Concepts Clefs Anapath

CONCEPTS CLEFS - ANAPATH
Cours de M. Remmelink selon C. Van Caneghem

Année 2022 – 2023 – Q1
Carolane Van Caneghem
UMons
M. Remmelink 2022-2023 (Q1) Concepts clefs : Anapath
Chapitre 2 : Inflammation aiguë
1. Caractéristiques générales et causes de l’inflammation

L’inflammation est une réponse bénéfique de l’hôte aux envahisseurs étrangers et aux tissus
nécrosés, mais elle peut aussi provoquer des lésions tissulaires.
Les principales composantes de l’inflammation sont une réaction vasculaire et une réponse
cellulaire, toutes 2 sont activées par des médiateurs qui proviennent de protéines
plasmatiques et de diverses cellules.
Les étapes de la réponse inflammatoire peuvent être appelées comme les 5R :

reconnaissance de l’agent dommageable, recrutement des leucocytes, élimination de
l’agent, régulation de la réponse, et résolution/ réparation.
Les causes de l’inflammation comprennent les infections, la nécrose des tissus, les corps
étrangers, les traumatismes et les réponses immunitaires.
Les cellules épithéliales, les macrophages tissulaires et les cellules dendritiques, les
leucocytes et d’autres types de cellules expriment des récepteurs qui détectent la présence
de microbes et de dommages. Les protéines circulantes reconnaissent les microbes qui ont
pénétré dans le sang.
L’issue de l’inflammation aiguë est soit l’élimination du stimulus nocif suivie du déclin de
la réaction et de la réparation du tissu endommagé, soit une blessure persistante entraînant
une inflammation chronique.
2. Réactions vasculaires dans l’inflammation aiguë :

La vasodilatation est induite par des médiateurs chimiques comme l’histamine (décrite plus
loin), et est à l’origine de l’érythème et de la stase du flux sanguin.
L’augmentation de la perméabilité vasculaire est induite par l’histamine, les kinines et

d’autres médiateurs qui produisent des espaces entre les cellules endothéliales, par des
lésions endothéliales directes ou induites par les leucocytes, et par le passage accru de
fluides à travers l’endothélium (transcytose).
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Carolane Van Caneghem | UMONS
L’augmentation de la perméabilité vasculaire permet aux protéines plasmatiques et aux

leucocytes, les médiateurs de la défense de l’hôte, de pénétrer dans les sites d’infection ou
de lésions tissulaires. La fuite de liquide des vaisseaux sanguins entraîne un exsudat.
Les vaisseaux lymphatiques et les ganglions lymphatiques sont également impliqués dans
l’inflammation et présentent souvent des rougeurs et un gonflement.
3. Recrutement des leucocytes aux sites d’inflammation :

Les leucocytes sont recrutés à partir du sang dans le tissu extravasculaire où peuvent se
trouver des agents pathogènes infectieux ou des tissus endommagés, migrent vers le site
de l’infection ou de la lésion tissulaire et sont activés pour remplir leurs fonctions.
Le recrutement des leucocytes est un processus en plusieurs étapes consistant en une

fixation lâche et un roulement sur l’endothélium (médié par les sélectines), une fixation
ferme à l’endothélium (médié par les intégrines) et une migration à travers les espaces
internedothéliaux.
Divers cytokines favorisent l’expression des sélectines et des ligands des intégrines sur
l’endothélium (TNF, IL-1), augmentent l’avidité des intégrines pour leurs ligands
(chimiokines), et favorisent la migration directionnelle des leucocytes (également des
chimiokines). Bcp de ces cytokines sont produites par les macrophages tissulaires et
d’autres cellules répondant aux agents pathogènes ou aux tissus endommagés.
4. L’inflammation aiguë : résumé :

Principales caractéristiques d’une réponse typique de ce type :
Lorsqu’un hôte rencontre un agent nuisible, tel qu’un microbe infectieux ou des cellules
mortes, les phagocytes qui résident dans tous les tissus tentent d’éliminer ces agents.
En même temps, les phagocytes et d’autres cellules de l’hôte réagissent à la présence de
la substance étrangères ou anormale en libérant des cytokines, des messagers lipidiques
et d’autres médiateurs de l’inflammation.
Certains de ces médiateurs agissent sur les petits vaisseaux sanguins à proximité et
favorisent l’efflux de plasma et le recrutement de leucocytes circulants vers le site où se
trouve l’agent offensif.
Les leucocytes recrutés sont activés par l’agent nocif et par les médiateurs produits
localement, les leucocytes activés tentent d’éliminer l’agent nocif par phagocytose.
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Au fur et à mesure que l’agent nuisible est éliminé et que les mécanismes anti-
inflammatoires deviennent actifs, le processus s’atténue et l’hôte retrouve un état de santé
normal. Si l’agent nuisible ne peut être éliminé rapidement, il peut en résulter une
inflammation chronique.
Les réactions vasculaires et cellulaires sont à l’origine des signes et symptômes de la

