sont rattachées à la lignée dendritique
o CD myéloïdes anciennement appelées CD1 car elles orientent la réponse immunitaire vers la
production de cytokines de type 1 comme l’interféron alpha et gamma. La différenciation à partir
de ce progéniteur CD34+ révèle in vitro 2 voies myéloïdes possibles qui passent par 2 précurseurs
différents
 Les précurseurs CD1a+ deviennent des
cellules de Langerhans de la peau sous
l’influence du GM-CSF et du TNFα et du
TGFβ
 Les précurseurs CD14+ deviennent des
cellules dendritiques au niveau des tissus et
au niveau du derme. Ces précurseurs
CD14+ peuvent aussi générer des
monocytes qui peuvent être à l’origine de cellules dendritiques immatures qui elles-mêmes
selon l’environnement (facteurs de croissance et cytokines) deviennent des cellules
dendritiques matures ou bien des macrophages

Cycle de vie

- Production de précurseurs de cellules dendritiques au

niveau de la moelle osseuse  Installation dans l’épiderme
jusqu’à activation par des antigènes (cellules de
Langerhans)  modifications phénotypiques puis
migration à travers l’épiderme et le derme vers le système
lymphatique ou elles prennent l’aspect de cellules voilées
 gagnent le cortex profond des ganglions lymphatiques
où elles prennent le nom de cellules interdigitées, c’est là
qu’elles présentent l’antigène associé au CMH II
préférentiellement aux LT CD4+ de type Th1

Localisation

- En supra basale dans les épithéliums de type malpighien

- Dans l’épiderme, elles siègent préférentiellement dans la couche granuleuse,
exceptionnellement au niveau de la couche basale et elles sont absentes au niveau de
la couche cornée
 - Dans les follicules pileux, les glandes sébacées et les glandes sudoripares apocrines et le derme, les cellules
de Langerhans sont présentes en faible quantité

Morphologie

- En microscopie optique
o Après fixation et coloration standard (ex : bleu de
toluidine) : cellules claires à noyau encoché
plurilobé
o Après congélation et IHC aux antigènes
membranaires : corps cellulaire au niveau de
la couche granuleuse avec des prolongements
entre les kératinocytes suprabasaux

- En microscopie électronique
o A faible grossissement :
cellules claires avec un
réseau peu dense de
filaments intermédiaires
(vimentine) sans
tonofilaments et sans
desmosomes avec les
kératinocytes avoisinants
o A plus fort grossissement : réticulum endoplasmique granuleux et
appareil de Golgi très développés + granules de Birbeck (organites
intracytoplasmiques spécifiques en raquette ou en bâtonnet, faits de 2
membranes accolées séparées par une zone striée en « fermeture
éclair », de taille et de nombre variables, avec une structure pseudo-
cristalline en coupe tangentielle, résultent de la surexpression de
Langerine, jouent un rôle dans l’endocytose rapide d’une surface membranaire importante,
disparaissent quand les cellules de Langerhans migrent dans le derme
- En immunohistochimie
o Expriment
 Antigènes du complexe HLA-1 et HLA-2 (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ et CD74)
 Molécules accessoires dans les réactions immunitaires
 Antigènes leucocytaires CD1a,b,c, CD3, CD4, CD7, CD19, CD20, CD40, CD80, CD83,
CD86
 Molécules d’adhérence, CD11a, CD11c, CD50, CD54, CD58
 Fragment Fc des immunoglobulines G
 Fragment C3b du complément
o Marqueur phénotypique le + couramment utilisé = CD1a
o Synthétisent des protéines antigéniques comme des ATPases, protéines S100, E-Cadhérine, Ag Lag
(Langerhans cell granule associated antigen), glycoprotéine de membrane CD44, intégrines
(notamment VLA4)
- Récepteurs capables de reconnaître ou d’internaliser les pathogènes
o Lectines de type C : dépendantes du calcium reconnaissent des
motifs oligo-saccharidiques présents à la surface des pathogènes
o Récepteurs des fragments Fc des Ig et les récepteurs du
complément (CR) : reconnaissent des pathogènes ou des corps
apoptotiques opsonisés
 o Toll-like receptors (TLR), transmettent un signal de danger aux cellules de Langerhans induisant
leur maturation phénotypique et fonctionnelle

