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pharmacothérapeutique pratique
Nouveaux anticoagulants oraux
Les nouveaux anticoagulants oraux inhibent directement des facteurs de la coagulation :
facteur IIa pour le dabigatran, facteur Xa pour le rivaroxaban et l’apixaban. Si leur
utilisation apparaît simple car leur posologie est fixe et leur usage ne requiert pas de suivi
biologique, leur risque hémorragique ne doit pas être négligé, d’autant que l’absence de
suivi biologique rend difficile la détection d’un éventuel surdosage et qu’aucune antidote
spécifique n’existe, à la différence des héparines ou des antivitamines K.
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F
ace aux limites d’utilisation
des antivitamines K (AVK), qui
nécessitent une adaptation
posologique en fonction des résul-
tats du suivi biologique, et du risque
important d’interactions avec les
aliments ou d’autres médicaments,
de nouveaux anticoagulants ont été
mis sur le marché depuis quelques
années.
Mode d’action -
Propriétés
pharmacologiques
Les nouveaux anticoagulants oraux
sont des inhibiteurs sélectifs de cer-
tains facteurs de la coagulation
(figure 1).
F Le dabigatran est un inhibiteur
direct puissant, compétitif et réver-
sible de la thrombine (facteur II activé
ou IIa) libre ou liée à la fibrine
(tableau 1). L’inhibition du facteur IIa
prévient la formation de caillots.
Le dabigatran étexilate est une pro-
drogue qui, après administration
orale, est rapidement absorbée et
convertie en dabigatran, par hydro-
lyse catalysée par une estérase,
dans le plasma et dans le foie
(tableau 2).
F Le rivaroxaban et l’apixaban
sont des inhibiteurs directs haute-
ment sélectifs du facteur Xa, dotés
d’une biodisponibilité par voie orale.
Comme pour le facteur IIa, l’inhibi-
tion du facteur Xa interrompt les
voies intrinsèque et extrinsèque de
la cascade de coagulation san-
guine, inhibant ainsi la formation de
thrombine et le développement du
Actualités pharmaceutiques
• n° 525 • avril 2013 •
thrombus. Le rivaroxaban et l’api-
xaban n’inhibent pas la thrombine.
Indications
Les nouveaux anticoagulants oraux
sont indiqués :
© DR
• en prévention primaire des évé-
nements thrombo-emboliques
veineux chez les patients adultes
ayant bénéficié d’une chirurgie
programmée pour prothèse totale
de hanche ou de genou (dabiga-
tran 75 et 110 mg, rivaroxaban
10 mg, apixaban 2,5 mg) ;
• en prévention de l’accident vas-
culaire cérébral (AVC) et de l’em-
bolie systémique (ES) chez les
patients adultes présentant une
fibrillation atriale non valvulaire
associée à un ou plusieurs des
facteurs de risque suivants :
– antécédent d’AVC, d’accident
ischémique transitoire ou d’em-
bolie systémique ;
– insuffisance cardiaque sympto-
matique, classe ≥ 2 New York
Heart Association (NYHA) ou
fraction d’éjection ventriculaire
gauche < 40 % ;
– âge ≥ 75 ans ;
– âge ≥ 65 ans associé à l’une des
affections suivantes : diabète,
À savoir
La thrombine est une sérine protéase
permettant la conversion du fibrino-
gène en fibrine lors de la cascade de la
coagulation.
Série hématologie
• Antivitamines K
• Nouveaux anticoagulants
oraux
• Érythropoïétines
Sébastien FAURE
Mots clés
• Anticoagulant oral
• Antithrombine
• Apixaban
• Dabigatran
• Rivaroxaban
Figure 1. Dernières étapes de la cascade
de coagulation.
coronaropathie ou hypertension
artérielle (dabigatran 110 et
150 mg, rivaroxaban 15 et 20 mg) ;
• en traitement des thromboses vei-
neuses profondes (TVP, figure 2) et
en prévention des récidives sous
forme de TVP et d’embolie pulmo-
naire (EP) suite à une TVP aiguë
chez l’adulte (rivaroxaban 15 et
20 mg).
Contre-indications
Les nouveaux anticoagulants oraux
sont contre-indiqués en cas :
• d’insuffisance rénale sévère (clai-
rance de la créatinine < 30 mL/
minute) pour le dabigatran ;
• de saignement évolutif clinique-
ment significatif ;
• d’insuffisance hépatique ou d’at-
teinte hépatique grave associée à
une coagulopathie et à un risque
de saignement cliniquement
significatif.
Grossesse
et allaitement
Il n’existe pas de données suffisam-
ment pertinentes concernant l’utilisa-
tion des nouveaux anticoagulants
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http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2013.02.014 55
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Tableau 1. Principaux nouveaux anticoagulants oraux.