réponse inflammatoire.
L’augmentation du flux sanguin vers la zone lésée et l’augmentation de la perméabilité
vasculaire entraînent l’accumulation d’un liquide extravasculaire riche en protéines
plasmatiques, appelé œdème.
La rougeur, la chaleur et le gonflement de l’inflammation aiguë sont causées par
l’augmentation du flux sanguin et l’œdème.
Les leucocytes circulants, initialement principalement des neutrophiles, adhèrent à

l’endothélium par le biais de molécules d’adhésion, traversent l’endothélium et migrent
vers le site de la blessure sous l’influence d’agents chimiotactiques.
les leucocytes qui sont activé par l’agent offensif et par des médiateurs endogènes peuvent
libérer des métabolites toxiques et des protéases de manière extracellulaire, provoquant
des lésions tissulaires.
Pendant l’inflammation, et en partie à cause de la libération de prostaglandines, de

neuropeptides et de cytokines, l’un des symptômes locaux est la douleur.
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Chapitre 3 : Inflammation chronique
1. L’inflammation chronique :
L’inflammation chronique est une réponse prolongée de l’hôte à des stimuli persistants.
Elle est causée par :
- Des microbes qui résistent à l’élimination ;
- Des réponses immunitaires contre les antigènes du soie t de l’environnement ;
- Certaines substances toxiques (pex la silice).
Elle concerne de nombreuses maladies médicalement importantes

Elle est caractérisée par le coexistence :
- D’une inflammation ;
- D’une lésion tissulaire ;
- D’une tentative de réparation par cicatrisation ;
- D’une réponse immunitaire.
L’infiltrat cellulaire est constitué de macrophages, de lymphocytes, de plasmocytes et
d’autres leucocytes. Il est médié par des cytokines produites par les macrophages et les
lymphocytes (notamment les lymphocytes T). les interactions bidirectionnelles entre ces
cellules tendent à amplifier et à prolonger la réaction inflammatoire.
L’inflammation granulomateuse est un modèle d’inflammation chronique induite par

l’activation des lymphocytes T et des macrophages en réponse à un agent résistant à
l’éradication.
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Chapitre 4 : Réparation
1. Régénération :
Les tissus sont classés en labile, stable et permanent, en fonction de la capacité de
prolifération de leurs cellules.
Les tissus qui se divisent continuellement (tissus labiles) contiennent des cellules souches
qui se différencient pour reconstituer les cellules perdues qui se différencient pour
reconstituer les cellules perdues et maintenir l’homéostasie des tissus.
La prolifération cellulaire est contrôlée par le cycle cellulaire, et est stimulée par des facteurs
de croissance et des interactions des cellules avec la matrice extracellulaire.
2. Cicatrisation :
Les tissus sont réparés par remplacement par du tissu conjonctif et formation de cicatrices
si le tissu lésé n’est pas capable de proliférer ou si la structure tissulaire est endommagée
et ne peut pas soutenir la régénération.
Les principales composantes de la réparation du tissu conjonctif sont :

- L’angiogenèse ;
- La migration ;
- La prolifération des fibroblastes ;
- La synthèse du collagène ;
- Le remodelage du tissu conjonctif.
La réparation par le tissu conjonctif commence par la formation de tissu de granulation et

aboutit à la mise en place de tissu fibreux.
De multiples facteurs de croissance stimulent la prolifération des types de cellules

impliquées dans la réparation.
La TGF-ß est un puissant agent fibrogène (accélère la cicatrisation).
Le dépôt de la MEC dépend de l’équilibre entre les agents fibrogènes, les

métalloprotéinases (MMP) qui digèrent la MEC et les inhibiteurs tissulaires des MMP
(TIMMP).
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3. Réparation par la formation de cicatrices :

Les tissus sont réparés par remplacement par du tissu conjonctif et formation de cicatrices
si le tissu lésé n’est pas capable de proliférer ou si le cadre structurel est endommagé et
ne peut pas soutenir la régénération.
Les principales composantes de la réparation du tissu conjonctif sont l’angiogenèse, la

migration et la prolifération des fibroblastes, la synthèse du collagène et le remodelage du
tissu conjonctif.
La réparation par le tissu conjonctif commence par la formation de tissu de granulation et

abouti à la mise en place de tissu fibreux.
De multiples facteurs de croissance stimulent la prolifération des types de cellules

