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Dr REZGOUN-CHELLAT Dj 2019-

Rappel 2020

L'immunologie est la science de l'immunité. La génétique est la science des gènes.


L’immunologie est une discipline biologique et médicale qui étudie la physiologie et la
pathologie des moyens de défense d’un organisme, c’est-à-dire l’ensemble des facteurs humoraux
et/ou cellulaires qui participent à la protection de cet organisme. Le fonctionnement de ces moyens
de protection s’appelle l’immunité.
L’immunogénétique est une branche de génétique recouvrant tous les aspects de chevauchement
entre l’immunologie et la génétique.
- Il s’agit d’une application des méthodes immunologiques à l’identification des différences
individuelles telles que les groupes sanguins des globules rouges et blancs,
- et de l’application des méthodes génétiques à l’étude des phénomènes immunologiques tels
que les mécanismes déterminant la diversité des anticorps.

I. Mise en place du système immunitaire


1.Les deux types d'immunité
La réponse immunitaire fait intervenir deux types de mécanismes qui sont d'apparitions
successives au cours de l'évolution des espèces et sont intimement connectés chez les organismes
supérieurs : l'immunité naturelle non spécifique et l'immunité acquise spécifique adaptative.
- L'immunité naturelle, encore appelée innée ou naïve, repose sur une distinction globale du
soi et du non-soi. C'est une réponse immédiate, non spécifique de l'agresseur et non adaptative.
- L'immunité acquise spécifique est apparue il y a environ 500 millions d'années. Cette réponse
est spécifique de l'antigène, adaptative, limitée dans le temps à l'éradication de l'agresseur dont elle
garde la mémoire.

1.1 Agents de l'immunité naturelle


- Défenses naturelles externes
- Cellules phagocytaires (macrophages, les polynucléaires)
- Cellules NK (natural killers)
- Les médiateurs solubles (interférons, les protéines de la phase aigue et les protéines du
complément).
1.2 Mécanismes de l'immunité naturelle
- La réaction inflammatoire
- Phagocytose
1.3 Agents de l’immunité spécifique
- Anticorps
- Lymphocytes (B et T).

II. Les organes, les cellules et les molécules du système immunitaire


Le système immunitaire possède une organisation complexe et qui lui est bien particulière.
L’ensemble des structures impliquées dans les processus de défense associent :

- Des organes comme le thymus, la bourse de Fabricius, la rate et les ganglions


lymphatiques qui sont des entités anatomiques facilement identifiables.
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- D’autres organes aux limites macroscopiques plus incertaines, ce sont par exemple la
moelle osseuse, les formations lymphoïdes du tube digestif ou des voies respiratoires,
communes aux muqueuses ou MALT (Mucosa Associated Lymphoïd Tissue).
- Des cellules qui peuvent êtres sédentaires ou nomades, phagocytaires ou lymphoïdes, à
vie longue ou courte, en somme extrêmement hétérogènes.
- Un réseau de vaisseaux particuliers, les vaisseaux lymphatiques qui complètent la
vascularisation sanguine.

1. Les organes du système immunitaire


Compte tenu de leur physiologie on distingue :
1.1 Les organes lymphoïdes centraux ou primaires  : Comprennent le thymus, la bourse de
Fabricius et la moelle osseuse. Ces organes ont des propriétés en commun ;
- Ce sont des formations lymphoépithéliales qui apparaissent précocement lors de
l’embryogenèse,
- dont le développement est indépendant de l’antigène,
- qui sont le siège d’une lymphopoïèse importante (production de lymphocytes).
- Enfin, ils sont pratiquement à l’écart de la circulation lymphatique.

