J.

Bamoulid 27/09 14h-16h

Physiopathologie de l’inflammation :
Systèmes d’activation plasmatique

On va parler du complément, système contact et système de la coagulation. Ce sont des systèmes

plasmatiques impliqués dans l’inflammation.

Qu’est-ce que l’inflammation ?

Réponse des tissus vivants vascularisés à une agression : réaction normale vis-à-vis d’un agresseur.
Réaction physiologique normale de l’organisme à l’agression tissulaire : Phénomènes généraux et locaux
 Des infections (contamination par des micro-organismes comme les bactéries, virus, parasites,
champignons)
 Agressions physiques (traumatisme, chaleur, froid, radiations)
 Chimiques (caustiques, toxines, venins), des corps étrangers (exogènes ou endogènes)
 Un défaut de vascularisation (réaction inflammatoire secondaire à une nécrose par ischémie)
 Une agression dysimmunitaire (anomalie de la réponse immunitaire, allergies, auto-immunité)

 Une réaction inflammatoire n’est donc pas synonyme d’infection

Phénomènes généraux :
 Syndrome inflammatoire biologique
 Symptomatologie variable non toujours présente : fièvre, altération de l’état général

Phénomènes locaux (permet d’orienter l’origine du syndrome inflammatoire  : rein, foie…) : inflammation dans
le tissu conjonctif vascularisé.

Inflammation aigu ou chronique  :

Inflammation aigue :
 Réponse immédiate à un agent agresseur
 De courte durée
 Installation souvent brutale
 Phénomènes vasculo-exsudatifs => cela implique des facteurs cellulaires et plasmatiques.
 La guérison est spontanée ou fait suite à un traitement dans le cadre d’une infection par exemple
(antibiothérapie).

Quand l’inflammation est pathologique il y a des séquelles = destruction tissulaire étendue : cicatrice.

Inflammation chronique :
 Pathologique : elle ne va jamais s’éteindre/ aucune tendance à la guérison spontanée.
 Peut durer plusieurs mois ou années.
 Elle peut être précédé d’une inflammation aigue => stigmates qui persistent. Evoluant en
inflammations prolongées subaiguës et chroniques :

 Persistance tissulaire de l’agent pathogène initial

 Inflammation aigue récidivante dans le même organe avec cicatrisation incomplète (par poussées)
 On peut sinon avoir une inflammation chronique directement => maladies auto-immunes et
dysimmunitaires.

Toutes les cellules participent à cette RI (réaction inflammatoire) : cellules circulantes (PNN, lymphocytes,
monocytes), vasculaires (cellules endothéliales) et cellules qui résident dans les tissus (mastocytes et
macrophages).

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Acteurs plasmatiques : ils circulent dans le plasma et s’activent lors de l’inflammation.

Conséquences de l’inflammation : production et libération de médiateurs chimiques et fixation sur des

récepteurs à la surface des cellules cibles qui les reconnaissent ce qui entraine la libération d’autres
médiateurs par les cellules cibles, réaction en cascade (action synergique ou antagoniste).

Il y a toujours une régulation physiologique du déroulement de la réaction inflammatoire : médiateurs

inactivés par un ou plusieurs inhibiteurs, ou détruits.

Les médiateurs plasmatiques (notamment le complément) sont présents en permanence sous forme de
précurseurs circulants et activés par protéolyse au moment de la RI. Produit par le foie ++

Les médiateurs cellulaires (produits au niveau des cellules) qui sont préformés dans des granules
intracytoplasmiques et sont déversés dans circulation ou dans les tissus par dégranulation. Ou synthèse de
novo en réponse à un stimulus.

Médiateurs plasmatiques et cellulaires  :

Médiateurs de l’inflammation
Classification des médiateurs

Ils sont produits au niveau du foie.

Classement en fonction de l’effet :

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Il y a une redondance ou un pléiotropisme de certains médiateurs par rapport à certaines fonctions.

Par ex : PGL sont vasodilatateurs, donnent de la fièvre et sont responsables de la douleur.

Les protéines plasmatiques :

 Trois systèmes plasmatiques interdépendants interviennent dans l’inflammation :
 Le système du complément
 Les kinines
 Le système de la coagulation

A. Système du complément

 C’est un effecteur majeur de l’immunité innée.