impliquées dans la réparation.
Le TGFß est un puissant agent fibrogène ; le dépôt de la MEC dépend de l’équilibre entre
les agents fibrogènes, les métalloprotéinases (MMP) qui digèrent la MEC et les inhibiteurs
tissulaires des MMP (TIMP).
Plus la cellule est spécialisée, plus il est difficile de reconstitué cette cellule, plus le patient
a de chances de garder une cicatrice à terme.
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Chapitre 5 : Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes
1. Définitions :
Hypertrophie :
Augmentation de la taille des cellules et des organes, souvent en réponse à une
augmentation de la charge de travail, induite par des facteurs de croissance produits en
réponse à un stress mécanique ou à d’autres stimuli, se produit dans des tissus incapables
de se diviser en cellules.
Hyperplasie :
Augmentation du nombre de cellules en réponse aux hormones et à d’autres facteurs de
croissance, se produit dans les tissus dont les cellules sont capables de se diviser ou
contiennent des cellules souches tissulaires en abondance.
Atrophie :
Diminution de la taille des cellules et des organes à la suite d’une diminution de l’apport
en nutriments ou d’une désaffectation, associée à une diminution de la synthèse des blocs
de construction cellulaires et à une dégradation accrue des organites cellulaires.
Métaplasie :
Modification du phénotype des cellules différenciées, souvent en réponse à une irritation
chronique, qui rend les cellules plus aptes à résister au stress, généralement induite par
une altération de la voie de différenciation des cellules souches tissulaires, peut entraîner
une réduction des fonctions ou une propension accrue à la transformation maligne.
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2. Dépôts intracellulaires anormaux et calcifications :

Les dépôts anormaux de matières dans les cellules et les tissus sont le résultat d’un apport
excessif ou d’un transport ou catabolisme défectueux (lipides, protéines, glycogène,
pigments, calcifications pathologiques).
Dépôt de lipides :
- Modification des graisses :
o Accumulation de triglycérides libres dans les cellules, résultant d’un apport
excessif ou d’un transport défectueux (souvent en raison de défauts de
synthèse des protéines de transport), manifestation d’une lésion cellulaire
réversible ;
- Dépôt de cholestérol :
o Résultat d’un catabolisme défectueux et d’un apport excessif, dans les
macrophages et les cellules musculaires lisses des parois des vaisseaux dans
l’athérosclérose.
Dépôt de protéines :
- Protéines réabsorbées dans les tubules rénaux immunoglobulines dans les
plasmocytes.
Dépôt de glycogène :
- Dans les macrophages des patients présentant des défauts dans les enzymes
lysosomales qui décomposent le glycogène (maladies de stockage du glycogène).
Dépôt de pigments :
- Généralement de pigments indigestes :
o Le carbone ;
o La lipofuscine (produit de dégradation de la peroxydation lipidique) ;
o Le fer (généralement en raison d’une surcharge, comme dans
l’hémosidérose).
Calcifications pathologiques :
- Calcification dystrophique :
o Dépôt de calcium aux sites de lésions et de nécroses cellulaires ;
- Calcification métastasique :
o Dépôt de calcium dans les tissus normaux, causé par une hypercalcémie
(généralement une conséquence d’un excès de parathormone).
3. Amyloïdose :
L’amylose est un trouble caractérisé par des dépôts extracellulaires de protéines mal
repliées qui s’agrègent pour former des fibrilles insolubles.
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Le dépôt de ces protéines peut résulter :

- D’une production excessive de protéines sujettes à un mauvais repliement et à
l’agrégation ;
- De mutations produisant des protéines qui ne peuvent pas se replier correctement
et ont tendance à s’agréger ;
- D’une dégradation protéolytique défectueuse ou incomplète des protéines
extracellulaires.
L’amylose peut être localisée ou systémique.
Elle est observée en association avec divers troubles primaires :

- Les proliférations monoclonales de cellules B (dans lesquelles les dépôts amyloïdes
sont constitués de chaînes légères d’immunoglobulines) ;
- Les maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde
(dépôts de protéines amyloïde A, dérivée d’une protéine de phase aiguë produite
dans l’inflammation) ;
- La maladie d’Alzheimer (protéine amyloïde b) ;
- Les affections familiales dans lesquelles les dépôts amyloïdes sont constitués de
mutants de protéines normales (ex : transthyrétine dans les polyneuropathies
amyloïdes familiales) ;
- Amylose associée à la dialyse (dépôts de ß2-microglobuline, dont la clairance est
défectueuse).
Les dépôts amyloïdes provoquent :

- Des lésions tissulaires ;
- Altèrent le fonctionnement normal en exerçant une pression sur les cellules et les
tissus ;
- Ils ne provoquent pas de réponse inflammatoire.
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Chapitre 6 : Mort cellulaire
1. Mort cellulaire :
Mort cellulaire
Nécrose Apoptose
Elle est toujours la conséquence d’une Il s’agit d’un processus plus régulé de
agression (chimio, radiothérapie, ischémie, mort programmée (suicide, décide) et
…) et est associée à la perte de l’intégrité peut être physiologique ou pathologique.
de la membrane plasmique (à provoque Elle survient lorsqu’une cellule meurt
réaction inflammatoire) . grâce à l’activation d’un programme de
suicide contrôlé.
C’est le type le plus banal de mort Il s’agit d’une dissociation subtilement
cellulaire après un stimulus exogène. orchestrée des composants cellulaires.
Les cellules apoptotiques disparaissent au
Elle se manifeste par un gonflement prix d’une modification minime du tissu
cellulaire important ou par une rupture avoisinant.
cellulaire, une dénaturation et une Morphologiquement, on observe une
coagulation des protéines cytoplasmiques condensation chromatinienne et
et une rupture des organites cellulaires. fragmentation. La membrane cellulaire
reste intacte du début à la fin.
2. Apoptose :
Mécanisme régulé de mort cellulaire qui sert à éliminer les cellules indésirables et
irrémédiablement endommagées, avec le moins de réaction possible de l’hôte.
Caractérisée par une dégradation enzymatique des protéines et de l’ADN, initiée par les
caspases, et par la reconnaissance et l’élimination des cellules mortes par les phagocytes.
Initiée par 2 voies principales :