1.2 Les organes lymphoïdes périphériques ou secondaires  : Comprennent les ganglions


lymphatiques, la rate et les formations lymphoïdes annexes distribué principalement au
niveau des muqueuses. Ces organes ont des propriétés en commun :
- Ce sont des formations qui apparaissent tardivement lors de l’embryogenèse, dont le
développement est intimement lié à l’antigène (adénomégalie, splénomégalie) car ils
constituent les sites immunologiques où se rencontrent cellules de l’immunité et
antigènes (ils sont le siège de la réponse immunitaire).
- Enfin, ces organes bénéficient d’une importante circulation lymphatique leurs apportant
les antigènes (voie afférente) et emportant les anticorps et les lymphocytes (voie
efférente).
- Ces organes et tissus sont colonisés par les lymphocytes immunocompétents produits dans
les organes centraux. Les organes lymphoïdes secondaires assurent une partie du
renouvellement des lymphocytes au cours des divisions cellulaires qui sont déclenchées
par la reconnaissance de l'antigène et ont pour but d'amplifier la réponse immunitaire
une fois qu'elle a été initiée.

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Figure 1 : Distribution des principaux organes lymphoïdes

2. Les cellules du système immunitaire


2.1 L’hématopoïèse
L'hématopoïèse est l'ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au
remplacement continu et régulé des cellules sanguines.

Figure 2 : L’hématopoïèse

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II.2.1Gènes régulateurs de l’hématopoïèse


Le développement des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes en différents types
cellulaires nécessite l’expression de différents types de gènes qui déterminent une lignée et de gènes
spécifiques d’une lignée, à des temps appropriés et dans un ordre correct. La connaissance des gènes
impliqués viennent des études effectuées sur des souris chez lesquelles un gène était invalidé ou mis
« knock-out » par invalidation ciblée ce qui bloque la production de la protéine qu’il code.
- GATA 2 code pour un facteur de transcription qui reconnait la séquence tétra nucléotidique
GATA et qui est essentiel pour le développement des lignées lymphoïde, myéloïde et
érythroïde. (souris invalidés de ce gène meurent au cours du développement embryonnaire).

- IKAROS un autre facteur de transcription est requis uniquement pour le développement de la


lignée lymphoïde. Bien que les souris knock out pour ce gène ne produisent pas de quantité
suffisante de cellules B, T et NK. Leur production d’érythrocyte, de gnanulocytes et d’autres
cellules de la lignée myéloïde n’est pas affectée (meurent d’infections dans leur jeune âge).

- BMI-1 est répresseur de la transcription qui contrôle la capacité des cellules à s’auto-
renouveler (souris meurent dans les deux mois suivant la naissance).

Les cellules immunitaires sont extrêmement hétérogènes et peuvent êtres :

2.2 Les cellules phagocytaires


2.2.1 Les macrophages
Les macrophages sont des cellules de l'immunité naturelle, non spécifique. Les macrophages
constituent la forme tissulaire des monocytes. Ils sont équipés de nombreuses enzymes
lysosomiales à pouvoir bactéricide. On décrit trois grandes fonctions aux macrophages :
- La phagocytose 
- La présentation : en cas d’infection, le macrophage est capable d'identifier un pathogène
comme danger potentiel. La fixation du microorganisme au macrophage et sa phagocytose entraîne
l'activation du macrophage et l'augmentation notamment de l'expression de la molécule B7 au-
dessus du seuil d'activation du lymphocyte T. Le macrophage fonctionne donc comme une cellule
présentatrice d’antigènes.
- Modulation de la réponse immunitaire : par les cytokines et chemokines qu'il produit après
activation, le macrophage est capable d'agir sur lui-même et sur d'autres populations cellulaires
(lymphocytes T, lymphocyte B, cellules NK).

2.2.2 Les polynucléaires


Les polynucléaires neutrophiles (PNN) jouent un rôle crucial dans l'immunité innée, car il
constitue la première barrière de défense contre un pathogène invasif.

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Figure 3 : Mise en jeu du PNN


NET (Les pièges extracellulaires pour neutrophiles : sont des réseaux de fibres extracellulaires,
principalement composés d'ADN de neutrophiles, qui se lient aux agents pathogènes).

Les PNE (éosiniphiles) sont des cellules cytotoxiques dont l'activité repose sur le contenu de
leurs granulations. Leur activation peut être induite par des anticorps capables de se lier aux RFc
ou par certains médiateurs.

