Immunologie
B 326
Mécanismes et expression
clinique du rejet de la greffe
et de la maladie du greffon contre
l’hôte
Dr Stéphane VIGNES, Pr Dominique FARGE (Mme)
Service de médecine interne, hôpital Saint-Louis, 75475 Paris cedex 10
Points Forts à comprendre
• Les antigènes d’histocompatibilité du donneur
sont les principales cibles du rejet de greffe
d’organes.
• La réaction du greffon contre l’hôte est le
mécanisme « inverse » du rejet d’allogreffe : les
antigènes du receveur deviennent la cible des
cellules du donneur.
• L’IL-2, produite par les lymphocytes CD4+, est la
principale cytokine au cours de la réaction de
rejet.
Les mécanismes immunologiques complexes du rejet d’une
allogreffe et de la maladie du greffon contre l’hôte font
intervenir les différents éléments du système immunitaire
qui concourent au rejet du non-soi par deux processus com-
plémentaires : l’immunité cellulaire, dépendant principa-
lement des cellules T et des cytokines, et l’immunité humo-
rale, médiée par les anticorps produits par les cellules B.
Le système immunitaire, dont le rôle est de protéger l’in-
dividu contre toute substance étrangère, est caractérisé par
sa spécificité pour l’antigène, sa capacité à distinguer les
antigènes du soi et du non-soi et enfin par sa mémoire pour
permettre une réponse anamnestique plus forte lors de la
réintroduction de l’antigène initial. Parmi les nombreuses
substances antigéniques faisant l’objet d’un polymor-
phisme au sein de l’espèce (allotypes), la principale cible
du rejet de greffe est l’ensemble des antigènes itssulaires,
codés par des gènes exprimés à la surface des membranes
cellulaires, définissant les systèmes d’histocompatibilité.
Trois principaux systèmes interviennent dans le rejet de
greffe : 1) le système des groupes sanguins ABO et Lewis
correspond à des molécules tissulaires très fortement anti-
géniques ; 2) le système HLA (Human Leucocyte Antigen)
code pour l’identité du soi (HLA classe I) et le contrôle du
rejet du non-soi (HLA classe II) ; 3) un ensemble d’autres
systèmes d’histocompatibilité appelés mineurs qui codent
pour des antigènes de transplantation présentés sous forme
de peptides en association avec les produits du complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur ou du rece-
veur.
L’expression clinique du rejet d’allogreffe est étroitement
liée à la nature de l’organe greffé, à l’intensité du rejet (sur-
aigu, aigu ou chronique) et aux possibilités de manipuler
la réponse immunologique du receveur afin d’éviter la réac-
tion de rejet par le receveur en cas de greffe d’organe, ou
par le greffon lui-même vis-à-vis de son hôte en cas de
greffe de moelle.
Définitions
• Autogreffe : greffe d’organe ou de tissus lorsque donneur et rece-
veur sont le même individu.
• Greffe syngénique (jumeaux homozygotes) : greffe d’organe ou de
tissus d’un donneur à un receveur génétiquement identique.
• Allogreffe : greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur
génétiquement différent au sein d’une même espèce.
• Xénogreffe (ou hétérogreffe) : greffe d’organe ou de tissus d’un don-
neur à un receveur appartenant à deux espèces animales différentes.
Principaux éléments
du système immunitaire impliqués
dans le rejet de greffe
et de la maladie du greffon
contre l’hôte
Cellules
1. Cellules présentant l’antigène
Les cellules de la lignée monocytes-macrophages, com-
prenant les monocytes du sang circulant et les macrophages
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1
1997, 47
 MÉCANISMES ET EXPRESSION CLINIQUE DU REJET DE LA GREFFE ET DE LA MALADIE
D U G R E F F O N C O N T R E L’ H Ô T E

tissulaires, constituent les principales cellules présenta- ted antigen) avec ICAM 1 (inter cellular adhesion mole-
trices d’antigènes aux lymphocytes T. L’antigène étranger cule), CD2 avec LFA3, CD4 avec HLA II et CD8 avec HLA
est capté, internalisé, puis dégradé par une action enzy- I.
matique. Cette transformation produit des peptides allo-
géniques, qui sont ensuite exprimés à la surface des mono-
cytes-macrophages en association avec les molécules HLA
de classe II. Cette étape s’accompagne, entre autres, de la Les molécules d’adhésion.
sécrétion de cytokines (tumor necrosis factor α, interleu- Les adhésines augmentent la liaison
kine 1, interleukine 6) et d’enzymes (protéases, lysozyme) du recépteur des cellules T à l’antigène
par le monocyte-macrophage. D’autres cellules non pha-
gocytaires peuvent intervenir dans la présentation de pep-
tides allogéniques, notamment les cellules dendritiques du
thymus et des tissus, les cellules de Langerhans de l’épi-
derme et des lymphocytes B.

