COURS DIMMUNO N1 (n10 sur lanne) DU LUNDI 17 JANVIER 2011

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IMMUNITE ANTI INFECTIEUSE COURS N1 DE CATHERINE FRIDMAN

2010-2011
1Gnralits sur le Systme Immunitaire Immunit inne, adaptative 2Les diffrents pathognes 3Dfenses contre les bactries extracellulaires Phagocytes Complment Anticorps 4Mcanismes dchappement ----------------------------------1Gnralits sur le Systme Immunitaire Il existe deux types d'immunits: Inne: pas de mmoire, instantane, trs conserv, pas spcifique de l'antigne. [Raction immdiate, conservation phylogntique (drosophile/plantes/mammifres), chez les mammifres: 1re ligne de dfense contre les infections, stimule la rponse adaptative]. Adaptative: de la mmoire, spcifique de l'antigne, etc... Cellules de l'immunit inne: Macrophages Polynuclaires neutrophiles Cellules NK Eosinophiles, Basophiles Mastocytes Cellules dendritiques Effecteurs cellulaires: Complment Cytokines Chimiokines Immunit Adaptative: Les lymphocytes B vont se diffrencier en plasmocytes, et produire des anticorps. Les lymphocytes T: CD4 (Helper) Th1, Th2, etc... CD8 (Cytotoxique) Quel est la diffrence entre la reconnaissance d'antigne par les LB et LT ? Les LT reconnaissent le CMH peptide CD4 reconnait le CMH II peptide CD8 reconnat le CMH I peptide CMH II a son site de liaison pour CD4 et CMH I a son site de liaison pour CD8. 2

TCR
LT CD4

C M H II

CPA

Liaison entre CMH II et CD4

Caractristiques de l'immunit Adaptative: Spcifique de l'antigne de la mmoire On ne peut pas avoir dimmunit adaptative sans immunit inne, car il faut qu'il y ai une raction inflammatoire, qui va activer les cellules prsentatrices d'antigne, afin d'activer l'immunit adaptative. Inflammation: prsence de mannose sur les bactries, chimiokines et PAMP. Les grands signaux qui vont permettre d'activer l'immunit inne puis ensuite activ l'immunit adaptative sont les PAMP. Exemple de rcepteurs PAMP : TLR (Toll-like rcepteurs). Les rcepteurs TLR reconnaissent par les PAMPs Les rcepteurs mannoses vont reconnaitre les Mannanes (lments bactriens) TLR 4 reconnat le LPS, donc il est important d'activer l'immunit inne via ces rcepteurs et molcules, qui vont aller activer les cellules dendritiques, par exemples: ils vont activer les macrophages, qui vont ensuite permettre la migration des cellules dendritiques et l'activation des mastocytes. LES DEFENSES IMMUNITAIRES SONT SPECIALISEES Bactries Virus Extracellulaires ++ + + ++ Parasites ++ Cancer +

Immunit Inne Immunit Adaptative

L'immunit inne va plutt tre utilise pour lutter contre les bactries extracellulaires. Les bactries extracellulaires et intracellulaires sont diffrentes. L'immunit adaptative va en majorit tre utilise pour lutter contre les virus et les parasites. Deux classes de pathognes: Intracellulaires et extracellulaires. Extracellulaires: Bactries: Streptocoque, Staphylacoque, Neisseria et Salmonelle. Parasites: Plasmodium, Toxoplasme et Trypanosoma. Intracellulaires: Bactries: qui vivent au sein des vsicules dans les macrophages. Ex: Mycobactries (mycobacterium tuberculosis, mycobacterium, lpra (lpres)), 3

