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Cardiologie - Pathologie vasculaire

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Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Principes et règles d’utilisation

Dr Jean-Christophe EICHER, Pr Jean-Éric WOLF

Centre de cardiologie clinique et interventionnelle, CHRU Le Bocage, 21034 Dijon cedex

Points Forts à comprendre

• L’enzyme de conversion de l’angiotensine est

une enzyme clé du système rénine-angiotensine-

aldostérone, permettant la formation de l’hormone active angiotensine II qui occupe une position centrale dans les mécanismes de rétention hydrosodée et de vasoconstriction.

• Le développement de médicaments inhibant cette enzyme a permis d’enrichir les traitements antihypertenseurs d’une classe médicamenteuse

très efficace, et surtout de transformer le pronostic de l’insuffisance cardiaque congestive chronique et de l’infarctus du myocarde. Ils ont également un effet protecteur rénal dans la néphropathie diabétique.

• Bien tolérés en règle générale, leurs principaux

effets secondaires sont l’hypotension et l’insuffisance rénale, et leur introduction se doit d’être prudente et progressive, notamment dans certaines situations à risque.

progressive, notamment dans certaines situations à risque. Système rénine-angiotensine Le système

Système rénine-angiotensine

Le système rénine-angiotensine constitue une chaîne enzy- matique et hormonale, dont le premier maillon est repré- senté par la rénine, sécrétée au niveau de l’appareil juxta- glomérulaire du rein et libérée dans le sang. Cette première enzyme hydrolyse l’angiotensinogène, produit par le foie et circulant dans le sang, pour donner naissance à l’angio- tensine I, décapeptide inactif. La deuxième enzyme clé de ce système est l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), qui possède un double rôle : celui de « convertir » l’angiotensine I en sa forme active, l’angiotensine II (AII), mais également celui de dégrader la bradykinine aux propriétés vasorelaxantes. L’enzyme de conversion de l’angiotensine se trouve prin- cipalement à la surface des cellules endothéliales ; c’est une protéine ancrée dans la membrane et possédant deux sites actifs. Une certaine quantité de l’enzyme est également libérée dans la circulation. L’angiotensine II agit au niveau de récepteurs spécifiques. Les récepteurs dits AT1 sont les mieux connus, ils sont pré- sents au niveau des cellules musculaires lisses des vais- seaux, du myocarde et du cortex surrénalien, leur stimula-

Système rénine-angiotensine et actions des inhibiteurs de l’enzyme de conversion Vasodilatation NO Prostacycline
Système rénine-angiotensine
et actions des inhibiteurs
de l’enzyme de conversion
Vasodilatation
NO
Prostacycline
Angiotensinogène
Rénine
IEC
Angiotensine I
Bradykinine
ECA
Angiotensine II
Produits
de dégradation
Vasoconstriction
Sécrétion
Stimulation
d'aldostérone
sympathique
Augmentation
de la pression artérielle
Rétention hydrosodée
NO : monoxyde d'azote
IEC : inhibiteur de l'enzyme de conversion
ECA : enzyme de conversion de l'angiotensine

tion par l’angiotensine II induit une vasoconstriction par libération du calcium du réticulum endoplasmatique, et une sécrétion d’aldostérone. Quant aux récepteurs AT2, pré- sents également au niveau des cellules vasculaires, leur rôle est encore mal élucidé. L’angiotensine II est donc une puis- sante hormone vasoconstrictrice, agissant de manière directe au niveau des récepteurs ATI, et indirecte en favo- risant la libération de noradrénaline au niveau des termi- naisons nerveuses sympathiques. Elle est également res- ponsable d’une rétention hydrosodée, par l’intermédiaire de la sécrétion d’aldostérone, et par une stimulation du système arginine-vasopressine. Enfin, elle possède des pro- priétés trophiques induisant la croissance des cellules mus- culaires, elle participe donc probablement au développe- ment de l’hypertrophie ventriculaire gauche et vasculaire. L’aldostérone est un minéralocorticoïde sécrété par le cor- tex surrénalien, les 3 principaux facteurs régissant sa sécré- tion sont la kaliémie, l’angiotensine II et l’ACTH. Cette hor- mone agit sur le tubule distal et le tubule collecteur du néphron, en favorisant l’excrétion du potassium contre une réabsorption de sodium. Par ailleurs, on lui reconnaît une reponsabilité dans la fibrose interstitielle myocardique et vasculaire qui s’installe au cours de l’hypertension artérielle.