2. Lymphocytes
Ils ont un rôle majeur dans la réponse immunitaire cellu-
laire et agissent directement comme cellules effectrices.
Chez l’homme, tous les lymphocytes T expriment le récep-
teur CD2, mais la voie majeure d’activation lymphocytaire
T dépend de l’acquisition d’un récepteur TCR (T Cell
Receptor) spécifique de l’antigène et couplé au CD3 sous
la forme d’un complexe CD3/TCR à la surface cellulaire,
qui rend les cellules T immunologiquement fonctionnelles.
Le complexe CD3 transmet à l’intérieur de la cellule un
signal d’activation lorsque le TCR est stimulé par l’anti-
gène.
• Trente pour cent des lymphocytes T circulants expri- 3. Lymphocytes B
ment le récepteur CD8, qui reconnaît les antigènes d’his-
Les lymphocytes B matures expriment à leur surface des
tocompatibilité de classe I. Deux types de lymphocytes T
immunoglobulines IgM ou IgD, qui jouent le rôle de récep-
portent le marqueur CD8 : les lymphocytes T cytotoxiques
teurs spécifiques de l’antigène, et différents marqueurs de
exerçant une cytotoxicité directe sur les cellules cibles sans
surface, dont les molécules HLA de classe I et de classe II.
l’intermédiaire d’une cellule présentatrice d’antigènes et
Après stimulation antigénique, ils prolifèrent en présence
les lymphocytes T suppresseurs qui modulent l’activité des
d’IL-4, puis se différencient en plasmocytes en présence
cellules B et T.
d’IL-6. Le plasmocyte sécrète initialement des immuno-
• Soixante-dix pour cent des lymphocytes T circulants globulines de type M, de même spécificité que l’IgM de
expriment le marqueur CD4. Ils sont appelés lymphocytes surface exprimée par le lymphocyte B, puis lors d’une
T auxiliaires ou « helper » et reconnaissent les antigènes seconde stimulation antigénique (réponse secondaire) des
d’histocompatibilité de classe II. Ils participent à la trans- IgG ou d’autres immunoglobulines d’isotype différent (IgA
formation des lymphocytes B en cellules productrices d’an- ou E) exprimant la même région variable qui caractérise la
ticorps et à la différenciation des cellules T cytotoxiques. reconnaissance de l’antigène.
On distingue 2 types de sous-populations lymphocytaires
CD4+ selon leur profil de sécrétion de cytokines après sti- 4. Cellules NK (natural killer)
mulation antigénique : 1) les CD4+ Th1 sécrètent de l’in-
et cellules K (killer)
terleukine 2 (IL-2), de l’interféron γ (IFγ), activent les
macrophages et sont également responsables de l’hyper- Les cellules NK représentent environ 2 % des lymphocytes
sensibilité retardée ; 2) les lymphocytes CD4+ Th2 secrè- périphériques circulants. Non restreintes par le système
tent de l’IL-4, de l’IL-5 et de l’IL-10, entraînent la pro- majeur d’histocompatibilité, elles nadhèrent pas et ne pha-
duction d’IgE, la stimulation des éosinophiles et des gocytent pas, mais peuvent reconnaître par leur récepteur
mastocytes. Les lymphocytes T CD4+ Th1 exercent une pour le fragment Fc des immunoglobulines, différentes cel-
action inhibitrice sur les Th2 et réciproquement. lules cibles recouvertes d’anticorps. Leur cytotoxicité cor-
• Molécules d’adhésion : les interactions cellulaires font respond alors au phénomène de cytotoxicité dépendante
intervenir avec l’adhésion des lymphocytes T, différents des anticorps (ADCC : antibody dependent cellular cyto-
types de cellules : les macrophages, les cellules B avec les- toxicity), à médiation cellulaire en l’absence de complé-
quelles ils coopèrent, et les cellules-cibles d’une réaction ment. Ces cellules sont alors appelées cellules K.
de cytotoxicité. Le CD3/TCR établit une liaison spécifique
avec ces différentes cellules, mais d’autres molécules ou Cytokines
adhésines favorisent l’adhésion en se fixant sur leurs Les cytokines, glycoprotéines solubles, sont sécrétées par
ligands spécifiques : LFA I (lymphocyte function associa- certaines sous-populations lymphocytaires T et par les

2 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)