1. La voie mitochondriale (intrinsèque) est déclenchée par la perte des signaux de
survie, les dommages à l’ADN et l’accumulation de protéines mal repliées (stress
ER) ; associée à la fuite des protéines pro-apoptotiques de la membrane
mitochondriale vers le cytoplasme, où elles activent les caspases ; inhibée par les
membres anti-apoptotiques de la famille BCL2, qui sont induits par les signaux de
survie, y compris les facteurs de croissance.
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2. La voie des récepteurs de la mort (extrinsèque) est responsable : de l’élimination

des lymphocytes autoréactifs et des dommages causés par les lymphocytes T
cytotoxiques. Elle est initiées par l’engagement des récepteurs de la mort (membres
de la famille des récepteurs du TNF) par des ligands sur les cellules adjacentes.
Mort cellulaire
Nécrose Apoptose
- Pathologique ; - Physiologique ;
- Assassinat ; - Suicide ;
- Processus passif ; - Processus actif ;
- Affecte les tissus ; - Affecte les cellules isolément ;
- Noyau longtemps intact ; - Atteinte nucléaire +++ ;
- Altérations des organelles ; - Organelles intactes ;
- Rupture de la membrane cellulaire ; - Membrane cellulaire intacte ;
- Inflammation +++. - Pas d’inflammation.
Si plusieurs caractéristiques permettent de distinguer l’apoptose de la nécrose, certains de

ces caractères se chevauchent et elles partagent des mécanismes communs.
De plus, différents types de mort cellulaires s’expriment soit comme une apoptose soit
comme une nécrose, en fonction de l’intensité et de la durée du stimulus, de la rapidité du
processus létal et de l’intensité de la déplétion en ATP. On peut avoir un passage de l’un
à l’autre, avec de la nécrose et de l’apoptose qui coexistent.
3. Autophagie :
L’autophagie implique la séquestration des organelles cellulaires dans des vacuoles
autophagiques cytoplasmiques (autophagosomes) qui fusionnent avec les lysosomes et
digèrent le matériel enfermé.
L’autophagie est une réponse adaptative qui est renforcée en cas de privation de
nutriments, permettant à la cellule de se cannibaliser pour survivre.
La formation des autophagosomes est régulée par plus d’une douzaine de protéines qui
agissent de manière coordonnée et séquentielle.
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La dérégulation de l’autophagie se produit dans de nombreux états pathologiques,

notamment les cancers, les maladies inflammatoires de l’intestin et les troubles
neurodégénératifs.
L’autophagie joue un rôle dans la défense de l’hôte contre certains microbes.
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Chapitre 7 : Thrombose et choc
1. Œdème :
L’œdème est le résultat du déplacement du liquide des vaisseaux vers les espaces
interstitiels. Le liquide peut être pauvres en protéines (transsudat) ou riche en protéines
(exsudat).
L’œdème peut être causé par :

- Une augmentation de la pression hydrostatique (par exemple, une insuffisance
cardiaque) ;
- Une diminution de la pression osmotique colloïdale causée par une diminution de

l’albumine plasmatique ;
o Diminution de la synthèse (parex, maladie du foie, malnutrition protéique) ;
o Soit en raison d’une augmentation de la perte (pex, syndrome néphrotique) ;
- Augmentation de la perméabilité vasculaire pex, inflammation, qui est généralement

localisée mais peut se produire dans tout l’organisme dans les états inflammatoires
systémiques graves tels que la septicémie ;
- Obstruction lymphatique (pex, infection ou noplasie).
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2. Thrombose :
Le développement du thrombus est généralement lié à un ou plusieurs composants de la
triade de Virchow :
1. Lésion endothéliale ;
2. Flux sanguin anormal-stase ou turbulence ;
3. Hypercoagulabilité primaire ou secondaire.
Les thrombi peuvent se propager, se résoudre, s’organiser ou s’emboliser.