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INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE

 

Caractéristiques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion disponibles sur le marché

 

Principe

Noms

Groupe

Indications

Présentation

Posologie

Voie

actif

commerciaux

chimique

(AMM)

d’élimination

Bénazépril

Briem

COOH

HTA

cp 5 et 10 mg

10-20 mg

rein

Cibacène

Captopril

Lopril

SH

HTA

cp 25 et 50 mg

50-100 mg

rein

Captolane

Insuff. cardiaque

jusqu’à 150

post-IDM

néphropathie

diabétique

Cilazapril

Justor

COOH

HTA

cp 2,5 mg

2,5 mg

rein

Énalapril

Renitec

COOH

HTA

cp 5 et 20 mg

10-20 mg

rein

Insuff. cardiaque

Fosinopril

Fozitec

Phosphory

HTA

cp 10 et 20 mg

10-20 mg

rein (50 %) foie (50 %)

Insuff. cardiaque

Lisinopril

Zestril

COOH

HTA

cp 5 et 20 mg

5-20 mg

rein

Prinivil

Insuff. cardiaque

post-IDM

Périndopril

Coversyl

COOH

HTA

cp 2 et 4 mg

2-4 mg

rein

Insuff. cardiaque

Quinapril

Acuitel

COOH

HTA

cp 5 et 20 mg

10-20 mg

rein

Korec

Insuff. cardiaque

Ramipril

Triatec

COOH

HTA

gl 1,25-2,5 et 5 mg

2,5-5 mg

rein (70 %) foie (30 %)

Trandolapril

Odrik

COOH

HTA

gl 0,5 et 2 mg

2 mg

rein (30 %) foie (70 %)

Gopten

AMM : autorisation de mise sur le marché ; HTA : hypertension artérielle ; IDM : infarctus du myocarde.

 

inhibiteurs de l’enzyme de conversionartérielle ; IDM : infarctus du myocarde.   Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) de

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) de l’an- giotensine II sont utilisés depuis la fin des années 1970. Ils ont d’abord été introduits pour traiter l’hypertension arté- rielle, puis l’insuffisance cardiaque. Plus récemment, on leur a reconnu une utilité dans le postinfarctus, dans la néphropathie diabétique, et dans l’athérosclérose. Le chef de file de cette classe médicamenteuse est le captopril, com- portant un groupement thiol (SH) auquel on a attribué cer- tains effets secondaires ; rapidement, de nouvelles molé- cules ont été développées, comportant pour la plupart un groupement carboxyle (COOH) à la place du groupement thiol, et il en existe actuellement une dizaine.

Indications

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et hypertension artériellethiol, et il en existe actuellement une dizaine. Indications L’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

L’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le traitement de l’hypertension artérielle est largement démontrée. Actuellement, lorsque l’on veut débuter un trai- tement antihypertenseur, les recommandations de l’OMS

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sont de choisir entre 5 classes médicamenteuses d’effica- cité thérapeutique équivalente : un β-bloquant, un diuré- tique, un inhibiteur calcique, un α-bloquant, ou un inhibi- teur de l’enzyme de conversion (les 2 premières étant cependant les moins coûteuses et les mieux validées dans le temps). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion diminuent la pression artérielle par divers mécanismes .

• Ils bloquent la formation d’angiotensine II, ce qui entraîne :

– un effet vasodilatateur direct ;

– une diminution de la sécrétion d’aldostérone et donc un effet natriurétique.