1997, 47

monocytes. Elles agissent à distance lors d’une réaction
inflammatoire mais surtout permettent l’activation des cel-
lules du système immunitaire (lymphocytes B, T, macro-
phages), des cellules responsables des réponses cyto-
toxiques et de celles liées à l’hypersensibilité retardée.
• L’interleukine I (IL-1), sécrétée par les monocytes-
macrophages, est la première cytokine intervenant dans la
maturation et l’activation des lymphocytes B et T après
contact antigénique et contrôle l’induction des récepteurs
de l’IL-2.
• L’interleukine 2 (IL-2) est au centre de la réaction de
rejet de greffe et représente la cible de plusieurs traitements
immunosuppresseurs (ciclosporine, anticorps monoclo-
naux). Elle est produite par les lymphocytes T CD4+ Th1
après stimulation antigénique en présence d’IL-1. L’IL-2
n’agit que sur les lymphocytes T activés exprimant un
récepteur de haute affinité pour cette cytokine (IL-2 R).
Elle stimule leur prolifération, ainsi que la production de
cytokines par les lymphocytes T CD4+ et la cytotoxicité
des lymphocytes T CD8+. Elle est indispensable à l’ex-
pression de l’hypersensibilité retardée. Elle stimule égale-
ment la prolifération des lymphocytes B et la production
d’immunoglobulines.
• L’interleukine 4 (IL-4) synthétisée par les lymphocytes
T CD4+ Th2, agit sur la prolifération des lymphocytes B,
la production d’immunoglobulines et induit l’expression
des antigènes de classe II. L’IL-4 peut également agir sur
les macrophages en augmentant leur cytotoxicité.
• L’interleukine 6 (IL-6) synthétisée par les monocytes-
macrophages et les lymphocytes B et T, induit la prolifé-
ration des lymphocytes B et la différenciation en plasmo-
cytes avec production d’immunoglobulines. Elle active les
lymphocytes T, induit la différenciation des lymphocytes
cytotoxiques et des monocytes en macrophages avec aug-
mentation de la phagocytose.
• L’interféron γ (IFNγ), produit par les lymphocytes T acti-
vés, est un puissant activateur des macrophages. Il aug-
mente l’expression des molécules de classe II à la surface
Cellules productrices des cytokines
et principales actions
Cytokines Cellules sécrétrices
IL-1 Lymphocytes B, T, macrophages
IL-2 Lypohocytes T CD4+
IL-4 Lymphocytes T CD4+
IL-6 Monocytes-macrophages
IFγ Lymphocytes T activés
TNFα Monocytes-macrophages,
lymphocytes T
Immunologie
des macrophages et des lymphocytes B. Il augmente éga-
lement l’activité des lymphocytes cytotoxiques et des cel-
lules NK ainsi que sa propre synthèse.
Antigènes exprimés
par les cellules du greffon
Trois groupes d’antigènes exprimés en abondance à la sur-
face des membranes cellulaires sont impliqués dans les
mécanismes immunologiques du rejet de greffe.
1. Antigènes du complexe pajeur
d’histocompatibilité (CMH)
Les gènes codant les antigènes d’histocompatibilité, qui
interviennent dans l’identité du soi (HLA classe I) et le
contrôle du rejet du non soi ou régulation de la réponse
immune (HLA classe II), sont situés sur le bras court du
chromosome 6 et réunis dans le complexe majeur d’histo-
compatibilité (CMH) découvert par Jean Dausset en 1958.
Le typage HLA d’un individu, initialement par technique
sérologique ou de microlymphotoxicité et maintenant par
biologie moléculaire, permet de définir les produits
géniques issus de chaque chromosome parental et donc ses
2 haplotypes. Les antigènes HLA de classe I, sont la cible
de la lymphototoxicité due aux cellules T CD8+. Les anti-
gènes HLA de classe II, qui présentent l’antigène aux cel-
lules T CD4+, induisent la transformation blastique des
cellules T dans la réaction lymphocytaire mixte.
Les antigènes HLA de classe I sont constitués de 2 chaînes