 Mécanisme de défense universel dans le sang et les fluides interstitielles sous forme non activée (état
quiescent).

 Cela constitue la première ligne de défense contre les micro-organismes pathogènes qui traversent les
barrières mécaniques et chimiques de l’organisme :

 Alerte le système immunitaire,

 Organise les différentes actions pour la migration sur site inflammatoire.

 Différents rôles rapportés pour le système du complément :

 Rôle pro-inflammatoire

 Rôle dans homéostasie : élimination des cellules apoptotiques exprimant des DAMPs (danger-
associated molecular patterns)

 Rôle dans le transport des complexes immuns

 Régulation de l’immunité humorale : c’est un corécepteur qui amplifie la réponse lymphocytaire
B.

 Rôle dans l’angiogenèse et la synaptogénèse durant le développement embryonnaire.

 Les récepteurs présents sur les cellules qui répondent au complément ont aussi un effet sur le
complément quand il est activé. Effet pléiotropie du complément : récepteurs sur plusieurs
types de cellules.

 Ce système du complément interagit avec le système de la coagulation et la voie des TLR (rôle
important dans la réponse cellulaire)

 L’échec du contrôle du système du complément et de ses interactions avec les autres systèmes est à la
source de maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques.

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La source principale : foie.

Autres sources : cellules endothéliales, fibroblastes, lymphocytes T et B, adipocytes, et dans certains sites
privilégiés (œil, cerveau)

Il comporte 9 protéines plasmatiques principales : C1 à C9.

Elles sont toutes présentes sous forme inactivées dans le plasma et les espaces interstitielles.

Une activation locale est donc nécessaire pour le déclenchement de la cascade (sur le site de l’inflammation)

L’activation du complément nécessite l’activation séquentielle de ces enzymes= cascade enzymatique.

3 voies d’activations :

• Voie classique : fixation d’un complexe Ag-Ac sur la fraction C1

• Substances variées (endotoxines (bactéries), lyse cellulaire, enzymes lysosomiales,
libérées par les polynucléaires) : voie des lectines et voie alterne du complément.

A la fin il y a une voie finale commune par polymérisation de C5 à C9: complexe d’attaque membranaire :
C5b+C6 C7 C8 C9 (mC5bC9) capable de lyser les agents microbiens

Cette diapo est à retenir ++++++

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I- Différents « activateurs » du complément (voie classique et voie des lectines)

 Reconnaissance des PAMPs par des molécules de reconnaissance solubles appelées PRMs (pattern
recognition molecules) :
 Plusieurs PRMs :
Voie classique :
- C1q
Voie des lectines  :
- Lectines liant le mannose (MBL)
- Collectine-LK (CL-LK)
- Les ficolines (L/M/H (ficolin-1, ficolin-2, et ficolin-3)

1) Voie classique : C1q : associé à C1r et C1s forment les sérines protéases calcium dépendantes (enzyme).
L’extrémité globulaire du C1q se lie au fragment Fc de l’Ig. Cela n’est possible que si l’Ig est fixée à la
cible (complexe IgG-antigènes ou d’une IgM fixé sur l’antigène) car il y a un changement de
conformation de site de fixation. Il faut plusieurs complexe Ag-Ac pour que le C1q puisse se fixer.

Autres ligands de C1q décrits :

 Certains motifs moléculaires de micro-organismes
 La protéine C-réactive (CRP) complexé avec les résidus phosphocholine de certaines bactéries
 La pentraxine-3 (PTX-3) => structure proche de CRP
 Composant P amyloide et les fibrilles bêta-amyloide
 Débris cellulaires et DAMPs exposés par les cellules apoptotiques : ADN, histones, annexines A2 et
A5, membranes mitochondriales.

Quand C1q se fixe au ligand => activation de la cascade du complément : C3 convertase se forme :
C1r s’active et clive C1s : C1s s’active et clive C4 en C4a et C4b.
C4b se fixe à « l’activateur » (la cible) : et « le tague ».
C2 est clivé par C1s : formation de C2a
C2a se lie au C4b qui est lié à la cible et est clivé par C1s => formation de la sérine protéase : complexe
C4b2a : C3 convertase.
Clivage de C3 par la C3 convertase : formation de C3a et C3b : C3a est une opsonine et C3b se fixe sur la
cible (liaison covalente à « l’activateur »).