• Ils inhibent la kininase II responsable de la dégrada-

tion de la bradykinine, ce qui potentialise l’effet vasodi- latateur de cette molécule, et ils stimulent la sécrétion de prostaglandines vasodilatatrices (PGI2 et PGE2). • Enfin, ils diminuent la participation du système nerveux sympathique dans le contrôle du tonus vasculaire. Outre leur efficacité sur la baisse des chiffres tensionnels, et indépendamment de l’importance de cette baisse, ces médicaments ont un effet sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Chez l’hypertendu, on sait que l’augmen-

tation de la masse ventriculaire gauche est le meilleur fac- teur prédictif de la survenue de complications cardiovas- culaires. Cette hypertrophie ventriculaire gauche est au moins en partie liée aux effets de l’angiotensine II sur la croissance des cardiomyocytes, ce qui explique la réduc- tion très significative de masse ventriculaire gauche obser- vée avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il existe également des arguments pour conférer à ces médicaments un rôle dans la prévention de la fibrose myocardique et coronaire, et dans la diminution de l’épaisseur des parois artérielles.

la diminution de l’épaisseur des parois artérielles. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et insuffisance

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et insuffisance cardiaque

De nombreuses études ont démontré l’intérêt majeur de cette classe thérapeutique dans le traitement de l’insuffi- sance cardiaque congestive chronique. Il est clairement éta- bli que le pronostic de l’insuffisance cardiaque est direc- tement corrélé au degré d’activation du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique. En inhibant la vasoconstriction et la rétention hydrosodée induite par les systèmes neuro-hormonaux, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion permettent d’interrompre le cercle vicieux qui pérennise l’insuffisance cardiaque. Ils améliorent significativement les paramètres hémody- namiques (pression auriculaire droite, pression artérielle pulmonaire, pression capillaire pulmonaire, résistances vasculaires systémiques, débit cardiaque), la fonction ven- triculaire gauche (fraction d’éjection), et les capacités fonc- tionnelles (classe NYHA, durée de l’exercice). Mais l’intérêt majeur de cette classe thérapeutique est leur effet sur le pronostic et la survie. Ce sont surtout les essais CONSENSUS et SOLVD qui ont établi de manière écla- tante que l’énalapril, en association au traitement digitalo- diurétique, diminuait la mortalité par rapport au traitement conventionnel seul. D’autres essais avec d’autres inhibi- teurs de l’enzyme de conversion ont montré qu’il s’agis- sait d’un effet de classe non limité au seul énalapril. L’ana- lyse des sous-groupes montre que la baisse de mortalité

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Contre-indications des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Femme enceinte ou allaitant. Allergie connue (œdème de Quincke). Intolérance absolue (toux rebelle et invalidante, aggravation rapide d’une insuffisance rénale). Précautions d’emploi Sténose bilatérale des artères rénales ou sténose sur rein unique. Insuffisance rénale chronique, déshydratation, hypotension. Diurétiques, AINS, sels de potassium.

s’effectue essentiellement par un ralentissement de la pro- gression de l’insuffisance cardiaque, bien qu’une tendance à la diminution des morts subites, des infarctus et des acci- dents vasculaires cérébraux soit notée. L’efficacité des inhi- biteurs de l’enzyme de conversion est d’autant plus pro- noncée que l’altération de la fonction ventriculaire est plus importante, le bénéfice le plus marqué étant observé pour des fractions d’éjection du ventricule gauche inférieures ou égales à 25 %. Enfin, cette efficacité est démontrée même aux stades asymptomatiques de la maladie : dans la branche dite « préventive » de l’étude SOLVD (fraction d’éjection du ventricule gauche 35 %, classes 1-2 de la NYHA), l’énalapril entraînait une diminution de 37 % du risque de majoration de l’insuffisance cardiaque, et une diminution de 36 % de celui d’hospitalisation pour insuf- fisance cardiaque (la réduction de mortalité n’était pas significative).