polypeptidiques : une chaîne lourde de 45 kDa, codée dans
le CMH, qui porte la variabilité et est associée de façon non
covalente à une chaîne légère, codée en dehors du CMH
(chromosome 5), identique pour toutes les molécules : la β2
microglobuline. Les antigènes HLA A et B sont les princi-
paux antigènes HLA de classe I et correspondent aux pro-
duits des 2 locus majeurs de classe I du CMH: HLA A et
HLA B. Il existe un troisième locus de classe I, HLA C, situé
entre HLA A et B. Les antigènes HLA C sont moins immu-
Actions principales
Prolifération des lymphocytes T activés par l’antigène
Prolifération des lymphocytes CD4+
Différenciation en lymphocytes cutotoxiques
Prolifération des lymphocytes B
Augmentation de l’expression du HLA classe II
à la surface des lymphocytes B
Différenciation en lymphocytes cytotoxiques
Différenciation des lymphocytes B en plasmocytes
Augmentation de l’expression du HLA classe II
à la surface des macrophages et des lymphocytes B
Activation et chimiotactisme
des polynucléaires neutrophiles
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 3
1997, 47
 MÉCANISMES ET EXPRESSION CLINIQUE DU REJET DE LA GREFFE ET DE LA MALADIE
D U G R E F F O N C O N T R E L’ H Ô T E
nogéniques et, en pratique, ont une importance moindre dans
les typages tissulaires réalisés. Les antigènes HLA de classe
I sont exprimés par toutes les cellules nucléées de l’orga-
nisme. Les cellules lymphoïdes expriment beaucoup plus
d’antigènes HLA de classe I que les cellules parenchyma-
teuses. À ce jour, plus de 120 allèles de HLA classe I ont été
mis en évidence. De nouveaux gènes appartenant au sys-
tème HLA classe I ont été récemment mis en évidence : E,
F, G, H, J et pourraient avoir un rôle dans le rejet de greffe.
Les antigènes HLA de classe II sont des glycoprotéines
transmembranaires, hétérodimériques comportant une
chaîne α et une chaine β associées de manière non cova-
lente. La région du CMH codant les antigènes de classe II,
appelée HLA D, est subdivisée en 3 sous-régions : HLA
DP, DQ et DR. Les antigènes HLA de classe II sont expri-
més par certaines types cellulaires seulement : lymphocytes
B, macrophages, cellules endothéliales et cellules dendri-
tiques. À ce jour, plus de 150 allèles ont été mis en évi-
dence. L’expression des antigènes HLA, notamment de
classe II, est augmentée pendant le rejet. Les infections
virales associées à un rejet jouent le rôle d’inducteur puis-
sant pour l’expression des antigènes HLA par l’intermé-
diaire d’une sécrétion d’IFNγ.
2. Antigènes des groupes sanguins
• Système ABO : les antigènes de groupes sanguins éry-
throcytaires ABO sont de puissants antigènes de trans-
plantation. Le locus ABO a 3 allèles A, B et O : gènes A
et B condominants, gène O récessif avec 4 génotypes pos-
sibles (A, B, AB, O). Les antigènes A et B sont présents
sur les hématies, mais aussi sur certaines cellules épithé-
liales et endothéliales. Des anticorps anti-A ou anti-B
immuns, encore appelés allo-anticorps, peuvent apparaître
à la suite d’une immunisation (grossesse, transfusions). La
compatibilité dans le système ABO doit être rigoureuse-
ment respectée pour toute transplantation d’organe.
• Autres systèmes antigéniques des groupes sanguins : de
nombreux autres alloantigènes sont portés par les globules
rouges notamment antigène Rhésus, antigènes des groupes
Kell, Duffy et Kidd. À la différence des antigènes A et B,
il n’existe pas d’anticorps naturels contre ces autres sys-
tèmes antigéniques érythrocytaires, qui peuvent être néan-
moins responsables d’allo-immunisation. En pratique, la
compatibilité dans tous ces autres systèmes antigéniques