Les polynucléaires basophiles (PNB) associent des propriétés des mastocytes et des PNE.
Les PNB jouent donc un rôle important dans les mécanismes de défense contre certains parasites et
dans les réactions d'anaphylaxie IgE-dépendantes et indépendantes.

2.3 Les lymphocytes


Les lymphocytes se trouvent dans quatre sites principaux : la moelle osseuse, le thymus, les
organes lymphoïdes périphériques (ganglions, rate) et les surfaces muqueuses.
- Les lymphocytes matures, porteurs d'un récepteur fonctionnel sont appelés lymphocytes naïfs
car ils n'ont pas encore rencontré leur antigène spécifique.
- Chaque lymphocyte ne porte qu'un seul type de récepteur ; il est dit clonotypique ou
mono-spécifique.
Deux types principaux de lymphocytes coexistent : les lymphocytes T et les lymphocytes B.

2.3.1 Le lymphocyte B
Les lymphocytes B sont le support de l'immunité humorale qui repose sur la production
d'anticorps spécifiques. Les marqueurs utilisés pour identifier les lymphocytes B sont les CD19 et
CD20. Le récepteur d'antigène du lymphocyte B (BCR) reconnaît directement les antigènes natifs,
en solution ou à la surface des cellules présentatrices d'antigènes.

La différenciation des lymphocytes B se fait en deux étapes :


- La première étape est indépendante de l’antigène et elle s’effectue au niveau des organes
lymphoïdes primaires et conduit au développement d’un lymphocyte B mature naïf. Au cours
de cette étape les lymphocytes B auto-réactifs sont éliminés (sélection médullaire).
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- La deuxième étape est dépendante de l’antigène et conduit à la formation des lymphocytes


B effecteurs (plasmocytes et lymphocytes B mémoires).

2.3.2 Le lymphocyte T
Les lymphocytes T sont impliqués dans la réponse immunitaire spécifique adaptative dirigée
contre des antigènes de localisation intracellulaire.
On distingue deux populations principales de lymphocytes T d’après la présence de protéines
membranaires spécifiques. Les lymphocytes CD8 et les lymphocytes CD4.

2.3.3 Les cellules tueuses naturelles 


Les cellules tueuses naturelles ou NK (Natural Killer) sont un troisième type de lymphocyte,
qui n'expriment pas de récepteur spécifique de l'antigène et qui sont impliquées dans la réponse
immunitaire naturelle.
- Elles sont capables de lyser spontanément (grâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de
façon constitutive), directement ou indirectement, des cellules tumorales ou infectées par
un virus.
- Dans le deuxième cas l'opsonisation des cellules par des anticorps permet la liaison à des
récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes des IgG (RFc). On parle alors de
cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante (ADCC pour AntibodyDependent Cellular
Cytotoxicity).

2.4 Les cellules présentatrices d’antigènes


Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH classe I, sont aptes
à présenter l'antigène endogène aux lymphocytes cytotoxiques (Tc).
Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) sont des cellules diverses qui ont en commun la faculté
d'exprimer les molécules CMH de classe II. Ces
Les principales cellules présentatrices d'antigène sont :

- Le système des phagocytes mononuclées,


- Les cellules dendritiques
- Les lymphocytes B
- Des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par INFγ, expriment les
molécules CMH de classe II.

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2.5 Les mastocytes


Les mastocytes sont caractérisés par la présence de grosses granulations cytoplasmiques. En
fonction de leur nature, on distingue deux sous-populations de mastocytes, les mastocytes muqueux
et les mastocytes conjonctifs.
Les fonctions des mastocytes sont la résultante de la libération du contenu de leurs
granulations. Les conséquences de la dégranulation sont la libération immédiate de médiateurs
néoformés, amines vasoactives et enzymes protéolytiques, qui vont participer aux réactions
d'anaphylaxie et inflammatoire, mais aussi à celle plus tardive (6 heures) de dérivés
arachidoniques (prostaglandines et leucotriènes) résultants de la dégradation et de la libération des
constituants des membranes des granules.