La thrombose provoque des lésions tissulaires par occlusion vasculaire locale ou par
embolisation distale.
3. Embolie :
Un embole est une masse solide, liquide ou gazeuse transportée par le sang vers un site
distant de son origine, la plupart sont des thrombus délogés.
Les emboles pulmonaires dérivent principalement des thrombi veineux profonds des
membres inférieurs : leurs effets dépendent principalement de la taille de l’embole et de
l’endroit où ils se logent.
Les conséquences peuvent être une insuffisance cardiaque droite, une hémorragie
pulmonaire, un infarctus pulmonaire ou une mort subite.
Les emboles systémiques proviennent principalement de thrombus muraux ou valvulaires

cardiaques, ainsi que d’anévrismes aortiques ou de plaques d’athérome.
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Chapitre 8 : Tumeurs
1. Bénin vs malin
Les tumeurs bénignes et malignes peuvent être distinguées les unes des autres en
fonction :
- Du degré de différenciation ;
- Du taux de croissance ;
- Du caractère invasif local ;
- De la propagation à distance.
Les tumeurs bénignes ressemblent au tissu d’origine et sont bien différenciées. Les tumeurs
malignes sont moins bien différenciées ou complètement indifférenciées (anaplasiques).
Les tumeurs bénignes sont plus susceptibles de conserver les fonctions de leurs cellules
d’origine, alors que les tumeurs malignes acquièrent parfois des fonctions inattendues en
raison de dérèglements de la différenciation.
Les tumeurs bénignes ont une croissance lente, alors que les tumeurs malignes ont
généralement une croissance plus rapide.
Les tumeurs bénignes sont circonscrites et possèdent une capsule. Les tumeurs malignes
sont mal circonscrites et envahissent les tissus normaux environnants.
Les tumeurs bénignes restent localisées sur le site d’origine, alors que les tumeurs malignes
forment des métastases à distance.
Tumeur bégnine Tumeur maligne
Bien limitée Mal limitée
Encapsulée Non capsulée
Histologiquement semblable au tissu Différenciation variable (de bien à peu ou
d’origine (bien différenciée) pas semblable au tissu d’origine)
Cellules régulières Cellules cancéreuses (anomalies du
Croissance lente cytoplasme et du noyau)
Refoulement sans destruction des tissus Croissance rapide
voisins Envahissement des tissus voisins
Pas de récidive locale après exérèse Exérèse complète difficile. Récidive possible
complète après exérèse supposée complète
Pas de métastase Métastases
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Chapitre 9 : Le cancer
1. Oncogènes, oncoprotéines et prolifération cellulaire non régulée :

Proto-oncogènes : gènes cellulaires normaux dont les produits favorisent la prolifération
cellulaire.
Oncogènes ; versions mutées ou surexprimées de proto-oncogènes qui fonctionnent de
manière autonome, ayant perdu leur dépendance vis-à-vis des signaux normaux favorisant
la croissance.
Oncoprotéine : protéine codée par un oncogène qui entraîne une augmentation de la

prolifération cellulaire par l’un de plusieurs mécanismes.
Activation de la tyrosine kinase non réceptrice ABL par translocation chromosomique et

création d’un gène de fusion BCR-ABL (leucémie myéloïde chronique, leucémie aiguë
lymphoblastique).
Activation de RAS par mutations ponctuelles (nombreux cancers).
Activation des sérines / thréonines kinases PI3K et BRAF par des mutations ponctuelles
(nombreux cancers).
Augmentation de l’expression de MYC, un facteur de transcription maître qui régule les

gènes nécessaires à la croissance cellulaire rapide par dérégulation par translocations
chromosomiques (lymphome de Burkitt, autres hémopathies malignes, amplification
géniques (neuroblastome), augmentation de l’activité des voies de signalisation en amont
(nombreux cancers)).
Mutations qui augmentes l’activité des complexes cycline-dépendante kinase 4 (CDK4)/D

cycline, qui favorisent la progression du cycle cellulaire.
2. RB, gouverneur du cycle cellulaire

Lorsqu’il est hypophosphorylé, RB exerce des effets antiprolifératifs en se liant et en
inhibant les facteurs de transcription E2F qui régulent les gènes nécessaires au passage des
cellules par le point de contrôle du cycle cellulaire de la phase G1-S.
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La signalisation normale des facteurs de croissance entraîne l’hyperphosphorylation et

l’inactivation de RB, favorisant ainsi la progression du cycle cellulaire.
L’effet antiprolifératif de RB est abrogé dans les cancers par divers mécanismes,
notamment :
- Des mutations de perte de fonction affectant RB ;
- Des amplifications génétiques des gènes CDK4 et cycline D ;
- Perte des inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline (p16/INK4a) ;
- Oncoprotéines virales qui se lient et inhibent le RB (protéine E7 du HPV).
3. P53, gardien du génome :