Chlamydia, Shigella et Legionnella. Parasites: Leishmania et schistosome Intracellulaires mais extracellulaires galement: Virus: habitat la fois cytosolique mais galement extracellulaires. Ex: variole. On utilise des mdiateurs solubles pour lutter contre des pathognes extracellulaires. Ex: Le complment (+++) Et par ailleurs, pour lutter contre les pathognes intracellulaires, on utilise des lymphocytes, l'immunit cellulaires. Et par ex: pour lutter contre des virus, on va utiliser des LT CD8, alors que pour lutter contre des pathognes intracellulaires vsiculaires, on va utiliser des LT CD4. IMMUNIT HUMORALE ET IMMUNIT CELLULAIRE ONT DES RLES DIFFRENTS L'immunit humorale (anticorps, complment) permet de lutter contre les bactries extracellulaires et les parasites. L'immunit cellulaire permet de lutter contre les microorganismes intracellulaires (virus et parasites). Les deux types d'immunits sont utiliss pour se dfendre contre les cancers. Rponses Immunitaires et Infections Bactriennes: Il existe trois groupes de bactries extracellulaires qui sont classes en : Cocci Gram + Cocci Gram Bacilles Gram Pourquoi ces lments sont-ils pathognes? Car ils induisent une raction inflammatoire, forte et localise. (Excs d'inflammation dltre). La caractristique, c'est qu'ils produisent des toxines qui sont extrmement pathognes et ces toxines vont tus les cellules en sinsrant dans la membrane cellulaire : cela tue la cellule. Ces bactries peuvent entrainer la production dexotoxines. Ex: Toxines diphtriques, scrt par bactrie, qui pntre dans la cellule cible et bloque les synthses protiques; La toxine de Shigelle, produit galement une toxine qui bloque la synthse protique. Et par ailleurs, elles peuvent galement produire des endotoxines qui sont des composants de leurs membranes cellulaires, donc qui font partie de la membrane cellulaire. Ex: c'est le cas du (LPS), qui est un constituant de la paroi de toutes les bactries Gram -. Ainsi, la fois l'inflammation et la fois les toxines, vont aboutir des destructions tissulaires. Par ex: les neutrophiles vont aller au site infectieux et ces neutrophiles, en mourant, vont librer des substances qui vont tre toxiques pour les tissus et donc qui vont dtruire les tissus.

Dfenses contre les bactries extracellulaires: 1. L'immunit inne: Phagocytoses (+++) L'activation du complment Et l'intervention de chimiokines (molcules de petit poids molculaire qui attire les cellules au lieu dinfection): - IL-8 - MCP (Monocyte chmoattractant protine) IL-8 est une chimiokine qui attire les neutrophiles au site infectieux. Alors que MCP est une chimiokine qui attire les cellules de type monocytaire au site infectieux, ex: va attirer monocytes qui se diffrencient en cellules dendritiques au site infectieux. Ces cellules vont pntrer dans les tissus, elles circulent dans les vaisseaux sanguins. Toutes ces cellules, (monocytes et neutrophiles), vont circuler dans le sang et ensuite passer dans les tissus en passant travers 4

la paroi des capillaires, donc travers l'endothlium vasculaire ( entre les cellules endothliales). Rles des phagocytes et la raction inflammatoire

Comment les neutrophiles passent travers l'endothlium vasculaire? Les neutrophiles sont quips de molcules qui permettent leurs roulement sur l'endothlium vasculaire, donc l'tat normal, les monocytes circulent au sein des vaisseaux, mais lorsqu'il y a une infection, il y a une modification des cellules de l'endothlium vasculaire, ce qui permet aux monocytes de s'arrter et puis de passer travers l'endothlium vasculaire et d'atteindre le site infectieux. (Et via la fibrine et la fibronectine, l ou il y a la MEC, pour rejoindre le site infectieux.) 1re famille Les monocytes sont quips de molcules qu'on appelle des Ligands de Slectines et les cellules de l'endothlium expriment des slectines dont l'expression est augmente sous l'influence des cytokines inflammatoire. Donc l'inflammation induit l'expression de slectines sur les cellules de l'endothlium. Ceci permet aux monocytes d'interagir avec l'endothlium. Donc l'infection augmente l'expression de slectines sur l'endothlium, ce qui permet aux monocytes d'arrter leurs roulements, de s'arrter et ensuite permettre de traverser l'endothlium. 2me famille: les intgrines 2, 1 et 3 Elles sont exprimes sur les neutrophiles, et l'infection rgule l'expression des ligands des intgrines sur l'endothlium vasculaire. Donc, les cytokines qui rgulent l'expression des slectines et des ligands des intgrines sur l'endothlium vasculaire sont IL-1 et TNF, qui sont produits par les macrophages lors d'une stimulation bactrienne. 5

Une fois que toutes ces cellules sont sorties des vaisseaux sanguins, elles vont tre actives par les agents infectieux et il va se produire un phnomne de phagocytose. Cette phagocytose va faire intervenir, si les pathognes et si les bactries sont non opsonises, des rcepteurs de mannose, des rcepteurs TLR et des rcepteurs Scavenger. Cette phagocytose se produit en plusieurs tapes: 1. La membrane du phagocyte entoure la bactrie, puis il y a formation du 1er lment qu'on appelle le phagosome (invagination et formation du phagosome) 2. Fusion du phagosome avec un lysosome, pour former ce qu'on appelle le phagolysosome, et c'est dans le phagolysosome que les bactries vont tre dtruites. Donc cela est une situation de bactrie non opsonis. Mais dans la plupart des cas, les bactries sont opsonises, donc sil ny a pas eu activation de l'immunit adaptative auparavant, les bactries sont opsonises par le complment, car on trouve du complment dans les tissus et dans le sang.