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2) Voie des lectines : ne passe pas par C1q, C1r, C1s. Passe
par des collectines (MBL, CL-LK) et ficolines.

Ces protéines sont aussi présentes dans le plasma de façon inactives.

.
MBL et CL-LK possèdent :
 des domaines qui reconnaissent des carbohydrates calcium-
dépendant (CRDs : motifs sucrés) à la surface des pathogènes
 des régions collagène-like : rôle dans la trimérisation
 après trimérisation, formation d’oligomères de trimères
 reconnaissance de groupes saccharidiques à la surface des
pathogènes
Les ficolines :
 proches structurellement des collectines avec des domaines
fibrinogènes-like de reconnaissance des PAMPs (FBG-like domains)
 reconnaissance de groupes acétylés à la surface des pathogènes

cibles MBL : BGN, BGP, virus, champignons et protozoaires

CL-CK : moins bonne liaison au motifs mannans et meilleure
reconnaissance de l’ADN. Escherichia coli, Candida albicans, et
Pseudomonas aeruginosa
Ficolines : reconnaissent les motifs sur certaines bactéries et bactéries intra-cellulaires.

Les lectines ont un rôle de nettoyage des débris cellulaires :

 Favorise l’opsonisation d’organelles et de mitochondries par activation de C3 et C4
 Ne provoque pas de réaction inflammatoire mais rôle de régulation immunitaire= clairance
homéostatique des DAMPs
Activation de la voie des lectines  :
Les MBL forment un complexe avec les MBL-associated serine proteases (MASPs)
MASP-1 et MASP-2 : homologie structurale et fonctionnelle avec C1r et C1s du complexe C1.
MASP 1 s’auto-active et active MAPS2 qui clive C2 et MASP 2 clive C4. =>
formation de la C3 convertase C4b2a.
MASP-3 active les facteur D et B (voie alterne)

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3) Après activation des voies classique et des lectines

Les 2 voies se rejoignent à la C3 convertase : elle se fixe à la cible et clive C3 du complément => C3a et C3b qui
se dépose à la surface de la cible et recrute le facteur B circulant. Il y a alors formation de la pro-convertase :
C3bB qui est alors clivé par facteur D et forme la C3 convertase C3bBb (= voie alterne du complément).
On a alors une augmentation du clivage de C3 : boucle d’amplification de la formation de C3b
NB : C3bBb responsable de 90% de la production de C3b

Le rôle de ces 2 C3 convertases est de donner un maximum de C2b pour former la C5 convertase.

II- Activation spontanée du système du complément (voie alterne)

La voie alterne est la 3ème voie qui permet de donner directement la C3bBb. Elle est
indépendante des autres voies. S’active spontanément.
Il n’y a pas d’activateur protéique pour cette voie car:

Le C3 peut lier H2O et C3+H2O mime le C3b : comme s’il était déjà clivé.

Donc la liaison de C3 au facteur B active le C3 en phase fluide/soluble. Permet de contribuer à la formation de

C3b. déposition de C3b à la surface du pathogène.

 C3bB fluide n’est pas stable et nécessite l’intervention de properdine (FP) qui stabilise C3bB à la
surface des membranes (de l’activateur) => augmentation de la demi-vie du complexe (X10). La
properdine (FP) oriente C3b et C3(H2O) à la surface des cellules :
o Plaquettes activées
o Clairance des cellules nécrotiques/apoptotiques

Quelques soit la voie on a une voie finale commune : complexe d’attaque membranaire.

III- Voie commune terminale de l’activation du complément

Lorsqu’une densité suffisante de C3b à la surface de l’activateur est atteinte

C5 convertase : C3 convertase + C3b (C4b2a ou C3bB).