Type DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (heures)

Anti-IIa Dabigatran Pradaxa® Gél. à 75, Chirurgie programmée pour prothèse totale du membre 11 à 14
110 et 150 mg inférieur : 220 mg/jour en une prise pendant 10 jours (genou)
ou 28 à 35 jours (hanche) ; instauration avec 110 mg
1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale.
En cas d’âge ≥ 75 ans, de clairance de la créatinine entre 30 et
50 mL/minute ou d’association avec le vérapamil, l’amiodarone,
la quinidine : 150 mg/jour en une prise.
Fibrillation atriale : 150 mg deux fois/jour au long cours.
En cas d’âge ≥ 80 ans ou d’association au vérapamil : 110 mg
deux fois/jour.

Anti-Xa Rivaroxaban Xarelto® Cp pell. à 10, Chirurgie programmée pour prothèse totale du membre 5 à 13
15 et 20 mg inférieur : 10 mg/jour pendant 2 (genou) à 5 semaines (hanche).
Fibrillation atriale : 20 mg/jour.
Traitement des thromboses veineuses profondes et
prévention des récidives : 20 mg/jour ; instauration par 15 mg
deux fois/jour pendant 3 semaines.

Apixaban Eliquis® Cp pell. 2,5 mg Chirurgie programmée pour prothèse totale du membre 12
inférieur : 2,5 mg deux fois/jour pendant 10 à 14 jours (genou)
ou 32 à 38 jours (hanche). Prise de la première dose 12 à
24 heures après l’intervention chirurgicale.

chez la femme enceinte. Les femmes Effets indésirables Interactions

en âge de procréer doivent donc éviter
une grossesse au cours d’un traite-
ment et ces anticoagulants ne doivent
pas être utilisés au cours de la
grossesse.
Il n’existe aucune donnée clinique
sur l’effet des nouveaux anticoagu-
lants chez le nourrisson nourri au
sein. L’allaitement maternel doit
donc être arrêté durant le traitement
par ces anticoagulants.
© BSIP/Cavallini James
F Hémorragies : hématomes,
épistaxis, hémorragies gastro-intes-
tinales ou urogénitales.
F Effets digestifs : douleurs abdo-
minales, diarrhées, nausées,
dyspepsies.
F Effets hématologiques : ané-
mies, diminution de l’hémoglobine,
thrombopénies.
F Atteinte hépatique : élévation
des transaminases.
F Atteinte neurologique : vertiges,
céphalées, syncope (rivaroxaban) ;
confusion (apixaban).
F Affections cardiaques (riva-
roxaban) : tachycardie.
F Atteinte cutanée (rivaroxa-
ban) : prurit.
À noter
Au cours des études cliniques, des sai-
gnements des muqueuses (épistaxis,
médicamenteuses
F Avec les autres médicaments
à effet anticoagulant : héparines
non fractionnées (HNF), héparines
de bas poids moléculaire ou HBPM
(énoxaparine, daltéparine, etc.),
fondaparinux, anticoagulants oraux
(warfarine, acénocoumarol, fluin-
dione), sauf en cas de relais des
anticoagulants entre eux.
Les autres médicaments modifiant
l’hémostase, tels que les anti-
inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), l’acide acétylsalicylique, les
antiagrégants plaquettaires ou les
autres médicaments antithrombo-
tiques, doivent amener à redoubler
de vigilance. Chez les patients à
risque de maladie ulcéreuse gastro-
intestinale, un traitement prophylac-
tique approprié peut être envisagé.
F Avec les inhibiteurs de la
P-glycoprotéine (P-gp) : le dabiga-
tran étexilate, tout comme le riva-
roxaban, est un substrat du
transporteur d’efflux P-gp. L’admi-
nistration concomitante d’un inhibi-