Caractères physiologiques

- Densité
o 200-1000/mm² selon la localisation
o Leur nombre augmente au cours des désordres cutanés d’origine immunologique
o Leur nombre diminue chez le sujet âgé et au niveau des zones photo exposées
- Cinétique
o Stables, autonomes
o Auto-renouvellement (turn-over) plus lent que celui des kératinocytes
o Mobiles grâce aux filaments intermédiaires de leur cytosquelette (vimentine+++)
- Propriétés de surface
o Récepteurs pour le fragment Fc des Ig et C3b du complément  phagocytose des complexes
immuns et cytotoxicité Ac-dépendante
o Antigène Lag responsable du déclenchement de la réponse immune, du rejet de greffe et de la
réaction lymphocytaire mixte B et T

Rôles dans la physiologie de la peau

- 1er maillon de certaines réactions immunitaires épidermiques : présente l’Ag aux LT dans les ganglions
lymphatiques
o Phénomènes d’hypersensibilité contre des Ag appliqués localement au niveau de la peau +++
o Réactions immunitaires à médiation humorale faisant intervenir les récepteurs Fc des Ig et C3
capables de fixer les complexes immuns avec une activité notamment anti-infectieuse
- Action sur le kératinocyte
o Prolifération kératinocytaire par régulation des mitoses (Epidermal Langerhans Cell Unit)
o Différenciation et kératinisation : par libération d’enzymes hydrolytiques aboutissant à la
dégénérescence et l’autolyse des kératinocytes

Pharmacologie et cellules de Langerhans

- Les UVB à forte dose réduisent le nombre des cellules de Langerhans

- Les rétinoïdes réduisent le nombre des cellules de Langerhans
- IFN augmente la densité des antigènes HLA-DR au niveau des cellules de Langerhans normales
- Ciclosporine A affecte la capacité de présentation antigénique des cellules de Langerhans chez la souris

Implication en pathologie

- Dans l’eczéma de contact

o 1er contact : L’antigène est pris en charge par la cellule de Langerhans et aboutit à la formation d’un
clone de lymphocytes T mémoires qui circule dans
l’organisme
o 2ème contact : stimulation des LT circulants  libération de
cytokines  réponse inflammatoire au point
d’introduction de l’allergène

- Histiocytose Langerhansienne ou histiocytose X

o Prolifération anormale de
cellules de Langerhans sous forme de granulomes provenant
soit d’une cellule de Langerhans normale de la peau soit d’un
histiocyte soit d’une cellule dendritique circulante
 o Présence de marqueurs des cellules de Langerhans normales : granules de Birbeck et molécules
CD1a membranaires
o Diagnostic = biopsie  coexistence de cellules histiocytaires marquées par un anticorps anti-CD1a
et de cellules inflammatoires (PNE, lymphocytes, macrophages)
o Cliniquement, l’histiocytose cutanée se manifeste par des
papules rouge-brun prédominant au niveau des plis + lésions
érythémato-squameuses du cuir chevelu
o Les histiocytoses ont des présentations cliniques très diverses
allant de la lésion osseuse unique spontanément résolutive
jusqu’à une forme grave multiviscérale mettant en jeu le
pronostic vital

- Cellules de Langerhans et infection VIH :

o Le virus se fixe sur les récepteurs CD4, CD5, CDCR4 et Langérine de la cellule de Langerhans
o Les antigènes du virus sont présentés aux LTCD4 ganglionnaires  diffusion virale
o Dans 1 cas/2, il y’a mise en évidence au plan moléculaire d’une infection des cellules de
Langerhans cutanées par le VIH1
o Les cellules de Langerhans muqueuses sont la 1ère cible du VIH lors du passage d’un liquide
biologique contaminé sur cette muqueuse

- Leur nombre diminue au cours des dermatoses à index mitotique élevé : psoriasis – eczéma chronique –
lichénification – prurigo nodulaire – maladie de Darier

- Leur nombre augmente au cours du vitiligo : la libération d’enzymes lysosomiales ou lymphokines entraine
la destruction des cellules pigmentaires

Conclusion

- Actrice principale de l’immunité de la peau

- Divers atouts :
o Considérée comme modèle de cellules présentatrices d’antigènes parmi l’ensemble des cellules
dendritiques qui ont cette fonction
o Localisation cutanée  obtention relativement simple
o Possibilité de préparer à partir de la peau des suspensions fortement enrichies en cellules de
Langerhans
o Existence de tests fonctionnels in vitro
o Possibilité de disposer d’un choix très large d’anticorps monoclonaux réagissant avec cette cellule
- La présence des cellules de Langerhans dans tous les épithéliums de revêtement (peau, muqueuses orale,
anale, vaginale, pulmonaire et vésicale) renforce l’intérêt croissant qu’elles suscitent en dermatologie et en
immunologie générale.