Formation de C5 convertases :
 C4b2a3b
 C3bBb3b

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Clivage de C5 : C5a et C5b

Formation de MAC (membrane attack complex)

 A la surface de membranes de l’activateur
 Liaison C5b avec C6, C7, C8, et C9 polymérisée
 mC5-9

IV- Autres propriétés des fractions C3 et C5

Les autres fractions libérées au cours de la cascade ont un rôle important dans la RI :

 Rôle dans : perméabilité vasculaire, chimiotactisme et opsonisation.

 Peuvent être directement activées par protéines présentes dans l’exsudat : plasmine et enzymes
lysosomiaux des PNN.

1) C3a et C5a (anaphylatoxines) : libèrent de l’histamine par les mastocytes (cellules résidentes des TC) =>
dégranulation liée aux traumatismes ou aux fractions du complément. Effet chimiotactique sur les PNN
et les

monocytes

Rappel sur l’histamine :

 Mastocytes du tissu conjonctif, polynucléaires basophiles et plaquettes
 Dégranulation déclenchée par :
- Traumatisme, choc thermique
- Complexe Ag-Ac (hypersensibilité de type 1 allergique médiée par les IgE)
- Fractions du complément (anaphylatoxines)
- Enzyme lysozomiales des polynucléaires,
- Cytokines IL1 et IL8
 Chimiotactique pour les polynucléaires et les monocytes
 Active dans ces cellules la voie de la lipo-oxygénase du métabolisme de l’acide arachidonique
(libération de médiateurs lipidiques)
 Stimule l’adhésion des PNN à l’endothélium

2) Dérivés de C3b (C3b, C3bi, C3d, C3dg)

 C3b et C3bi

 Rôle d’opsonines en se fixant à la paroi

bactérienne
 Différents récepteurs sur les cellules de
l’organisme

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- Complement Receptor 1 (CR1)

o Exprimé par les monocytes, macrophages, neutrophiles, érythrocytes et les podocytes
rénaux

- CR2 (CD21)
o Exprimé par les lymphocytes B
o Reconnait C3d et C3bi
o Formation d’un complexe de co-recepteur avec CD19
et CD81
o C3d augmente fortement l’activation des B

- CR3 (CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18)

o exprimé par les macrophages, monocytes, cellules
dendritiques, neutrophiles, et les NK
o CR3 : reconnait C3bi et C3d
o CR4 : reconnait C3bi et C3c

- CRIg
o Expression restreinte
o Cellules de Kupffer (foie) et macrophages résidents dans les tissus
o Reconnait C3b et C3bi
o Phagocytose des particules et pathogènes opsonisés
o Rôle inhibiteur de la voie alterne par blocage de la formation de C5 convertase C3bBb3b

3) Rôle de C3 dans l’activation des lymphocytes T récemment rapporté  : C3a et C5aR

 Production intracellulaire de C3 par les lymphocytes T CD4+

 Activation avec production de C3a et C3b via cathepsine L lysosomale dy lymphocyte T
 Les lymphocytes T possèdent des récepteurs C3a et C5a : activation autocrine
 Participe à la différenciation TH1 des lymphocytes T par l’induction autocrine de cytokines pro-
inflammatoires TH1

V- Fonctions du complément
• Lutte contre agents pathogènes:
- CAM efficace contre bactéries Gram négatif et particulièrement N. Meningitidis
- Patient avec déficit voie finale du complément très à risque d’infections sévères et récidivantes à

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méningocoques
- Vaccination obligatoire contre méningocoques si utilisation bloqueurs du complément !!

• Maintien de l’homéostasie:
- Système du complément essentiel pour clairance corps apoptopiques
- Défaut de clairance va exposer des éléments intracellulaires avec risque de rupture de tolérance et création auto
anticorps
- Déficit en C4, C2 et C1q expose risque majoré de développer une maladie auto immune : lupus érythémateux
disséminé
- Défaut de régulation au niveau de la rétine associé à sur risque de DMLA

VI- Risque de sur activation

Syndrome hémolytique et urémique atypique = microangiopathie thrombotique à tropisme rénal
- Thrombopénie périphérique de consommation
- Anémie hémolytique mécanique
- Atteinte d’organe : insuffisance rénale aigüe d’origine vasculaire
Pathologie rare (0,2 cas/million/an en France)

Traitement eculizumab a révolutionné le pronostic des patients avec syndrome hémolytique et urémique atypique
- Survie rénale passée de 64% chez enfants et 36% adultes à 5 ans à > 90% actuellement !