La protéine p53 est le moniteur central du stress dans la cellule et peut être activée :
- Par l’anoxie ;
- Une signalisation inappropriée par des oncoprotéines mutées ;
- Des dommages à l’ADN.
-
P53 contrôle l’expression et l’activité des protéines impliquées dans l’arrêt du cycle
cellulaire, la réparation de l’ADN, la sénescence cellulaire et l’apoptose.
Les dommages à l’ADN sont détectés par des complexes contenant des kinases de la famille
ATM/ATR. Ces kinases phosphorylent p53, le libérant d’inhibiteurs tels que MDM2.
Le p53 activé régule alors à la hausse l’expression de protéines telles que l’inhibiteur de la
kinase cycline-dépendante p21, provoquant ainsi l’arrêt du cycle cellulaire au point de
contrôle G1-S. Cette pause permet aux cellules de réparer les dommages causés à l’ADN.
Si les dommages à l’ADN ne peuvent pas être réparés, p53 induit des évènements
supplémentaires qui conduisent à la sénescence cellulaire ou à l’apoptose.
La majorité des cancers humains présentent des mutations bialéliques de perte de fonction
de TP53. Les rares patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni héritent d’une copie
défectueuse de TP53 et présentent une incidence très élevée d’une grande variété de
cancers.
Comme les RB, la p53 est inactivée par les oncoprotéines virales, telles que la protéine E6
du VPH.
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4. Mécanisme d’action des principaux gènes suppresseurs de tumeurs :

APC : code un facteur qui régule négativement la voie WNT dans l’épithélium colique en
favorisant la formation d’un complexe qui dégrade la ß-caténine.
Muté dans la polypose adénomateuse familiale, trouble autosomique dominant associé au

développement de milliers de polypes coliques et à un carcinome du côlon à début
précoce ; développement tumoral associé à la perte de l’unique allèle APC normal.
Muté dans ± 70% des carcinomes du côlon sporadiques ; développement tumoral associé
à des défauts bialéliques acquis de l’APC.
E-cadhérine : molécule d’adhésion cellulaire qui joue un rôle important dans l’inhibition
de la croissance des cellules épithéliales médiée par le contact ; lie et séquestre également
la ß-caténine, une protéine de signalisation qui fonctionne dans la voie WNT.
Mutations germinales de perte de fonction dans le gène de la E-cadhérine (CDH1) associées

au carcinome gastrique familial autosomique dominant.
Perte d’expression observée dans de nombreux carcinomes sporadiques ; associée à une

perte d’inhibition du contact, une perte de cohésion, un potentiel invasif accru et une
augmentation de la signalisation WNT.
CDKN2A : locus complexe qui code pour 2 protéines suppressives de tumeur, p16/INK4a,
un inhibiteur de la kinase cycline-dépendante qui augmente la fonction RB, et ARF, qui
stabilise p53.
Des mutations germinales de perte de fonction sont associées au mélanome familial

autosomique dominant.
Perte de fonction biallélique observée dans divers cancers, notamment les leucémies, les
mélanomes et les carcinomes.
La voie du TGF-ß : puissant inhibiteur de la prolifération cellulaire dans les tissus normaux.
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Mutations fréquentes de perte de fonction impliquant les récepteurs du TGF-ß (côlon,

estomac, endomètre) ou les transducteurs de signaux en aval (SMAD, pancréas) dans divers
carcinomes.
Rôle complexe dans la carcinogenèse ; peut également avoir un rôle pro)oncogène en

améliorant l’évasion immunitaire des tumeurs.
PTEN : code une phosphatase lipidique qui est un important régulateur négatif de la
signalisation PI3K/AKT.
Mutations germinales de perte de fonction associées au syndrome de Cowden, maladie

autosomique dominante associée à un risque élevé de carcinome du sein et de l’endomètre.
Perte de fonction biallélique fréquente dans divers cancers.
NF1 : code la neurofibromine 1, une GTPase qui agit comme un régulateur négatif de RAS.
Des mutations germinales de perte de fonction provoquent la neurofibromatose de type

1, une maladie autosomique dominante associée à un risque élevé de neurofibromes et de
tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques.
NF2 : code la neurofibromine 2 (merlin), une protéine du cytosquelette impliquée dans

l’inhibition du contact.
Des mutations germinales de perte de fonction provoquent la neurofibromatose de type

2, une maladie autosomique dominante associée à un risque élevé de schwannomes
bilatéraux …
WT1 : code un facteur de transcription nécessaire au développement normal des tissus

génito-urinaires.
Mutations germinales de perte de fonction associées à la tumeur de Wilms, un cancer du

rein pédiatrique ; des mutations WT1 similaires sont également trouvées dans la tumeur
de Wilms sporadique.
PTCH1 : code un récepteur membranaire qui est un régulateur négatif de la voie de

signalisation Hedgebog.
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Des mutations germinales de perte de fonction provoquent le syndrome de Gorlin, une

affection autosomique dominante associée à un risque élevé de carcinome basocellulaire
et de médulloblastome.
Les mutations bialléliques acquises de perte de fonction de PTCH1 sont fréquemment

observées dans les carcinomes basocellulaires et les médulloblastomes sporadiques.
VHL : code un composant d’une ubiquitine ligase responsable de la dégradation des

facteurs induits par l’hypoxie (HIF), facteurs de transcription qui modifient l’expression des
gènes en réponse à l’hypoxie.
Des mutations germinales de perte de fonction provoquent le syndrome de Von Hippel-