des groupes sanguins n’est pas requise pour réaliser une
transplantation d’organe.
3. Antigènes mineurs d’hostocompatibilité
Le rôle de certains antigènes indépendants du CMH et du
système ABO dans le rejet des greffes est démontré par la
survenue de rejet chez des receveurs d’allogreffe HLA
identiques. La nature des antigènes mineurs d’histocom-
patibilité est encore mal connue. Il s’agit principalement
d’antigènes exprimés par les cellules endothéliales vascu-
laires et par les monocytes du donneur. Les cellules endo-
théliales qui expriment les antigènes de classe I et II, les
antigènes du système ABO sont des cibles privilégiées des
réactions de rejet. Le rôle des antigènes mineurs d’histo-
compatibilité est variable selon l’organe greffé. L’antigène
4 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)
1997, 47
érythrocytaire Lewis et des antigènes mâles, codés par le
chromosome Y, pourraient être impliqués dans le rejet de
greffe d’organe et dans la maladie du greffon contre l’hôte.
Mécanisme du rejet de greffe
L’étape initiale majeure de la réaction de rejet est la recon-
naissance des antigènes étrangers du greffon par les éléments
du système immunitaire après présentation par les cellules
présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T CD4+ qui per-
met alors l’activation en cascade et la différenciation des dif-
férentes cellules du système immunitaire. L’importance rela-
tive des différents mécanismes effecteurs du rejet est difficile
à apprécier, mais tous concourent à l’apparition des lésions
histologiques caractéristiques du rejet d’allogreffe.
Anticorps et complément :
mécanisme humoral
Les anticorps présents chez le receveur se fixent sur un anti-
gène du greffon. Le complexe antigène-anticorps active le
système du complément, avec afflux et activation des poly-
nucléaires neutrophiles et des macrophages, aboutissant à la
lyse cellulaire qui représente l’étape finale. Ce mécanisme
explique le rejet vasculaire suraigu. Les anticorps préformés
après sensibilisation préalable aux alloantigènes (notamment
HLA de classe I et groupes sanguin A, B, O) sont détectés
par la positivité du cross match avant la transplantation
(sérum du receveur mis en présence avec les lymphocytes B
et T du donneur) qui contre-indique la greffe.
Cellules t cytotoxiques
Les cellules T CD8+, en collaboration avec les cellules T
CD4+ qui sécrètent de l’IL-2, détruisent les cellules du
greffon par reconnaissance des antigènes HLA de classe I
(ou parfois de classe II), après contact, synthèse de perfo-
rine et lyse de la membrane de la cellule-cible, ou bien par
induction d’une apoptose (mort cellulaire programmée).
Ce type de rejet, fréquent, avec infiltration du greffon par
des cellules mononucléées, notamment des cellules T acti-
vées, peut entraîner une fibrose mutilante.
Cytotoxicité dépendante des anticorps :
ADCC
Les cellules NK sont en nombre très important dans le gref-
fon au cours des réactions de rejet. Les cellules K du rece-
veur se fixent, par l’intermédiaire de leur récepteur du frag-
ment Fc, sur les cellules du greffon recouvertes d’anticorps
et entraînent leur lyse sans intervention du complément.
Ce mécanisme pourrait être mis en jeu dans les lésions de
vascularite observées au cours du rejet chronique.
Hypersensibilité retardée
Les lymphocytes CD4+ reconnaissant les antigènes HLA
de classe II du greffon permettent de recruter et d’activer
des macrophages. Ces derniers libèrent des enzymes lyso-
somiales et entraînent la luse de la cellule cible du greffon.
Peu de lymphocytes T sont nécessaires pour recruter un
grand nombre de macrophages et entraîner des dégâts cel-
lulaires importants.