VII- A quoi ça sert ?

• Le complément comme biomarqueur permet d’orienter vers diagnostic ou sur l’activité d’une pathologie:
- Consommation du C3 se voit dans les glomérulonéphrites post infectieuses

- Une consommation du complément, C3, C4 et CH50, est en faveur d’une poussée maladie lupique
- Consommation CH50 et du C4 avec C3 normal est en faveur d’une cryoglobulinémie
- Dépôt de C4d sur biopsie rénale oriente vers rejet humoral chez patient greffé

VIII- Régulation de l’activation du complément

 Système permettant aux cellules de l’hôte de ne pas être détruites lorsqu’elles sont taguées
 Par le C3 (H2O)
 Ou le C3b (effet « bystander ») : par production en quantité importante de C3b, au contact de la cible
à proximité
 Régulent la voie classique et la voie alterne du complément
 Association de molécules solubles et membranaires des cellules de l’hôte

(Liste des régulateurs dans le tableau du diapo qui n’est pas à apprendre)

1) Régulateurs de la voie classique

 C1Inh : régulateur principale de la voie classique

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 Fonction principale
 Lie et inactive C1r et C1s
 Dissociation du complexe C1 et libération de C1q
 Autres fonctions
 Régulateur de la voie des kinines
 Déficit en C1Inh responsable d’angio-œdème due à des taux élevés de bradykinines
responsable d’une vasodilatation intense

 Autres régulateurs inhibant le C1q (pas à retenir)

 Protéoglycanne chondroitin-4 sulfate
 Hème libérée lors de l’hémolyse
 Calréticuline (cellules apoptotiques, certains parasites)

2) Régulateurs de la voie des lectines

 Protéines régulatrices présentant des homologies structurales avec MASP-1 et MASP-2

 MASP-3, MAp44, MAp19
 Même affinité de liaison avec MBL et ficolines
 Incapacité à cliver MASP, C2 et C4 bloquant l’activaion de la voie des lectines

 C1Inh
 Inhibe l’activité de MASP-1 et MASP-2
 Contrôle l’activation de la voie des lectines

3) Régulateurs de la C3 convertase de la voie classique et de la voie des lectines  : C4b2a

 Dissociée par
- DAF (decay accelerating factor)
- Et/ou par CR1 selon le type cellulaire
 Le C4b lié est inactivé par le facteur I en présence de cofacteurs comme CR1 et/ou MCP
 Le C4d reste lié à la surface cellulaire et C4c éliminé

 C4BP peut agir en phase aqueuse ou à la surface cellulaire

- Dissociation de C4b2a
 Cofacteur du FI dans le clivage de C4b en fragments inactivés C4c et C4d
- Structure de « pieuvre »
 Inactivation de C4b :
 Chaine α : lie jusqu’à 4 molécules C4b
 Chaine β : se lie à la protéine S (régulation de la cascade de la coagulation)

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4) Régulateurs de la voie alterne

Facteur H :
 Facteur majeur de la régulation de la voie alterne
 Dissociation de C3 convertase de la voie alterne C3bBb
 Inhibition de la fixation des fractions du complément à la surface des cellules de l’hôte
 Par liaison du FH aux glycosaminoglycanes
 Sites de fixations spécifiques aux GAG et à C3b
 Clivage C3b en C3bi (comme cofacteur du facteur I)

Facteur I : inactivation de C3b :

 Sérine protéase plasmatique
 Clive C3b en présence d’autres cofacteurs
 Facteurs H
 MCP ou CD46
 CR1

 Génération d’un produit de dégradation de C3b= C3bi

 C3bi est incapable de lier le facteur B
 Circulation sous forme inactive et changement de conformation en présence des cofacteurs

 Cofacteurs du Facteur I :