Lindau, maladie autosomique dominante associée à un risque élevé de carcinome rénal et
de phéochromocytome.
Les mutations de perte de fonction bialélique acquises sont fréquentes dans le carcinome
rénal sporadique.
5. Évitement de l’apoptose :
L’apoptose peut être initiée par des voies intrinsèques ou extrinsèques, qui entraînent
toutes 2 l’activation d’une cascade protéolytique de caspases qui détruit la cellule.
Des anomalies des 2 voies se retrouvent dans les cellules cancéreuses, mais les lésions qui
neutralisent la voie intrinsèque (mitochondriales) semblent les plus fréquentes.
Dans plus de 85% des lymphomes folliculaires à cellules B, le gène anti-apoptotique BCL2
est surexprimé en raison d’une translocation (14 ; 18).
La surexpression d’autres membres de la famille BCL2, comme MCL-1, est également liée
à la survie des cellules cancéreuses et à la résistance aux médicaments.
6. Potentiel de réplication illimité :

Dans tous les cancers, au moins certaines cellules doivent ressembler à des cellules
souches ; ces cellules sont parfois appelées cellules souches cancéreuses. Elles peuvent
provenir de la transformation d’une cellule souche normale ou de lésions génétiques
acquises qui confèrent un état de type souche à une cellule plus mature.
21
Les cellules cancéreuses acquièrent des lésions qui inactivent les signaux de sénescence et
réactivent la télomérase, qui agissent ensemble pour transmettre un potentiel réplicatif
illimité.
7. Angiogenèse :
La vascularisation des tumeurs est essentielle à leur croissance et est contrôlée par
l’équilibre entre les facteurs angiogéniques et antiangiogéniques qui sont produits par les
cellules tumorales et stromales.
L’hypoxie déclenche l’angiogenèse par les actions de HIF-1𝛼 sur la transcription du facteur
proangiogénique VEGF.
De nombreux autres facteurs régulent l’angiogenèse ; par exemple, p53 induit la synthèse
de la thrombospondine-1, un inhibiteur de l’angiogenèse, tandis que les signalisations RAS,
MYC et MAPK régulent toutes à la hausse l’expression du VEGF et stimulent l’angiogenèse.
Les inhibiteurs du VEGF sont utilisés pour traiter un certain nombre de cancers avancés et
prolonger l’évolution clinique, mais ne sont pas curatifs.
8. Invasion et métastases :
La capacité à envahir les tissus, caractéristique de la malignité, se produit en 4 étapes :
1. Relâchement des contacts entre les cellules ;
2. Dégradation de la MEC ;
3. Fixation à de nouveaux composants de la MEC ;
4. Migration des cellules tumorales.
Les contacts cellule-cellule sont perdus par l’inactivation de l’E-cadhérine à travers une
variété de voies.
La dégradation des membranes basales et de la matrice interstitielle est médiée par des
enzymes protéolytiques sécrétées par les cellules tumorales et les cellules stromales, telles
que les métalloprotéases matricielles et les cathepsines.
Les enzymes protéolytiques libèrent également les facteurs de croissance séquestrés dans
la MEC et génèrent des fragments chimiotactiques et angiogéniques à partir du clivage
des glycoprotéines de la MEC.
22
Le site métastasique de nombreuses tumeurs peut être prédit par la localisation de la

tumeur primaire. De nombreuses tumeurs s’arrêtent dans le premier lit capillaire qu’elles
rencontrent (poumon et foie, le plus souvent).
Certaines tumeurs présentent un tropisme d’organe, probablement dû à l’expression de

récepteurs d’adhésion ou de chimiokines dont les ligands sont exprimés par les cellules
endothéliales le site métastatique.
Les gènes qui favorisent les transitions épithélio-mésenchymateuses, comme TWIST et

SNAIL, pourrait être des gènes importants pour les métastases dans les tumeurs
épithéliales.
9. Évasion de la surveillance immunitaire :

Les cellules tumorales peuvent être reconnues par le système immunitaire comme non-soi
et détruites.L’activité antitumorale est médiée par des mécanismes à médiation cellulaire
prédominantes. Les antigènes tumoraux sont présentés à la surface des cellules par des
molécules du CMH de classe I et sont reconnus par les CTL CD8+.
Les différentes classes d’antigènes tumoraux comprennent :