saignement gingival, gastro-intestinal, teur puissant de la P-gp devrait

génito-urinaire…) et des anémies ont
été observés de manière plus fréquente
durant le traitement au long cours par
Xarelto® comparé à celui par anti-
Figure 2. Les nouveaux anticoagulants
vitamines K.
oraux sont indiqués en traitement
des thromboses veineuses profondes.
augmenter les concentrations plas-
matiques de dabigatran. C’est pour-
quoi le kétoconazole par voie
systémique, l’itraconazole, la ciclo-
sporine, le tacrolimus et la dronéda-
rone sont contre-indiqués avec le

Actualités pharmaceutiques
56 • n° 525 • avril 2013 •

Tableau 2. Pharmacocinétique des nouveaux anticoagulants oraux.
Biodisponibilité
Liaison aux protéines plasmatiques
Métabolisme hépatique
Élimination
Demi-vie
dabigatran. La prudence est requise
avec les autres inhibiteurs puissants
de la P-gp tels que l’amiodarone, la
quinidine, le vérapamil ou la cla-
rithromycine. Bien que non spéci-
fiée, une surveillance clinique étroite
(observation des signes de saigne-
ment ou d’anémie) est nécessaire
lorsque le dabigatran est administré
de façon concomitante avec de
puissants inhibiteurs de la P-gp.
F Avec les inducteurs de la P-gp :
l’administration concomitante d’un
inducteur de la P-gp (tel que la
rifampicine, le millepertuis [Hyperi-
cum perforatum], la carbamazépine
ou la phénytoïne) est susceptible
d’entraîner une diminution des
concentrations de dabigatran et doit
être évitée.
Les inhibiteurs de protéase tels que
le ritonavir, seul ou en association
avec d’autres inhibiteurs de la pro-
téase, ont une incidence sur la P-gp
(soit comme inhibiteur, soit comme
inducteur) et ne sont, par consé-
quent, pas recommandés en traite-
ment concomitant avec Pradaxa®.
F Avec les inhibiteurs enzyma-
tiques (pour le rivaroxaban et
l’apixaban) : les antifongiques azo-
lés (tels que le kétoconazole, l’itra-
conazole, le voriconazole et le
posaconazole) ou les inhibiteurs de
la protéase du virus de l’immuno-
déficience humaine (ritonavir, par
exemple) sont également de puis-
sants inhibiteurs du CYP3A4, ce qui
peut aussi favoriser l’augmentation
des concentrations plasmatiques
du rivaroxaban ou de l’apixaban et
donc majorer le risque hémorra-
gique. De même, les macrolides tels
Actualités pharmaceutiques
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6,5 % (Pradaxa®), 50 % (Eliquis®) à 100 % (Xarelto®)
35 % (Pradaxa®), 87 % (Eliquis®) à 95 % (Xarelto®)
Le dabigatran étixilate est une prodrogue métabolisée dans le plasma et le foie en
dabigatran alors éliminé sous forme inchangée
Le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés par les CYP3A4 et 2J2
Urinaire (85 %) pour le dabigatran
Urinaire et biliaire pour le rivaroxaban et l’apixaban
Environ 10 heures
que l’érythromycine ou la clarythro-
mycine doivent être évités.
F Avec les inducteurs du
CYP3A4 : l’utilisation concomi-
tante de rivaroxaban et d’autres
inducteurs puissants du CYP3A4
(rifampicine, phénytoïne, carbama-
zépine, phénobarbital ou milleper-
tuis, par exemple) peut entraîner
une réduction des concentrations
plasmatiques du rivaroxaban. C’est
pourquoi la prudence est néces-
saire en cas d’association avec des
inducteurs puissants du CYP3A4.
Modalités
de prescription
F En cas de relais des AVK par un
inhibiteur direct, le traitement par
AVK doit tout d’abord être inter-
rompu. Chez les patients traités en
prévention des AVC et des embolies
systémiques, le traitement par un
nouvel anticoagulant oral peut être
instauré une fois que l’International
normalized ratio (INR) est ≤ 3,0.
Chez les patients traités pour une
TVP et en prévention des récidives
sous forme de TVP et d’EP, le trai-