- MCP
 Lie C3b et C4b
 Structure proche du facteur H
 Cofacteur du facteur I pour inactivation de C3b
- Facteur H
 Induit uniquement la dégradation de C3b
 Pas d’effet sur C4b
- CR1 (complement receptor 1)
 Domaines de liaison à C3b et C4b
 Seul cofacteur capable d’induire le clivage de C3bi en C3c et C3dg
 C3dg est ensuite dégradé en C3d par la plasmine

NB  : C4BP (inactivation C4b)  : cf voie des lectines et voie classique

5) Régulateurs des C5 convertases et de la voie terminale du complément

 Régulation de la formation du CAM C5b-9

But : empêcher la lyse accidentelle de la cellule de l’hôte
- CD59 membranaire
 Exprimé par les cellules de l’hôte
 Prévient la perforation membranaire par
C5b-8 et C5b-9
- Clusterine et vitronectine : piège C5b-8 en
phase soluble et empêche l’insertion
membranaire
- Formation de vésicule
 Exocytose de C5b-9
 Endocytose et dégradation du C5b-9 par
la machinerie cellulaire

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6) Autres régulateurs du complément (ne pas vraiment retenir)

 Clivage complément-indépendant de C3 et C5 = intervention d’autres systèmes d’activation plasmatique

- Thrombine : clive C5 en C5T et C5bT
- Facteurs de la coagulation IXa, XIa, Xa
- plasmine : clive C3 en C3a-like, C3b-like, iC3b-like, C3c-like et C3dg-like

B. LES KININES
Les kinines sont des polypeptides à action vasoactive, formés à partir du kininogène plasmatique produit par le
foie.
Elles circulent sous forme inactive et s’activent par l’action d’enzymes : les kallicréines.
Facteurs déclenchants de l’activation :
- Facteur XII de la coagulation (système contact)
- Protéases libérées par les PN ou les tissus nécrosés
- Histamine

Aussi appelé système contact de la coagulation. Elle regroupe 4 protéines plasmatiques :

- 3 pro-enzymes : Facteur XI, XII et prékallikréine
- 1 co-facteur : Kininogène de haut poids moléculaire

On a donc un effet pro-inflammatoire et pro-coagulant.

En condition physiologique, les protéines du système contact sont inactives dans le plasma ou liées aux cellules
vasculaires (plaquettes, leucocytes, cellules endothéliales), notamment par l’héparine membranaire et les
protéoglycanes de type chondroïtine sulfate.

I. Étapes d’activation du système des kinines

1.FXII activé au contact de surfaces chargées négativement (ex : certaines

bactéries) : FXIIa
2.FXIIa clive la prékallikréine : formation de la kallikréine plasmatique (qui en
retour active le FXII = boucle d’activation)
3. La kallikréine clive le kininogène de haut poids moléculaire en kinine

II. Action de la kinine

La kinine a une action puissante mais brève (durée de vie très courte) proche
de celle de l’histamine dans la phase vasculo-exsudative via des récepteurs de la bradykinine (B2R).
Tout cela favorise la vasodilatation/l’hyperperméabilité capillaire, le chimiotactisme et les adhérences des PNN
aux cellules endothéliales. Elles sont également responsables de la douleur et de la contraction des muscles lisses.

Autres activateurs potentiels que le facteur XII

- Tryptase/histamine libérée par mastocytes
- Elastase PNN
- MASP

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III. Autres cibles des protéines du système des kinines

1) FXII :
FXII clive et active le FXI ce qui donne FXIa. FXIa initie une série
de clivage séquentiel protéolytique calcium-dépendant pour
générer de la thrombine, puis formation de fibrine et
production de clou fibrineux dans le plasma.
FXII active également C1r et C1s de la voie classique du
complément.

2) La kallikréine plasmatique
Elle convertit le plasminogène en plasmine (fait le lien entre le
système des kinines et la fibrinolyse) et active C3 et C5 et le
système du complément.

 Interconnection de ce système de kinines avec les autres

systèmes de régulations plasmatiques

IV. Régulateur du système des kinines

- Le C1INH inhibe le facteur XIIa, la kallicréine plasmatique et l’activation du complément. Rq : Si déficit en
C1INH : réaction inflammatoire intense.
- Plasminogen activator-inhibitor 1 (PAI-1) inhibe le facteur XIIa.