- Les produits de proto-oncogènes mutés ;
- Les gènes suppresseurs de tumeurs ;
- Les protéines surexprimées ou exprimées de façon aberrante ;
- Les antigènes tumoraux produits par des virus oncogènes ;
- Les antigènes onco-fœtaux ;
- Les glycolipides et glycoprotéines altérées ;
- Les antigènes de différenciation spécifiques du type cellulaire.
Les patients immunodéprimés ont un risque accru de développer un cancer, en particulier

les types causés par des virus ADN oncogènes.
Chez les patients immunocompétents, les tumeurs peuvent éviter le système immunitaire
par plusieurs mécanismes, notamment l’excroissance sélective de variantes antigéno-
négatives, la perte ou l’expression réduite des antigènes d’histocompatibilité, et
l’immunosuppression médiée par l’expression de certains facteurs (par exemple, TGF-ß,
ligand PD-1, galectines) par les cellules tumorales.
Les anticorps qui surmontent ces mécanismes d’évasion immunitaire sont prometteurs dans
les essais cliniques menés chez les patients atteints de cancer avancé.
23

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CONCEPTS CLEFS - ANAPATH

Cours de M. Remmelink selon C. Van Caneghem

Chapitre 2 : Inflammation aiguë

1. Caractéristiques générales et causes de l’inflammation

Les étapes de la réponse inflammatoire peuvent être appelées comme les 5R :

2. Réactions vasculaires dans l’inflammation aiguë :

L’augmentation de la perméabilité vasculaire est induite par l’histamine, les kinines et

L’augmentation de la perméabilité vasculaire permet aux protéines plasmatiques et aux

3. Recrutement des leucocytes aux sites d’inflammation :

Le recrutement des leucocytes est un processus en plusieurs étapes consistant en une

4. L’inflammation aiguë : résumé :

Les réactions vasculaires et cellulaires sont à l’origine des signes et symptômes de la

Les leucocytes circulants, initialement principalement des neutrophiles, adhèrent à

Pendant l’inflammation, et en partie à cause de la libération de prostaglandines, de

Chapitre 3 : Inflammation chronique

Elle concerne de nombreuses maladies médicalement importantes

L’inflammation granulomateuse est un modèle d’inflammation chronique induite par

Les principales composantes de la réparation du tissu conjonctif sont :

La réparation par le tissu conjonctif commence par la formation de tissu de granulation et

De multiples facteurs de croissance stimulent la prolifération des types de cellules

La TGF-ß est un puissant agent fibrogène (accélère la cicatrisation).

Le dépôt de la MEC dépend de l’équilibre entre les agents fibrogènes, les

3. Réparation par la formation de cicatrices :

Les principales composantes de la réparation du tissu conjonctif sont l’angiogenèse, la

La réparation par le tissu conjonctif commence par la formation de tissu de granulation et

De multiples facteurs de croissance stimulent la prolifération des types de cellules

Chapitre 5 : Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes

2. Dépôts intracellulaires anormaux et calcifications :

Le dépôt de ces protéines peut résulter :

L’amylose peut être localisée ou systémique.

Elle est observée en association avec divers troubles primaires :

Les dépôts amyloïdes provoquent :

Chapitre 6 : Mort cellulaire

Initiée par 2 voies principales :

2. La voie des récepteurs de la mort (extrinsèque) est responsable : de l’élimination

Si plusieurs caractéristiques permettent de distinguer l’apoptose de la nécrose, certains de

La dérégulation de l’autophagie se produit dans de nombreux états pathologiques,

L’autophagie joue un rôle dans la défense de l’hôte contre certains microbes.

Chapitre 7 : Thrombose et choc

L’œdème peut être causé par :

- Une diminution de la pression osmotique colloïdale causée par une diminution de

- Augmentation de la perméabilité vasculaire pex, inflammation, qui est généralement

- Obstruction lymphatique (pex, infection ou noplasie).

Les thrombi peuvent se propager, se résoudre, s’organiser ou s’emboliser.

Les emboles systémiques proviennent principalement de thrombus muraux ou valvulaires

1. Oncogènes, oncoprotéines et prolifération cellulaire non régulée :

Oncoprotéine : protéine codée par un oncogène qui entraîne une augmentation de la

Activation de la tyrosine kinase non réceptrice ABL par translocation chromosomique et

Activation de RAS par mutations ponctuelles (nombreux cancers).

Augmentation de l’expression de MYC, un facteur de transcription maître qui régule les

Mutations qui augmentes l’activité des complexes cycline-dépendante kinase 4 (CDK4)/D

2. RB, gouverneur du cycle cellulaire

La signalisation normale des facteurs de croissance entraîne l’hyperphosphorylation et

3. P53, gardien du génome :

4. Mécanisme d’action des principaux gènes suppresseurs de tumeurs :

Muté dans la polypose adénomateuse familiale, trouble autosomique dominant associé au

Mutations germinales de perte de fonction dans le gène de la E-cadhérine (CDH1) associées

Perte d’expression observée dans de nombreux carcinomes sporadiques ; associée à une

Des mutations germinales de perte de fonction sont associées au mélanome familial

Mutations fréquentes de perte de fonction impliquant les récepteurs du TGF-ß (côlon,

Rôle complexe dans la carcinogenèse ; peut également avoir un rôle pro)oncogène en

Mutations germinales de perte de fonction associées au syndrome de Cowden, maladie

Perte de fonction biallélique fréquente dans divers cancers.