tement par inhibiteur direct ne doit
être débuté que lorsque l’INR est
≤ 2,5.
F Lors du relais d’un inhibiteur
direct par les AVK, il existe un
risque d’anticoagulation inadé-
quate. Une anticoagulation continue
adéquate doit être assurée lors du
relais par un autre anticoagulant.
Pour cela, l’AVK doit être administré
conjointement jusqu’à ce que l’INR
soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers
jours du relais, l’AVK doit être utilisé
à sa posologie initiale standard, puis
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pharmacothérapeutique pratique
la posologie doit être adaptée sur la
base des mesures de l’INR. Lorsque
les patients reçoivent simultané-
ment un inhibiteur direct et l’AVK,
l’INR doit être mesuré au moins
24 heures après la dernière dose de
l’inhibiteur direct et avant la dose
suivante. Enfin, une fois le traite-
ment par l’inhibiteur direct inter-
rompu, des mesures fiables de l’INR
peuvent être obtenues au bout de
24 heures.
F Dans le cadre du relais d’un
anticoagulant parentéral par un
inhibiteur direct, ce dernier doit
être débuté 0 à 2 heures avant
l’heure prévue pour l’administration
suivante du médicament parentéral
(HBPM, par exemple) ou au moment
de l’arrêt du médicament parentéral
en cas d’administration continue
(héparine non fractionnée en intra-
veineuse, par exemple).
F En cas de relais d’un inhibiteur
direct par un anticoagulant
parentéral, la première dose de ce
dernier doit être administrée à
l’heure à laquelle la dose suivante
de l’inhibiteur direct aurait dû être
prise.
Suivi biologique
L’utilisation des nouveaux anti-
coagulants ne nécessite pas, en
principe, de suivi en routine. En cas
de signes évocateurs d’hémor-
ragies, certains tests peuvent être
réalisés.
Le dabigatran prolonge :
• le temps de thrombine (TT) calibré
et dilué, qui est un test fournissant
une estimation de la concentra-
tion plasmatique de dabigatran ;
57
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pharmacothérapeutique pratique
Pour en savoir plus
• Alberts MJ, Eikelboom JW,
Hankey GJ. Antithrombotic
therapy for stroke prevention
in non-valvular atrial
fibrillation. Lancet Neurol.
2012;11:1066-81.
• Fox BD, Kahn SR,
Langleben D et al. Efficacy
and safety of novel
oral anticoagulants for
treatment of acute venous
thromboembolism: direct and
adjusted indirect meta-analysis
of randomised controlled trials.
BMJ. 2012;13:e7498.
Déclaration d’intérêts :
l’auteur déclare ne pas avoir
de conflits d’intérêts en relation
avec cet article.
L’auteur
Sébastien FAURE
Maître de conférences
des universités, Faculté
de pharmacie, Université
d’Angers, 16 bd Daviers,
49045 Angers, France
sebastien.faure@univ-angers.fr
58
• le temps d’écarine (ECT), corres-
pondant à une mesure directe de
l’activité des inhibiteurs directs de
la thrombine ;
• le temps de céphaline activé
(TCA), permettant d’obtenir une
indication approximative de
l’intensité de l’anticoagulation
obtenue avec le dabigatran.
Pour le rivaroxaban et l’apixa-
ban, des dosages de l’activité
anti-facteur Xa doivent être pra-
tiqués afin d’estimer le niveau
d’anticoagulation.
Conseils associés
F Aucune interaction avec les
aliments n’a été mise en évidence
à la différence des AVK.
F Les gélules de Pradaxa ® ne
doivent pas être ouvertes afin
d’éviter tout risque de surdosage.
F Compte tenu de la demi-vie
très courte des anticoagulants
oraux, une attention particulière
doit être portée à l’observance du
traitement, tant pour en assurer
l’efficacité que pour prévenir tout
risque iatrogène d’hémorragies, ces
médicaments ne possédant pas
d’antidotes spécifiques en cas de
surdosage.
F En cas d’oubli d’une dose