(la réduction de mortalité n’était pas significative). Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et postinfarctus

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et postinfarctus

Après infarctus du myocarde, le ventricule gauche subit des modifications de structure. Ce « remodelage » ventri- culaire gauche comporte un amincissement pariétal au niveau de la zone infarcie, favorisant sa dilatation, ainsi qu’une hypertrophie compensatrice au niveau du tissu sain. Ces mécanismes, permettant initialement de maintenir le

Grandes études concernant l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans l’insuffisance cardiaque

Étude

 

Médicament utilisé

Suivi moyen

Réduction du risque de mortalité

Classes NYHA

(dose)

CONSENSUS (COoperative North Scandinavian ENalapril SUrvival Study)

IV

Énalapril (5 à 20 mg x 2/j)

6 mois

27

%

SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction)

 

Énalapril (2,5 à 10 mg x 2/j)

   

patients symptomatiques

II à IV

 

41

mois

16

%

patients asymptomatiques

I à II

 

37

mois

18

%

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INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE

Conduite à tenir en cas d’insuffisance rénale

Insuffisance rénale chronique préexistante :

– augmentation très progressive des doses ;

– adapter la dose d’inhibiteur de l’enzyme de conversion à la clai- rance de la créatinine ;

– ou choisir un inhibiteur de l’enzyme de conversion à double voie

d’élimination (rénale et hépatique). Survenue ou aggravation d’une insuffisance rénale sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

– augmentation modérée de la créatininémie : elle peut être tolérée si

elle ne dépasse pas 30 % des valeurs initiales et si l’inhibiteur de l’en- zyme de conversion est indispensable ;

 

augmentation importante de la créatininémie :

.

commencer si possible par diminuer la dose de diurétiques,

.

rechercher une sténose des artères rénales,

.

si nécessaire stopper le médicament et effectuer une recharge hydro-

sodée.

débit cardiaque, sont délétères à long terme et favorisent l’évolution vers l’insuffisance cardiaque. Que ce soit avec le captopril, le ramipril, le trandolapril, le lisinopril, toutes les études montrent un bénéfice à court et long terme avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion administré par voie orale, avec une diminution significa- tive de la mortalité d’autant plus importante que le médi- cament est administré précocement et que la nécrose est plus étendue. Le bénéfice est additif par rapport à ceux apportés par la fibrinolyse, les β-bloquants et l’aspirine. Ils agiraient en diminuant la charge de travail du ventricule gauche, limitant donc sa dilatation, et peut-être en préve- nant l’hypertrophie myocardique induite par l’angioten- sine II et la fibrose induite par l’aldostérone.

sine II et la fibrose induite par l’aldostérone. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et néphropathie

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et néphropathie diabétique

On sait actuellement que l’évolution de la néphropathie diabétique n’est pas seulement influencée par la qualité du

contrôle de la glycémie. Des facteurs génétiques, hémo- dynamiques interviennent, ainsi que, très probablement le système rénine-angiotensine. Chez le diabétique insulino-dépendant ayant une microal- buminurie, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion admi- nistrés pendant au moins un an réduisent l’excrétion uri- naire d’albumine et préviennent l’apparition d’une macroalbuminurie. Chez le diabétique insulino-dépendant avec insuffisance rénale et protéinurie supérieure ou égale à 500 mg/j, le cap- topril retarde la progression de l’insuffisance rénale et réduit de 50 % le risque combiné de décès et de dialyse chronique. Chez le diabétique non insulino-dépendant avec microal- buminurie, l’énalapril stabilise l’excrétion urinaire d’albu- mine et préserve la fonction rénale.

urinaire d’albu- mine et préserve la fonction rénale. Effets secondaires des inhibiteurs de l’enzyme de

Effets secondaires

des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

1. Hypotension

La chute initiale de pression artérielle pouvant être obser- vée avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion est por- portionnelle au niveau d’activité rénine plasmatique au moment de l’introduction du traitement. Ce sont donc les patients ayant une forte activation du système rénine angio- tensine qui risquent le plus une chute brutale de pression artérielle, avec comme conséquences possibles un bas-débit cérébral avec accident ischémique, une ischémie myocar- dique, ou une insuffisance rénale aiguë. Les situations à risque sont la personne âgée et déshydratée, le patient pré- traité par diurétiques et particulièrement l’insuffisant car- diaque, le patient avec sténose préocclusive de l’artère rénale et l’hypertension artérielle maligne.