Expression clinique
du rejet d’allogreffe d’organe
Le rejet est un phénomène constant, sans périodicité, dont
le diagnostic est avant tout histologique. L’expression cli-
nique du rejet de greffe varie selon des facteurs génétiques
et la nature de l’organe transplanté.
Rejet suraigu
Il se manifeste dans les heures qui suivent le rétablissement
de la continuité vasculaire par un infarctus du transplant,
parfois associé à une coagulopathie de consommation. Des
rejets suraigus peuvent survenir en l’absence d’anticorps
préformés détectés par le cross match.
Rejet aigu
Il survient à partir du 4e jour après la greffe et se traduit par
des signes généraux, fonctionnels et biologiques qui varient
selon l’organe transplanté.
1. Après transplantation rénale
Le rejet aigu précoce plus fréquent au cours des premiers
mois peut associer : fièvre, augmentation du volume ou de
la sensibilité du greffon, prise de poids avec chute de la
diurèse, apparition ou majoration d’une hypetension arté-
rielle. Biologiquement, apparaissent une insuffisance
rénale, une baisse de la natriurèse et parfois une protéinu-
rie. La biopsie rénale affirme le diagnostic et apprécie la
gravité et l’étendue des lésions.
2. Après transplantation cardiaque
Le rejet aigu, plus fréquent dans les 6 premiers mois, est
le plus souvent asymptomatique diagnostiqué par la sur-
veillance échographique (diminution de la contractilité seg-
mentaire ou globale) et histologique systématiques. Les
signes cliniques ou électriques, beaucoup trop tardifs,
témoignent d’un rejet aigu gravissime. La biopsie endo-
myocardique permet d’affirmer le diagnostic et de classer
le rejet selon sa gravité histologique.
3. Après transplantation pulmonaire
Le rejet reste souvent asymptomatique et est diagnostiqué
par la surveillance systématique clinique, spirométrique
(baisse du peak-flow et les débits distaux) et radiologique
(infiltrats interstitiels parfois seulement visibles au scan-
ner). Les biopsies transbronchiques avec lavage bronchio-
alvéolaire permettent de différencier l’infection du rejet,
qui peuvent coexister, et d’apprécier la sévérité histolo-
gique des lésions.
4. Après transplantation hépatique
Le rejet aigu peut être asymptomatique ou se traduire cli-
niquement par une asthénie, une fièvre, une hépatoméga-
lie, une ascite ou un ictère. Souvent, seules des anomalies
biologiques isolées, cholestase ou cytolyse, motivent la
biopsie qui va confirmer la diagnostic.
5. Après transplantation pancréatique
La survenue du rejet pose un problème diagnostique en
l’absence de marqueur précoce du rejet du pancréas endo-
Immunologie
crine. En cas de greffe combinée rein-pancréas, l’élévation
de la créatininémie est considérée comme le marqueur le
plus fiable du rejet pancréatique. La biopsie à l’aiguille,
délicate techniquement et non dénuée de risques, reste d’in-
terprétation difficile.
Rejet chronique
Le rejet chronique, d’étiologie multiple mais avant tout
immunologique, est responsable d’une altération progres-
sive et irréversible de la fonction du greffon. Histologi-
quement, il réalise une vasculopathie chronique spécifique
de l’organe greffé, essentiellement fibrosante et prolifé-
rante. Les lésions d’artériosclérose accélérée du greffon
diffèrent de celles de l’athérome classique, car elles sont
diffuses et circonférentielles, avec hyperplasie concentrique
de l’intima, respectant la limitante élastique interne et
d’évolution rapide en quelques mois.
La symptomatologie du rejet chronique varie selon l’or-
gane greffé. Après transplantation rénale, il se traduit par
une insuffisance rénale lentement progressive et une hyper-
tension artérielle parfois associées à une protéinurie. Après
transplantation cardiaque, se développe une coronaropa-
thie chronique indolore, car l’angor est asymptomatique
sur un cœur dénervé. L’apparition de signes cliniques d’in-
suffisance cardiaque est très tardive. Après transplantation
pulmonaire, apparaissent des lésions de bronchiolite obli-
térante avec symptômes d’insuffisance respiratoire chro-
nique (dyspnée, surinfection). Après transplantation hépa-
tique, le rejet chronique se traduit par une cholestase
biologique isolée, puis par un ictère progressif évoluant
vers une insuffisance hépatocellulaire. Après transplanta-
tion pancréatique, réapparaissent une insulinodépendance
et (ou) une insuffisance rénale en cas de transplantation
rein-pancréas.
Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est
la retransplantation avec un risque de récidive accrue sur
le deuxième greffon. Le meilleur traitement est avant tout
préventif par le diagnostic et le traitement précoces des épi-
sodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de
risque de la maladie athéromateuse.
Mécanismes et expression clinique
de la maladie du greffon contre l’hôte
Lorsque le receveur est incapable de rejeter une greffe allo-
génique, par déficit immunitaire pathologique ou consé-
cutif à l’immunosuppression, et si le greffon contient des
lymphocytes T, ces derniers peuvent reconnaître les anti-
gènes du receveur et induire une réaction du greffon contre
l’hôte (GVHD : graft versus host disease). La GVHD
nécessite : 1) une différence d’histocompatibilité entre don-
neur et receveur ; 2) la présence de cellules immunocom-
pétentes dans le greffon capables de réagir contre les anti-
gènes d’histocompatibilité de l’hôte et 3) une impossibilité
du receveur de rejeter la greffe.
Les mécanismes immunologiques sont incomplètement
connus, mais la GVHD est liée à l’activation des lympho-
cytes T matures du greffon (donneur) qui reconnaissent les
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 5
1997, 47
 MÉCANISMES ET EXPRESSION CLINIQUE DU REJET DE LA GREFFE ET DE LA MALADIE
D U G R E F F O N C O N T R E L’ H Ô T E