d’anti coagulant, le patient doit
prendre immédiatement le
comprimé oublié, sans toutefois
doubler la dose quotidienne pour
compenser, et poursuivre son trai-
tement normalement dès le lende-
main, à la dose recommandée.
Simplement, une même dose peut
être prise en une fois au lieu de deux
habituellement en cas d’oubli de la
première.
F Le traitement de routine ne
nécessite pas de surveillance bio-
logique du niveau de coagulation.
Cependant, la fonction rénale doit
être contrôlée régulièrement afin de
prévenir tout risque d’insuffisance
rénale. De même, le patient doit
être sensibilisé à l’importance de
l’autosurveillance, en particulier de
signes évocateurs d’hémorragies
(hématomes spontanés, épistaxis,
hématurie, selles noires…) pouvant
annoncer un potentiel surdosage.
Conclusion
Les nouveaux anticoagulants oraux
inhibent directement des facteurs
de la coagulation : facteur IIa pour le
dabigatran, facteur Xa pour riva-
roxaban et apixaban. Si leur utilisa-
tion apparaît simple, leur posologie
étant fixe et leur usage ne requiérant
pas de suivi biologique, leur risque
hémorragique n’est pas à négliger,
d’autant que l’absence de suivi bio-
logique rend difficile la détection
d’un éventuel surdosage et que l’on
ne dispose pas d’antidote spéci-
fique, à la différence des héparines
ou des antivitamines K.
Leur place dans la thérapeutique
actuelle reste à préciser, notam-
ment par rapport aux AVK. Pour
l’heure, les points forts et limites de
ces nouveaux anticoagulants peu-
vent être listés.
F Les avantages des nouveaux
anticoagulants oraux sont les sui-
vants :
• moins d’interactions médicamen-
teuses que les AVK ;
• absence d’interactions avec les
aliments, contrairement aux AVK
dont l’effet peut être sous la
dépendance des apports alimen-
taires en vitamine K ;
• absence de suivi biologique du
niveau d’anticoagulation, ce qui
facilite leur utilisation ;
• utilisation de posologies fixes,
renforçant encore la simplicité
d’usage ;
• réduction des complications
hémorragiques intracrâniennes
par rapport aux AVK ;
• délai d’action rapide limitant la
nécessité de réaliser un relais
avec un anticoagulant injectable
(HBPM) ;
F Les inconvénients des nou-
veaux anticoagulants oraux sont
les suivants :
• élimination rénale, qui limite leur
utilisation en cas d’insuffisance
rénale et impose un suivi de la
fonction rénale ;
• absence d’antidote spécifique
contrairement aux AVK pour les-
quels la vitamine K ainsi que des
concentrés de complexes pro-
thrombiniques peuvent être utili-
sés ;
• augmentation des complications
hémorragiques gastro-intesti-
nales par rapport aux AVK ;
• plus grande sensibilité de l’effica-
cité à l’observance, du fait de
leurs demi-vies courtes ;
• risque potentiel de mésusage
compte tenu de la nouveauté, de
l’existence de différents dosages
et posologies selon les indica-
tions, de l’absence de surveillance
biologique et de leur utilisation
hors autorisation de mise sur le
marché (AMM) du fait de leur faci-
lité d’emploi ;
• coût plus élevé, dont il faudra
déterminer, à l’avenir, s’il est
compensé par une réduction des
coûts des dosages biologiques et
de la prise en charge des poten-
tielles complications.
Les nouveaux anticoagulants oraux
font aujourd’hui l’objet d’un plan de
gestion des risques au niveau euro-
péen et d’un suivi renforcé en
France.
En conclusion, dans l’état actuel
des connaissances, l’Agence natio-
nale de sécurité du médicament et
des produits de santé (ANSM) pré-
cise qu’il n’existe pas d’argument
pour changer le traitement d’un
patient stabilisé sous AVK par un
nouvel anticoagulant oral. w
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