2. Hyperkaliémie

La diminution de la sécrétion d’aldostérone induite par l’in- hibiteur de l’enzyme de conversion ne s’accompagne que

Grandes études concernant l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le postinfarctus

 
   

Médicament

   

Réduction

Étude

Critères

d’inclusion

utilisé

(dose max)

Début du

traitement/infarctus

Suivi moyen

du risque

de mortalité

SAVE (Survival And Ventricular Enlargement)

IDM FEVG < 40 %

captopril (50 mg x 3)

11 jours

 

42

mois

19

%

AIRE (Acute Irfarction Ramipril Efficacy)

IDM + s. cliniques d’insuff. cardiaque

ramipril (5 mg x 2)

2-9 jours

 

15

mois

27

%

TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation)

IDM FEVG < 35 %

trandolapril (4 mg x 1)

3-7 jours

 

26

mois

22

%

GISSI-3

IDM tout venant

lisinopril (10 mg x 1)

24

1 re h

6

semaines

12

%

ISIS-4

IDM tout venant

captopril (50 mg x 2)

24

1 re h

5

semaines

7 %

IDM : infarctus du myocarde ; FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche.

 

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d’une très discrète élévation de la kaliémie lorsque la fonc- tion rénale est normale. Un risque d’hyperkaliémie peut se rencontrer en cas d’insuffisance rénale, même mineure, et en cas d’association avec des sels de potassium, des diu- rétiques épargneurs potassiques, et des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

3. Insuffisance rénale

Lorsqu’un inhibiteur de l’enzyme de conversion est donné à un sujet dont la fonction rénale est normale, il y a une diminution de la pression de perfusion rénale car la baisse de l’angiotensine II produit un effet vasodilatateur prédo- minant au niveau de l’artériole efférente. La filtration glo- mérulaire est préservée car il existe parallèlement une aug- mentation du débit sanguin au niveau de l’artériole afférente. Lorsqu’il existe une sténose de l’artère rénale, la baisse de pression de perfusion rénale induit la sécrétion de rénine, et donc d’angiotensine II produisant une vasoconstriction de l’artériole efférente post-glomérulaire. La pression de filtration intraglomérulaire est ainsi préservée, mais ce mécanisme d’autorégulation peut être perturbé par les inhi- biteurs de l’enzyme de conversion. Lorsque la sténose est unilatérale avec un rein controlatéral normal, il n’existe en général pas de conséquences significatives sur la fonction rénale globale ; en revanche en cas de sténose bilatérale, ou en cas de sténose sur rein unique, la levée de la vaso- constriction compensatrice de l’artériole efférente entraîne une chute de la pression intraglomérulaire et peut se tra- duire par une insuffisance rénale aiguë. Le même type de problème peut survenir en cas de néphro- pathie préexistante, a fortiori lorsqu’il coexiste une déshy- dratation ou une autre cause de baisse de perfusion rénale comme dans l’insuffisance cardiaque.

4. Toux

Il s’agit en général d’une toux sèche non productive, sur- venant dans 5 à 15 % des cas, pouvant parfois être suffi- samment gênante pour imposer l'arrêt du médicament. On pense que le mécanisme de cette toux est lié à l’interfé- rence de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion avec la dégradation de la bradykinine, dont l’accumulation serait tussigène. La substance P serait plus volontiers incriminée.

5. Éruptions cutanées

La fréquence des rash cutanés était initialement estimée avec le captopril à 5-10 %, actuellement cette fréquence paraît beaucoup plus faible avec les inhibiteurs de l’en- zyme de conversion sans groupement SH. Il s’agit d’érup- tions morbilliformes ou maculo-papuleuses affectant les membres et le torse, parfois associées à un prurit qui peut même être isolé. Elles peuvent être associées à une hyper- éosinophilie.