V. Rôle facteur XII dans la coagulation

• Facteur XII:
Clive et active le FXI
- FXIa initie cascade de clivage calcium dépendant
- Génération de thrombine, formation de fibrine
- Clou fibrineux

• Déficit en Facteur XII n’induit pas de trouble de l’hémostase

• Rôle principal dans la thrombose et peu dans l’hémostase

• Cible thérapeutique potentielle dans maladie thrombotique

C. SYSTÈME DE LA COAGULATION
La coagulation est toujours associée à : fibrinoformation et fibrinolyse.
Il existe des relations complexes entre inflammation et système de la coagulation. Lors de l’inflammation on a un
dépôt de fibrine intra et extra vasculaire quasi constant, elle active la fibrinoformation et donc par voie de
conséquence la fibrinolyse.
 On a formation de thrombine (facteur II)  fibrinoformation :
- Déclenche la formation de fibrine à partir du fibrinogène plasmatique
 Formation de plasmine (fibrinolyse)
- À partir de son précurseur plasmatique : le plasminogène
- Détruit la fibrine par protéolyse

Cette interaction fibrinoformation/fibrinolyse amplifie l’inflammation.

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I. Fibrinoformation et inflammation

1) Le facteur XII (Hageman) :
C’est une enzyme sérique activée par les complexes Ag-Ac, par des fragments du collagène issus de protéolyse, les
corps insolubles (cristaux). Elle active la voie des kinines, le système du complément, la coagulation et la fibrinolyse

2) Le facteur tissulaire :
C’est une glycoprotéine membranaire, membre de la superfamille des récepteurs aux cytokines. Il est localisé dans
la partie sous-endothéliale des vaisseaux sanguins (cellules musculaires lisses) et les monocytes.
Son expression augmentée par : agressions chimiques/physiques, cytokines pro-inflammatoires (TNF alpha, IL-1B),
agents infectieux, radicaux libres oxygénés….
Il y a une formation d’un complexe avec le facteur VIIa :
- Va provoquer l’activation des facteurs IX et X, ce qui induit :
• Amplification de la génération de thrombine (rôle
important dans la coagulation et l’inflammation) qui
ensuite clivera le fibrinogène en fibrine.
- Stimulation des récepteurs PARs (présents sur cellules
endothéliales ou certaines cellules de l’immunité)
• Libération de cytokines pro-inflammatoires
• Libération de chimiokines
• Augmentation de l’expression endothéliale de FT et
de DAMPs (damage-associated molecular patterns)
• Engagement des TLRs des cellules de l’immunité,
endothéliales et plaquettes
• Augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de molécules
d’adhésion leucocytaire.

3) La thrombine (Facteur II) :

Elle active les plaquettes, inflammation :
- Via PAR-1 (protease activated receptor 1) et PAR-4
- Libèrent le contenu de leurs granules
- Modification morphologique et agrégation
- Mobilisation de calcium intracellulaire

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- Expression à la surface des molécules d’adhésion leucocytaire, de sélectine P, de CD40L et de

phosphatydilsérine liant la prothrombinase
- ADP et thromboxane A2 peuvent aussi augmenter l’activation des plaquettes

 Expression de alpha IIbBeta3 par les plaquettes activées

- Permet la liaison du fibrinogène et du facteur de Von Willebrand
- Rôle dans l’hémostase et la thrombose

 Active les fibroblastes et cellules endothéliales

- Via le récepteur PAR-1
- Production de monocyte chémoattractant protein-1 (MCP-1), TNFa, IL-1B et IL6*

 Active les cellules endothéliales

- Expression des sélectines P et E
- Expression de MCP-1
- Expression d’IL-8 (PAI-1), de plasminogen activator inhibitor-1 (PAI—1) et de IkB-B
- Recrutement des plaquettes et des leucocytes : adhésion à la surface endothéliale et roulement

La thrombine augmente aussi l’expression d’une intégrine qui va permettre la liaison du fibrinogène.  Elle onc un
rôle pro-coagulant majeur et rôle d’amplification de la réaction inflammatoire.

