DESC de Pharmacologie Clinique et

Évaluation des Thérapeutiques

Nantes, 24 Novembre 2016

Médicaments Cardio-Vasculaires
Joachim ALEXANDRE
alexandre-j@chu-caen.fr

D’après le support du Pr Christian FUNCK-BRENTANO

christian.funck-brentano@upmc.fr
Causes de Décès en Europe (2012)

https://www.escardio.org/static_file/.../EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf

2
 Cibles Thérapeutiques
Principaux Médicaments

Anticoagulants
Fort potentiel d’Interactions

β-bloquants

Diurétiques
Inhibiteurs

Antiaryth-
IEC-ARA2

Statines
miques
Médicamenteuses avec des

AAP

Ca++
Médicaments ayant souvent
un Index Thérapeutique étroit

• Syndromes coronaires X X X X X X

• Insuffisance cardiaque ± X X X

• Hypertension artérielle X X X X ±

• Troubles du rythme X X X X

• Pathologies vasculaires ± ± X X X

• Prévention des risques cardiovasculaires et de

la cardiotoxicité des médicaments non-CV
3
 Médicaments Omis
• Dérivés Nitrés
• Alpha-bloquants
• Activateurs des canaux potassiques
• Digoxine
• Inotropes positifs – traitements du choc
• « Cardioprotecteurs » divers,
« Veinotoniques » et autres exotismes
• …
4
Anticoagulants

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 Généralités
• Mécanisme : inhibition des facteurs de la coagulation
• Inhibition de la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K
dépendants : anti-vitamines K (AVK)
• Inhibition orale directe des facteurs IIa et Xa: anticoagulants oraux
directs (AOD) :
– Anti-Xa : rivaroxaban, apixaban
– Anti-Iia : dabigatran
• Inhibition parentérale des facteurs IIa et Xa:
– Héparines « classiques » : héparine non fractionnée (HNF) et calciparine
– Héparines de bas poids moléculaires (HBPM)
– Fondaparinux

6
Cibles des Anticoagulants Oraux

Makaryus JN et al. Nat Rev Cardiol 2013;10:397–409

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 Antivitamine K
• Mécanisme indirect
• Interactions alimentaires et médicamenteuses ++++
• Action retardée, persistance à l’arrêt (demi-vie des
facteurs vit-K dépendants : II, VII, IX et X)
• Index thérapeutique étroit
• Sujets à des polymorphismes génétiques (VKORC1 et
CYP2C9)
• 1ère cause d’hospitalisation iatrogène
– 12 % des hospitalisation pour EIG ~ 20.000 accidents
hémorragiques / an dont 5.000 mortels
– 7 % de saignements majeurs / an dont 1 % d’évolution fatale
8
 Le problème des AVK

• 25 à 40 % du temps en dehors de la fenêtre thérapeutique +++

• Risque de complications thrombotiques et hémorragiques +++
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 NOAC

Inhibiteurs / inducteurs P-gp et CYP  interactions potentielles

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51 10

Pharmacocinétique des NOAC

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

11
Pharmacocinétique des NOAC

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

12
 NOAC vs. AVK dans la FA non valvulaire

Stroke or systemic embolic events

Secondary efficacy and safety outcomes

Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955-62
13
Antiagrégants Plaquettaires
(AAP)

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 Cibles des AAP
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Activation plaquettaire
Agrégation
plaquettaire

Complications
Aspirine thrombotiques

• On oublie : Dipyridamole, Ticlopidine 15

 Aspirine
Phospholipides des membranes

Acide arachidonique

Cyclo-Oxygénase type I (COX-I)

Inhibition irréversible de la COX- 1 par acétylation
Les plaquettes (pas de noyau) sont incapables de
Voie des prostaglandines resynthétiser la COX-1 => effet irréversible persistant durant
toute la durée de vie des plaquettes (= 7 jours)

Thromboxane A2 Prostacyclines (PGI2)