6. Œdème angioneurotique

(œdème de Quincke)

Le risque d’œdème de Quincke est estimé entre 0,1 et 0,2 %. Il peut être observé avec la première dose d’inhibi-

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teurs de l’enzyme de conversion comme après une expo- sition prolongée, ou encore lors de la substitution d’un inhi- biteur de l’enzyme de conversion par un autre. Le méca- nisme est classiquement immuno-allergique, mais il pourrait également faire intervenir l’interaction avec le métabolisme de la bradykinine.

7. Troubles du goût

Cet effet secondaire a été quasi-exclusivement décrit avec des doses élevées de captopril. Il pouvait s’agir de percep- tion de goût salé, métallique, ou d’œuf pourri, ou simple- ment de la perte du goût. Il est pratiquement inexistant actuellement avec les doses préconisées et les autres inhi- biteurs de l’enzyme de conversion.

8. Effets hématologiques

Des neutropénies et des agranulocytoses étaient fréquem- ment observées autrefois avec les fortes doses de captopril (150 à 600 mg/j). Aux doses actuelles, les neutropénies sont devenues rarissimes. On peut observer une légère diminution de l’hémoglobine, qui serait liée à une interfé- rence avec la production d’érythropoïétine.

9. Effets tératogènes

L’expérimentation animale a démontré la possibilité d’ano- malies du développement fœtal. Chez l’être humain, l’uti- lisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion au cours des 2 e et 3 e trimestres de la grossesse est responsable d’ano- malies du squelette fœtal et d’insuffisances rénales néona- tales ; il ne semble pas qu’il y ait de risques au cours du premier trimestre, néanmoins l’arrêt de l’inhibiteur de l’en- zyme de conversion est recommandé dès le diagnostic de la grossesse.

est recommandé dès le diagnostic de la grossesse. Interactions médicamenteuses 1. Diurétiques La déplétion

Interactions médicamenteuses

1. Diurétiques

La déplétion hydrosodée induite par les diurétiques majore le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale ; ce risque peut être minimisé en stoppant transitoirement le diuré- tique ou en augmentant les apports sodés. Les diurétiques épargneurs potassiques majorent le risque d’hyperkaliémie ; une telle association doit être évitée, notamment chez l’insuffisant rénal.

2. Autres médicaments cardiovasculaires

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent être uti- lisés en association avec les β-bloquants, les nitrés, les inhi- biteurs calciques, la digoxine, sans problèmes particuliers hormis addition possible d’effets hypotenseurs.

3. Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) majorent le risque d’insuffisance rénale aiguë en inhibant la synthèse des prostaglandines et leur action vasodilatatrice au niveau de l’artériole afférente. Ils pourraient également atténuer la part des effets vasodilatateurs des inhibiteurs de l’en- zyme de conversion due au système kallikréine-kinine- prostaglandines.

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INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE

4. Lithium

Les médicaments augmentant l’excrétion du sodium, dont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, peuvent être res- ponsables de l’apparition de signes de toxicité du lithium, la lithiémie doit donc être surveillée en cas d’association inhibiteur de l’enzyme de conversion-lithium.

Règles de prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Dans l’hypertension artériellede prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion La classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion

La classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion est une des classes d’antihypertenseurs pouvant être choisie comme traitement de première intention de l’hypertension artérielle, leur efficacité est équivalente à celle des β-blo- quants, inhibiteurs calciques, et diurétiques. Il peut exister des différences de réponse au traitement selon la race et l’âge. Généralement, les patients d’origine africaine, qui ont une activité rénine plasmatique plus basse que les blancs, répondent moins bien aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; cette différence est abolie lorsqu’un diuré- tique est associé. Chez le patient âgé, dont l’activité rénine plasmatique est également plus basse que chez les jeunes, certaines études ont montré une moins bonne réponse qu’aux inhibiteurs calciques, d’autres suggèrent une effi- cacité comparable des inhibiteurs de l’enzyme de conver- sion, notamment dans l’hypertension artérielle systolique du sujet âgé. La tolérance des inhibiteurs de l’enzyme de conversion est aussi bonne qu’avec les autres antihypertenseurs. Contrai- rement aux β-bloquants et aux diurétiques, ils ont un effet neutre sur le bilan lipidique et l’équilibre glycémique, ils semblent même avoir un effet favorable sur la résistance à l’insuline ; ils peuvent donc être utilisés lorsqu’il existe une dyslipidémie, et chez le diabétique où ils peuvent égale- ment exercer leur effet préventif sur la progression de la néphropathie diabétique. Ils peuvent être utilisés en monothérapie, ou en association avec les autres classes d’antihypertenseurs ; l’association diurétique thiazidique-inhibiteur de l’enzyme de conver- sion est particulièrement logique, l’inhibiteur de l’enzyme de conversion neutralisant la stimulation du système rénine- angiotensine induite par le traitement diurétique. Il est cependant recommandé d’interrompre ou de diminuer tran- sitoirement le diurétique avant d’introduire l’inhibiteur de l’enzyme de conversion, afin d’éviter une hypotension ou une insuffisance rénale.