4) Le fibrinogène et voie TLR :

 Le fibrinogène est un des ligands des TLR
- Recrutement de Myd88 ou TRIF
- Activation de la production de cytokines pro-
inflammatoires : IFN et Voie NF-kB : tumor necrosis
factor, IL-6, IL-12, IL-1B
 Augmente l’expression de FT

II. Fibrinolyse et inflammation

1) Activation de la fibrinolyse
 Activée immédiatement après la formation de fibrine
 Activée par la prothrombine qui promeut
- La sécretion de tPa (plasminogen activators) et uPa (urokinase type-plasminogen activator) par les
cellules endothéliales qui sont des activateurs du plasminogène.
- Clivage du plasminogène en plasmine : enzyme principale de la fibrinolyse
- La plasmine clive à son tour tPa et uPa augmentant leur activité et la fibrine est un cofacteur de tPa

 Par les récepteurs du plasminogène

- Présents sur les cellules de l’immunité endothéliales et plaquettes
- Induction des voies de signalisation pro-inflammatoires (NF-kB) expression de TNFa, IL-1 et IL6

2) Action inflammatoire des acteurs de la fibrinolyse

 La plasmine :
- Issue du clivage du plasminogène
- Dégrade le fibrinogène en produit de dégradation de la fibrine. (Les récepteurs du plasminogène sur
les cellules de l’immunité vont répondre au plasminogène activé et à leur tour entrainer la sécrétion
de cytok pro-infla par les cellules endothéliales et amplifier la réaction infla)
- Active les fractions du complément C3 et C5
- Dégrade C3bi et empêche l’inhibition de la production IL12 macrophagique

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 Produits de dégradation de la fibrine (PDF)

- Vasodilatateurs et chimiotactiques sur les polynucléaires

Quand on a un emballement de la fibrinolyse, on peut avoir une vasodilatation intense qui peut entrainer des
chocs hypovolémiques sévères.

III. Régulateurs de la fibrinoformation 

1) Système protéine C-thrombomoduline-récepteur à la protéine C

 Thrombomoduline 
- Amplifie l’activation de la protéine C par la thrombine activée (IIa)
- Elle amplifie l’activation de TAFI (Thrombin-activable fibrinolysis inhibitor)

 La protéine C activée
- Clive les facteurs V/Va et VII/VIIa pour les inactiver
- Lie un récepteur spécifique EPCR (endothelial protein C receptor) à la surface des cellules
endothéliales qui délivre des signaux inhibiteurs et inhibe la voie des PARs.

Explication : Le complexe active la protéine C qui sera donc activée et capable de dégrader d’autres facteurs de la
coagulation. On aura un blocage de la voie de la coagulation et arrêt de la formation de fibrine.

 TAFI
- Inhibe la fibrinolyse
- Inhibe l’activation de C3 et C5
- Inhibe la voie des bradikinines

 LLD (lectin-like domain) de la thrombomoduline (partie distale de la thrombomoduline)

- Propriétés anti-inflammatoires
- Inhibe l’activation du complément et l’adhésion leucocytaire
- Rq : Ressemble à la lectine mais effet inverse (inhibant l’adhésion des cellules immunitaires à la
lésion)

L’ensemble est activé par une agression tissulaire, avec dommage tissulaire. Cela entraine l’activation de cellules
directement par un agent agresseur ou indirectement par activation du système du complément. Il sera capable à
ce moment d’activer les cellules résidentes qui libèrent d’autres médiateurs cellulaires. Ensembles, ils vont
concourir à une vasodilatation et au recrutement des cellules inflammatoires, des polynucléaires ect au site de
l’inflammation.

CONCLUSION :
 Systèmes d’activation plasmatique dans l’inflammation
- Le complément
- Le système des kinines ou système contact
- Le système de la coagulation/fibrinolyse

 Trois systèmes plasmatiques

- Sont interdépendants
- Interactions avec les autres cellulaires et membranaires de l’inflammation
- La compréhension de la complexité de ces voies a permis de développer de nouvelles cibles
thérapeutiques et de nouvelles voies de recherche thérapeutique.

 Ils ont des rôles multiples

- Première ligne de défense

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- Chimiotactisme
- Homéostasie
- Rôle régulateur du système immunitaire inné et adaptatif.

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