16
Pharmacologie des Récents AAP

Kalra K et al. Curr Atheroscler Rep 2013;15:371

17
Pharmacologie des Récents AAP

Kalra K et al. Curr Atheroscler Rep 2013;15:371

18
β-bloquants

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Généralités

• Cardiosélectivité

• Liposolubilité

• Action stimulante
intrinsèque (agoniste
partiel)

• Activité α-bloquante, Anti-

arythmique de classe III,
Stabilisateurs de membrane

20
Beaulieu T & Lambert C. 2010 - Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal
21
 Inhibiteurs de l’Enzyme de
Conversion (IEC)
et
Antagonistes des Récepteurs à
l’Angiotensine 2 (ARA2)

22
Système Rénine-Angiotensine-
Aldostérone

23
 IEC et insuffisance cardiaque

Effect of enalapril on survival in patients with

reduced left ventricular ejection fractions and
congestive heart failure. The SOLVD
Investigators.
N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.

• IEC en 1ère intention +++ (pas les mêmes niveaux de preuve

pour ARAII)
24
 Effets indésirables des IEC
• Insuffisance rénale
• Hypotension artérielle
• Hyperkaliémie
• Toux +++ :
– par inhibition de la dégradation de la bradykinine
(accumulation pulmonaire)
– Délai pouvant être retardé
– Retard au diagnostic Humbert X et al. Eur J Intern Med. 2016

• Angioedème : rare (< 1 %) mais grave

25
Inhibiteurs Calciques

26
 Intra-cellulaire

Généralités
Extra-cellulaire

Ca2+
• Antagonistes des canaux calciques voltage-dépendants de type L
• Canaux présents au niveau du cœur et des fibres musculaires lisses
• Tous les IC bloquent les canaux calciques des CML des vaisseaux
• Notion de « sélectivité tissulaire »: selon que l’effet vasculaire ou
que l’effet cardiaque est prédominant
• Dihydropyridines et les non dihydropyridines
• Conséquence : baisse du Ca2+ intra-cellulaire =>
– vasodilatation des fibres musculaires lisses => ↘ résistances artérielles => ↘
TA et vasodilatation coronaire
– Cœur : inotropes et chronotropes négatifs
27
 Intra-cellulaire

Généralités
Extra-cellulaire

Ca2+

Dihydropyridines Diltiazem Vérapamil

Effets vasculaires +++++ X 30 + +
Effet inotrope négatif 0 ++ +++
Effets anti- 0 ++ +++
arythmiques

 ATTENTION : Vérapamil et P-gp +++

28
 Effets Indésirables des IC
Diltiazem Verapamil Dihydropyridines

Overall 0-3% 10-14% 9-39%

Hypotension ++ ++ +++

Headaches 0 + +++

Peripheral Edema ++ ++ +++

Constipation 0 ++ 0

CHF (Worsen) 0 + 0

AV block + ++ 0

Caution w/beta
+ ++ 0
blockers

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Diurétiques

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 Généralités
• Sont en fait natriurétiques
• Différents profils et différentes indications
• Classification des diurétiques selon :
– Leur site d’action
– Leur effet diurétique
– Leur effet sur la kaliémie
• Indications variées : IC, HTA
• Effets indésirables fréquents+++
• 3 classes principales : diurétiques de l’anse, thiazidiques,
anti-aldostérones
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Classes de Diurétiques

Beaulieu T & Lambert C. 2010 - Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal

32
Effets Indésirables des Diurétiques

Beaulieu T & Lambert

C. 2010 - Précis de
Pharmacologie,
Presses Univ.
Montréal
33
Antiarythmiques

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 Généralités
• Mécanisme pharmacologique : inhibition de
canaux ioniques (sauf BB)
• Index thérapeutique étroit
• Hétérogénéité des différents produits et de leurs
effets cellulaires et cliniques
• Grande variabilité des effets thérapeutiques et
indésirables

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 Index Thérapeutique Étroit
Flécaïnide et Traitement des Arythmies Ventriculaires

Salerno et al. CPT 1986;40:101-7

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 Propriétés Électrophysiologiques
Classe I Classe II Classe III Classe IV
Principal Bloquants bloc de IK,
Mécanisme de Bloc de INa et/ou IK1 bloc de ICa
(canal sodique rapide)
β1 et β2 (canal calcique lent)
(canaux
l'Effet Cellulaire adrénergiques potassiques)