Dans l’insuffisance cardiaqued’éviter une hypotension ou une insuffisance rénale. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent faire

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent faire partie du traitement de toute insuffisance cardiaque, s’il n’existe pas de contre-indication ou d’intolérance absolue. Les deux risques principaux dans ce contexte sont l’hypo- tension et l’insuffisance rénale. En particulier, les patients les plus sévères, en bas débit cardiaque, chez qui la pres- sion artérielle est déjà basse et la fonction rénale altérée,

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déjà traités par des diurétiques, avec une activation impor- tante du système rénine-angiotensine, le risque d’hypo- tension aiguë à la première administration et d’augmenta- tion rapide de la créatininémie est élevé, une hyperkaliémie est également à craindre, a fortiori si le patient prend conjointement un diurétique épargneur potassique ou des sels de potassium. L’initiation du traitement doit donc se faire prudemment et progressivement : les diurétiques doi- vent être si possible temporairement diminués ou stoppés, le traitement est débuté à très faibles doses (par exemple 1,25 à 2,5 mg d’énalapril, 6,25 à 12,5 mg de captopril, 1 mg de périndopril, etc.), augmentées très progressivement par paliers de 4 à 7 jours en surveillant étroitement la pres- sion artérielle et la biologie. Il faut en principe essayer d’at- teindre les posologies préconisées qui ont été validées dans les grandes études, ou en tous cas la dose maximale tolé- rée et adaptée à la fonction rénale. D’autres essais sont en cours pour déterminer si de plus faibles doses restent effi- caces en termes de réduction de la mortalité.

effi- caces en termes de réduction de la mortalité. Dans le postinfarctus Il y a actuellement

Dans le postinfarctus

Il y a actuellement suffisamment de preuves pour préconi- ser la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conver- sion dans les 5 premiers jours après un infarctus, lorsque la fraction d’éjection est inférieure à 35 %, ou lorsqu’il existe des signes cliniques d’insuffisance cardiaque. Les molécules ayant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication sont le captopril, le ramipril, le trandolapril et le lisinopril. Là aussi, l’introduction doit être prudente à faibles doses, si la pression artérielle sys- tolique est supérieure ou égale à 100 mmHg, et l’augmen- tation posologique très progressive.

Points Forts à retenir

• La classe des inhibiteurs de l’enzyme

de conversion est un élément essentiel de l’arsenal thérapeutique dans les maladies cardiovasculaires.

– Dans l’hypertension artérielle, ils abaissent les chiffres tensionnels, ils diminuent

l’hypertrophie ventriculaire gauche et la fibrose myocardique, et ils ne perturbent pas l’équilibre glucido-lipidique.

– Ils doivent obligatoirement faire partie

du traitement dans l’insuffisance cardiaque congestive chronique, et dans le postinfarctus avec dysfonction ventriculaire gauche,

car ils abaissent significativement la mortalité.

• Leur principal inconvénient est de perturber

la régulation intrarénale de la filtration glomérulaire et ils doivent être utilisés avec précautions, mais ils ont également un effet protecteur rénal dans la néphropathie diabétique.