antigènes majeurs et mineurs différents du système HLA
du receveur. L’activité cytotoxique est, soit directe par les
lymphocytes CD8+, soit indirecte par le recrutement
d’autres cellules effectrices et la sécrétion de cytokines
(IFNγ, IL-1, TNF). Certains agents microbiens, notamment
à partir de la flore digestive, pourraient avoir une antigé-
nicité croisée avec des alloantigènes de l’hôte ou causer
une activation non spécifique des macrophages ou des cel-
lules présentatrices d’antigènes.
GVHD aiguë
Elle survient généralement dans les 100 jours suivant la
greffe, la plupart du temps entre 2 et 5 semaines, avec une
fréquence de 30 à 70 % selon la greffe considérée malgré
le traitement préventif. Les trois organes cibles sont : la
peau, le foie et le tube digestif. La GVHD aiguë est clas-
sée en 4 grades de gravité croissante, selon le degré d’at-
teinte des 3 organes-cibles et avec altération plus ou moins
marquée de l’état général : grades I et II de pronostic favo-
rable, grade III de pronostic réservé, grade IV presque tou-
jours mortel.
1. Peau
Il s’agit d’une éruption maculopapuleuse, puririgineuse,
inflammatoire, d’évolution fluctuante, touchant le visage,
la paume des mains et la plante des pieds, doulouruse dans
les deux derniers territoires. Elle peut s’étendre au tronc,
à la racine des membres puis à l’ensemble du tégument.
Toutes les formes sont possibles depuis l’éruption locali-
sée jusqu’au syndrome de Lyell. Les muqueuses peuvent
être atteintes (conjonctive, organes génitaux externes). Le
diagnostic de certitude est histologique : foyers de nécrose,
vacuolisation des cellules basales de l’épiderme, œdème et
infiltration du sous-épiderme et habituellement mais
inconstamment e immunomarquage, des lymphocytes T
CD8+.
2. Tube digestif
L’atteinte du tube digestif est souvent retardée. Elle s’ex-
prime typiquement par une diarrhée à quantifier, avec dou-
leurs abdominales et vomissements. Des hémorragies
digestives sont possibles. En cas d’atteinte colique basse,
un syndrome rectal peut être au premier plan. Les biopsies,
rarement indiquées, peuvent révéler une atrophie villosi-
taire, une destruction des cryptes intestinales et une infil-
tration lymphocytaire de la lamina propria.
3. Foie
L’atteinte hépatique se traduit par un ictère d’intensité
variable, avec dytolyse initiale régressant progressivement
alors que se développe une cholestase sans insuffisance
hépatocellulaire. L’histologie retrouve des foyers de
nécrose éosinophile, une destruction des canaux biliaires,
une hypertrophie des cellules de Küpffer et des infiltrats
lymphocytaires péribiliaires. Elle est indispensable au pro-
nostic et guide le traitement.
GHVD chronique
Par définition, la GHVD chronique, généralement mais non
constamment précédée par une GVHD aiguë, apparaît plus
de 100 jours après la greffe, mais ses manifestations peu-
vent être plus précoces. Elle survient chez environ 50 %