Conséquences  QRS (Ic surtout)  QTc

 PR,  FC  PR,  FC
sur l'ECG (± PR) (±  FC)
 Arythmogénicité  Bradycardie  Torsades  Bradycardie
(différente des torsades de
de Pointes  Bloc
pointes)  Blocs
Profil des Effets  Inotropisme négatif auriculo- auriculo-
Indésirables  Bloc de conduction ventriculaire ventriculaire
Cardiaques Hissien ou Intraventri-culaire (QRS  Inotropisme
large)  Inotropisme
négatif
 Dysfonction sinusale négatif
  les seuils de
stimulation
par les pacemakers

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 Médicaments Antiarythmiques
(Propriétés Électrophysiologiques)
Médicament Propriété Électrophysiologique
Dénomination Commune Internationale principale
(DCI)

Quinidine, Disopyramide Classe Ia (et Classe III – TdP)

(+ anticholinergiques cardiaques)

Mexilétine, Lidocaïne : peu utilisés Classe Ib

Propafénone, Flécaïnide, (Cibenzoline) Classe Ic

Béta-bloquants comme antiarythmiques Classe II

Sotalol, Dofétilide, Ibutilide Classe III

Amiodarone, Dronédarone
Inhibiteurs Calciques comme antiarythmiques
(± b-bloquant pour sotalol)
Classe III
mais multi-classe (Ib, II et IV)
Classe IV
(vérapamil et diltiazem)

38
 Effets indésirables

CAST Investigators. N Engl J Med 1989;321:406-12 Waldo et al. Lancet 1996;348:7-12

39
 Effets indésirables
• Classe III : Sotalol +++, amiodarone à un degré moindre
• Risque de mort subite par Torsade de Pointe (TdP)
• Mécanisme = inhibition HERG (canal K+/repol V)
• Dose-dépendant +++
• Facteurs associés : hypoK, bradycardie, médicaments…

QT QT

40
Statines

41
 Caractéristiques des Statines
• Classe « hétérogène »

• PK ≠ (risque d'interaction médicamenteuse CYP 3A4-

dépendante)

• PD ≠ (capacité à baisser le LDLc, effets « pléiotropes »)

• Niveaux de preuve ≠

• Patients à haut risque CV ≠ faible risque CV

• Prévention primaire ≠ secondaire

42
Caractéristiques des Statines

Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81

43
Caractéristiques des Statines

Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81

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 Statines et Interactions
Médicamenteuses

Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet 2010;25:48–61

https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/25/1/25_1_48/_pdf

ESC Guideline Dyslipidaemia, 2011

45
 Puissance des Statines

ESC Guideline Dyslipidaemia, 2016

http://eurheartj.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehw272

46
 Statines : niveaux de preuve
• Chez patients à haut risque CV +++

• Réduction de 10% du risque de décès toutes causes, toutes

statines confondues

• MAIS les statines présentant le plus haut niveau de preuve ne

sont pas les plus prescrites (prava et simvastatine)…

• Intérêt chez patients à faible risque CV ??? En prévention

primaire ???

Haute Autorité de Santé. Efficacité et l'efficience des hypolipidémiants :

une analyse centrée sur les statines. Juillet 2010 47
 Effets indésirables des statines
• Effets indésirables musculaires +++ :
– survenue de myalgies :
• très fréquentes, doivent faire pratiquer un dosage de CPK;
• Le + souvent CPK < 3N => régression dans 15-50%
• si CPK élevées (> 5N = myosite) => arrêt immédiat +++
• FDR : dose dépendant, sport intensif, dysthyroïdie, insuf rénale C
– accidents graves à type de nécrose musculaire = rhabdomyolyse :
• rare
• risque ↗ si fortes posologies, association avec fibrates et inhibiteurs du CYP 3A4
– rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë : très rare
• Hépatites cytolytiques : le + souvent ↗ modérée et spontanément
réversible mais si ↗ > 3 N => arrêt +++

48
http://pharmacomedicale.org/

49