C3b est un composant du complment qui recouvre la bactrie. Comment est la liaison du C3b avec la membrane des bactries liaison thioester (liaison covalente), donc C3b se lie de manire covalente la paroi des bactries. Cas ou il n'a pas d'immunisation pralable. Et il y a d'autre tat..... Par ex: ou il y a activation de l'immunit adaptative contre la bactrie. Il peut y avoir une production d'anticorps contre les bactries. Classe d'anticorps trs importante: IgM Les bactries induisent les IgM alors que les virus induisent des IgG. Les IgM sont des pentamres, donc trs grand activateur du complment. Donc les bactries vont se recouvrir d'IgM qui vont activer le complment par la voie classique et il va aussi y avoir un peu d'IgG. Les phagocytes sont quips de rcepteurs, qui sont d'une part des rcepteurs pour C3b, qui est le CR3 et d'autre part les rcepteurs pour les IgG, qui est le FcR. Donc via CR3 vont se fixer C3b et via FcR vont se fixer aux IgG. Donc ces deux rcepteurs vont faciliter la phagocytose des bactries opsonises par du C3b et par des IgG. Tout cela facilite la pntration des bactries opsonises et/ou non opsonises selon les rcepteurs dans les phagocytes. Protines et peptides antibiotiques des granules azurophiles des PNN: Il y a des enzymes, des protases qu'on appelle des serprocidines, qui vont dtruire ce type de pathognes. (Pour les bactries Gram +, Gram -, les levures et les champignons). On a galement la myloproxydase qui est une enzyme qui favorise la formation de HCLO et donc qui est toxique pour les cellules. Donc a, se sont des enzymes qui sont dans des granules azurophiles des polynuclaires neutrophiles. On a galement une protine qui s'appelle la BPI, qui va fixer le LPS et puis on a aussi une famille de molcule dont on ignorait encore l'existence il y a peu de temps, qui s'appelle des dfensines, qui sont des petits peptides qui font moins de 100 aa. Et qui sont constitus de feuillet et qui ont la proprit de s'intgrer dans la paroi bactriennes. 7

Les dfensines sont capables de sintgrer dans la paroi des bactries via ces feuillets et donc de provoquer la lyse bactrienne. Et se sont des moyen de dfense extrmement conserv qui existe chez le xnope, chez la drosophile donc moyen de dfense trs primitif, trs primaire et sont extrmement important car il constitue de 30 50% (en protine) de granulation azurophiles. Lorsqu'il y a fusion du phagosome avec le lysosome il y a une raction chimique qui se produit avec ce qu'on appelle l'explosion oxydative et cette explosion oxydative implique de grand acteurs, d'une part la myloproxydase et d'autre part une enzyme qui s'appelle la NADPH oxydase qui est dans les granules des neutrophiles et dans la membrane plasmique. Ceci se produit en plusieurs tapes:

1.

Production de driv libre, d'O2 ou de O2Production de H2O2, HO 3. Ractif court dure de vie 4. Action locale
2.

Drivs libres qui sont produits via NADPH reductase et il y a aussi intervention de la myloperoxydase, qui va transformer ces drivs en HCLO, Chloramines, et il va y avoir une action bactricide. Et par ailleurs, il va y avoir intervention du NO, qui est trs important, qui va transformer les drivs libres en ONOO- qui a une action bactricide. Cela se passe dans les neutrophiles. Lysozyme = enzyme importante, qui est prsent dans le lysosome, qui est une enzyme protolyse. Paralllement cela, il y a une production de cytokines pro-inflammatoire comme IL-1 et le TNF par les macrophages et une production de IL-8 par les neutrophiles. Cet IL-8 agit en boucle et va permettre le recrutement ultrieur dautres neutrophiles sur le site infectieux.