3. Les molécules du système immunitaire


Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de molécules qu'elles
produisent :
 certaines de ces molécules sont des protéines membranaires et servent "d'agents de liaison"
intercellulaires,
 d'autres agissent dans l'environnement immédiat sur le site même de la réaction
immunitaire,
 d'autres enfin, diffusent à distance et sont des messagers de l'immunité.

3.1 Les anticorps


3.2 Les molécules du complément
3.3 Les molécules d'adhésion

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Les cellules de l'immunité expriment en surface diverses molécules d'adhésion. Certaines sont
exprimées en permanence, d'autres sont induites par l'activation de la cellule ou par l'action de
cytokines.
Les molécules d'adhésion cellulaire interviennent dans la migration, l'activation et les
fonctions effectrices des lymphocytes. Elles appartiennent à diverses classes moléculaires : les
sélectines, les intégrines, d'autres appartiennent à la superfamille des immunoglobulines.

3.4 Les cytokines


Les cytokines peuvent être décrites comme les hormones du système immunitaire
puisqu’elles interviennent dans le dialogue entre lymphocytes, macrophages et autres cellules
intervenant au cours de la réaction inflammatoire et des réponses immunitaires.
Elles exercent leurs effets sur les cellules qui les ont produites (effet autocrine), sur d'autres cellules
(effet paracrine) ou encore agissent à distance sur des organes ou tissus (effet endocrine).
Les lymphocytes Th sont les principales cellules productrices, mais d'autres cellules en
produisent également : les macrophages, les CPA, les fibroblastes les cellules de l'endothélium
vasculaire, les cellules épithéliales.
Impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires, elles interviennent aussi dans
l'hématopoïèse, l'hémostase, le métabolisme, etc.

- Les cytokines agissent " en cascade " (l’une peut induire la production de l’autre),
- elles sont pléiotropes (plusieurs effets sur plusieurs cellules)
- et redondantes (plusieurs cytokines peuvent partager les mêmes fonctions).
- une même cytokine peut être produite par différents types cellulaires et une cellule
donnée produit le plus souvent plusieurs cytokines distinctes.

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Figure 5 : Les différents modes d’action des cytokines

III. Les antigènes


- Le terme immunogène tend à designer toute substance qui, injecté à un organisme est capable
d’induire une réaction immunitaire, que celle-ci soit spécifique ou non spécifique, que celle-ci
soit humorale ou à médiation cellulaire.
- Le terme antigène s’applique à toute molécule capable d’être reconnue de façon spécifique
par le système immunitaire, à savoir par les lymphocytes T, les lymphocytes B, ou les deux (le
lymphocyte B reconnait les antigènes protéiques, glucidiques et lipidiques. Le lymphocyte T ne
reconnait que les antigènes protéiques qui lui ont été présentés par des cellules présentatrices de
l’antigène). Selon ces conventions, toute molécule antigénique est immunogénique.
Certaines substances ne sont pas considérées comme des antigènes proprement dit, mais qui
peuvent le devenir sous certaines conditions (haptènes, pro-antigènes et tolérogènes) :

- Les haptènes : sont des substances, qui sont habituellement de faible PM, qui ne peuvent
induire la formation d’anticorps qu’après couplage préalable à de grosses molécules porteuses
(souvent de nature protéique) « ils sont dépourvus d’immunogénécité » mais qui réagissent
ensuite (même seul) spécifiquement avec les anticorps ainsi formés « ils possèdent une
antigénécité »; c’est ce qu’on appelle l’effet porteur. Les lipides se comportent le plus souvent
comme des haptènes. Les haptènes induisent, le plus souvent une réponse immunitaire du type
humoral.