Score clinique de sévérité de l’atteinte de l’organes-cibles

au cours de la GVHD aiguë
Sévérité Peau Foie Tube digestif

+ Éruption < 25 % SC Bilirubine : 10-30 mg/L Diarrhée > 500 ml/24 h

++ Éruption 25-50 % SC Bilirubine : 30-60 mg/L Diarrhée > 1 000 ml/24 h
+++ Éruption généralisée Bilirubine : 60-150 mg/L Diarrhée > 1 500 ml/24 h
++++ Épidermolyse bulleuse Bilirubine : > 150 mg/L Douleurs abdominales sévères
ou hémorragies

Grades de sévérité de la GVHD aiguë

Grade Peau Foie Tube digestif Altération de l’état général

I + à ++ 0 0 0
II + à +++ + Foie ou tube digestif Discrète
III ++ à +++ ≥ ++ Foie ou tube digestif Marquée
IV Toute atteinte ≥ ++ avec retentissement sévère sur l’état général Sévère

6 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)

1997, 47

des patients et atteint, à des degrés variables, la peau, les
muqueuses et le foie. Elle est classée en formes limitées
(peau et (ou) maladies hépatiques) ou extensives. La symp-
tomatologie de la GVHD chronique évoque certaines mala-
dies systémiques, dites « auto-immunes » (sclédermie, syn-
drome de Gougerot-Sjögren ou cirrhose biliaire primitive).
La GVHD chronique entraîne la persistance d’un déficit
immunitaire responsable d’infections tardives potentielle-
ment mortelles (infections à CMV, aspergillose).
1. Peau et muqueuses
L’atteinte cutanée est quasi constante avec des zones d’hy-
per ou d’hypopigmentation, planes (type lichen plan) ou
associées à des papules, avec de formes lichéniennes ou
scléreuses. Il peut s’agir d’une éruption érythémateuse dif-
fuse avec desquamation survenant après exposition solaire,
sur un territoire irradié ou sur des lésions infectieuses
(zona). L’atteinte muqueuse entraîne un syndrome sec buc-
cal et oculaire de type syndrome de Gougerot-Sjögren. His-
tologiquement, existent une nécrose péithéliale, un infil-
trat mononucléé riche en cellules CD8+ et une fibrose
épithéliale et sous-épithaliale.
2 3
GVHD cutanée chronique : forme lichénienne.
Immunologie
2. Foie
L’atteinte hépatique, très fréquente (95 % des cas), se tra-
duit par une cytolyse hépatique d’intensité variable et une
cholestase parfois responsable d’un ictère. Elle peut mimer
une cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic est surtout
histologique : atteinte des canaux biliaires mejure avec par-
fois leur destruction complète, infiltrats inflammatoires
péribiliaires avec différenciation plasmocytaire et destruc-
tion hépatocytaire au contact des lymphocytes.
3. Autres manifestations
La GVHD chronique s’accompagne de l’apparition d’auto-
anticorps dans 10 à 60 % des cas : anticorps antinucléaires,
anticorps anti-DNA et anti-muscle lisse, plus récemment
anticorps anticytosquelette et antinucléolaires. Des
tableaux évolués peuvent être observés avec différentes
atteintes évocatrices d’une maladie systématique proche
de la sclérodermie. L’atteinte oculaire, parfois asympto-
matique dépistée par le test de Shirmer, est caractérisée par
une kérato-conjonctivite sèche avec irritation et photo-
phobie. L’atteinte pulmonaire grave réalise un tableau de
bronchiolite oblitérante avec pneumopathie obstructive
GVHD cutanée chronique : forme scléreuse.
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 7
1997, 47
 MÉCANISMES ET EXPRESSION CLINIQUE DU REJET DE LA GREFFE ET DE LA MALADIE
D U G R E F F O N C O N T R E L’ H Ô T E
résistante aux bronchodilatateurs, qui assombrit le pro-
nostic vital. L’atteinte digestive est rare au cours de la
GVHD chronique, mais peut entraîner des troubles de la
motricité œsophagienne. Des neuropathies périphériques,
polymyosites voire myasthénies sont possibles. Les arthro-
pathies sont secondaires aux rétractions tendineuses et à
l’amyotrophie d’origine mixte, spécifique liée à la GVHD,
et cortisonique. ■ • Dans la forme aiguë de la GVHD, les organes-
POUR APPROFONDIR
Principe de traitement du rejet aigu
du greffon après transplantation d’organe
Il dépend de la sévérité et de la nature de l’organe transplanté et repose
classiquement sur une corticothérapie à fortes doses en bolus intravei-
neux pendant 3 jours. L’efficacité du traitement est jugée rapidement sur
la régression des signes cliniques ou biologiques, échographiques ou
radiologiques et (ou) sur les résultats d’une biopsie de contrôle. En cas
d’échec, un traitement immunosuppresseur plus important par répétition
des bolus de corticoïdes intraveineux seuls ou associés à une cure de 3 à
10 jours de sérum anti-lymphocytaire poly- ou monoclonal, parfois suivi
d’une augmentation de la corticothérapie per os à la dose de 1 mg/kg par
jour avec décroissance secondaire, permet en règle générale de contrôler
le rejet. Les rejets suraigus irréversibles sont extrêmement rares et sur-
viennent soit très précocement soit en cas de retard diagnostique. La pré-
vention du rejet aigu repose sur le maintien du traitement immunosup-
presseur de fond et l’acquisition progressive d’une tolérance du greffon.
8 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)
1997, 47
Points Forts à retenir
• Les manifestations cliniques du rejet d’allogreffe
sont tardives après transplantations d’organes et
le diagnostic de rejet aigu repose avant tout sur
l’histologie du greffon.
cibles sont : la peau, le foie et le tube digestif.
• Dans la forme chronique de la GVHD, les
organes-cibles principaux sont la peau et le foie.
Les manifestations cliniques et biologiques
peuvent prendre l’aspect de maladies systémiques
telles qu’un syndrome de Gougerot-Sjögren, une
sclérodermie ou une cirrhose biliaire primitive.
POUR EN SAVOIR PLUS
Glotz D, Weiss L. Immunologie et mécanismes du rejet
d’allogreffe. In : Carpentier A, Farge D (eds). Transplan-
tation d’organes. Paris : Flammarion Médecine Sciences,
1992 : 15-33.
Charpentier B. Généralités sur les mécanismes immu-
nologiques du rejet des greffes. Rev Prat (Paris) 1994 ;
44 : 669-73.
Blaise D, Fisher A, Gluckman E, Maraninchi D, Stoppa
AM, Vernant JP. Greffe de moelle osseuse allogénique.
In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant
JP (eds). L’hématologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flam-
marion Médecine Sciences, 1992 : 1361-99.
Ribaud P, Gluckman E. Greffe de moelle allogénique. In :
Godeau P, Piette JC, Herson S (eds). Traité de Médecine.