- Les pro-antigènes : sont des substances, qui sont habituellement de très faible PM, qui ne
peuvent induire la formation d’anticorps qu’après couplage préalable à de grosses molécules
porteuses mais qui réagissent ensuite, sous conditions d’êtres liés à ces dernières. La réaction
immunitaire concernant les pro-antigènes est le plus souvent à médiation cellulaire. Les métaux
(Nickel, Mercure, Iode…) se comportent le plus souvent comme des pro-antigènes.

- Les tolérogènes : dans certains cas, en fonction de la dose, du type d’antigène considéré et de
la voie d’administration, l’organisme développe un état dit de tolérance correspondant à une
absence apparente d’une réponse immunitaire.

- Antigènes, sites antigéniques: l’immunogéneicité, est lié à des caractéristiques de la


molécule antigénique considérée dans son ensemble. Seules de petites fractions de l’antigène ont la
propriété de se combiner avec les anticorps spécifiques correspondants ou avec les lymphocytes
sensibilisés.

On appelle site antigénique, déterminant antigénique ou encore épitope, cette fraction de la


molécule d’antigène. Leurs dimensions et leurs configurations varient en fonction de la nature
biochimique de l’antigène. La taille de l’épitope a été estimée expérimentalement à 44 Å, ce qui
correspond à environ 15 et 18 acides aminés (antigènes protéiques) et 5 à 6 sucres (antigènes
glucidiques).

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Certains épitopes persistent lorsque les structures secondaires et tertiaires des protéines sont
modifiées, ce sont les épitopes séquentiels. À l’inverse, les épitopes conformationnels ne
s’expriment au contraire que lorsque les structures secondaires, tertiaires et quaternaires des
protéines sont intactes.

- La thymodépendance : un antigène thymo-dépendant est une molécule qui n’est capable


d’induire une sécrétion d’anticorps qu’en présence de lymphocytes T. Un antigène thymo-
indépendant est une molécule capable d’induire une sécrétion d’anticorps en absence de
lymphocytes T. Les protéines et les polypeptides sont des antigènes le plus souvent thymo-
dépendants. Les polysaccharides et les lipides sont des antigènes thymo-indépendant.

1. Réaction antigène-anticorps
L’interaction antigène-anticorps résulte de la formation de multiples liens non covalents. Ces
forces d’attraction consistent en :
- Ponts hydrogène
- Liaisons électrostatiques
- Forces de Van der Waals
- Forces hydrophobes
Chaque lien est relativement faible par rapport aux liaisons covalentes, mais l’ensemble donne
à l’interaction une haute affinité.
Les groupes qui interagissent doivent se trouver en contact très étroit avant que ces forces
d’attraction puissent entrer en jeu.
Pour qu’un paratope puisse se lier à un épitope, les sites d’interaction doivent être
complémentaires quant à leur forme, à la distribution de leurs charges, à leurs hydrophobicité et, en
termes de groupes donneur et receveur capables de former des ponts hydrogène.une proximité
immédiate de deux surfaces protéiques peut aussi générer des forces répulsives si les nuages
d’électrons se superposent.

Valence, affinité et avidité :


La valence d'un antigène est le nombre de molécules d'anticorps pouvant se lier à une molécule
d'antigène à la saturation. Cette valence est presque toujours inférieure au nombre d'épitopes de cet
antigène car des conditions stériques limitent le nombre de molécules d'anticorps pouvant se lier en
même temps à un antigène.
La valence d'un anticorps est le nombre de site de liaisons par molécule (IgG bivalent, IgA valence
de 4...)
L'affinité d'un anticorps est la mesure de la force avec laquelle un site anticorps unique se lie à un
seul épitope de l'antigène. L’affinité des anticorps se conçoit comme la résultante des forces
attractives et répulsives établies entre les anticorps et les épitopes homologues de l’antigène
correspondant ou avec des haptènes.
L'avidité (ou affinité fonctionnelle) est la force de liaison globale d'une molécule d'anticorps pour
un antigène ou une particule (fonction de l'affinité paratope/épitope et de la valence de l'anticorps).
Si l'antigène est multivalent, la fixation à un deuxième épitope est favorisée par la fixation au
premier.

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