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Prescription et surveillance dun traitement antithrombotique anticoagulants

DR ZOGHBI

Dans ce chapitre, nous tudierons successivement : le schma gnral de lhmostase, de la coagulation et de la fibrinolyse ; les hparines ; les antivitamines K ; les fibrinolytiques ; les anticoagulants non hpariniques ; les thrapeutiques antiplaquettaires. Les modes daction de ces diffrents antithrombotiques doivent tre connus pour comprendre les modalits de leur surveillance, le dpistage et le traitement de leurs complications (hmorragiques, en particulier).

INTRODUCTION _ Les mdicaments anti thrombotiques et anticoagulants sont dun usage extrmement frquent _ Dans ce chapitre, nous tudierons successivement : le schma gnral de lhmostase, de la coagulation et de la fibrinolyse

les hparines ; les anti vitamines K ; les fibrinolytiques ; les anticoagulants non hpariniques ; les thrapeutiques antiplaquettaires. _ Les modes daction de ces diffrents anti thrombotiques
doivent tre connus pour comprendre. les modalits de leur surveillance, le dpistage et le traitement de leurs complications

DEFINITIONS 3 tapes

Hmostase primaire Coagulation Fibrinolyse Clou plaquettaire Caillot de fibrine Dissolution du caillot

Hmostase Coagulation Fibrinolyse

SCHEMA GENERAL DE LHEMOSTASE


Surface sous endothliale F XII F XIIa F XI F XIa Kallicrine Prkallicrine AT III Kininogne Thromboplastine tissulaire + Ca++

+
F VII

F IX

F IXa F VIII Ca++ PF 3


FX FV Ca++ PF 3 F II F Xa

F IX
F VIIa FX Plasminogne Activateur Urokinase tissulaire Fibrinogne Plasmine Fibrine monomres F XIII Ca++ F XIIIa

Protine C + Protine S

Thrombine

Fibrine stable

Fragments de fibrine

LES HPARINES A/ Gnralits _ Les hparines sont des inhibiteurs indirects de la thrombine, en agissant par lintermdiaire dun cofacteur plasmatique, lantithrombine III (AT III).

_ LAT III est un inhibiteur physiologique de la coagulation qui provoque linactivation progressive de certains facteurs activs de la coagulation. En prsence dhparine, lAT III acquiert une activit inhibitrice immdiate. _ Laction du complexe AT III-hparine est dirige contre la thrombine et contre le facteur Xa (facteur Stuart activ). _ Lactivit antithrombine (IIa) empche lextension de la thrombose en agissant contre la thrombine forme au voisinage du caillot. _ Lactivit anti-Xa prvient lapparition de la thrombose en empchant lapparition de thrombine circulante. _ Ce mode daction explique linefficacit de lhparine chez les patients ayant un dficit congnital ou acquis en AT III. _ Les hparines non fractionnes possdent une activit la fois anti-Xa et antiIIa, tandis que

les hparines de bas poids molculaire ont une activit anti-Xa prdominante

1. B/ Les hparines non fractionnes Pharmacocintique de lhparine a) Rsorption Lhparine nest pas rsorbe aprs administration digestive, perlinguale. Elle ne peut tre administre que par voie sous-cutane ou intraveineuse. Lhparine ne doit pas tre associe dautres substances dans les flacons de perfusion ou dans les seringues dinjection (risque de formation de complexes insolubles). b) Diffusion Lhparine ne franchit ni le pritoine, ni la plvre, ni les mninges, ni le placenta. c) limination Lhparine est dgrade par le sous forme inactive. Sa demi-vie est de 60 90 minutes.

foie et limine par le rein

2. Formes pharmaceutiques, prsentation

Il existe des sels dhparinate de sodium, de calcium et de magnsium. a) Sels de sodium : hparine sodique Rservs la voie intraveineuse. Titrs 5 000 UI/ml. b) Sels de calcium : hparine calcique, Calciparine Rservs la voie sous-cutane. Titrs 25 000 UI/ml. 3. Modes dadministration, posologies a) Traitement curatif Lobjectif du traitement est de maintenir une concentration dhparine circulante efficace. Lhparine peut tre administre selon trois modalits. Perfusion intraveineuse continue (hparine sodique) : * elle assure une hparinmie constante et reprsente la meilleure mthode ; * la dose de charge initiale est de 50 UI/kg, suivie dune perfusion de 15 25 UI/kg/h, adapte en fonction des rsultats biologiques, soit environ 500 UI/kg/24 h * le premier contrle est fait 4 6 heures aprs le dbut de la perfusion

Injections sous-cutanes (hparine calcique)


elles sont faites toutes les huit heures ou toutes les 12 heures, soit 0,4 ml trois fois par jour pour un adulte de 70 kg, quilibres selon les examens. b) Traitement prventif Lhparine calcique est administre par voie sous-cutane toutes les huit heures ou douze heures raison de 5 000 UI par injection, soit 0,2 ml trois fois par jour.

4. Surveillance biologique _ Elle ne seffectue que lorsque lhparine est utilise doses curatives. Elle repose sur deux types de tests. a) Temps de cphaline + activateur (TCA) Trs utilis, sensible et reproductible. Explore lensemble de la coagulation partir de la voie endogne. Doit tre 2 3 fois le temps du tmoin. b) Hparinmie Reflte la sensibilit in vivo dun individu lhparine.
Doit se situer entre 0,3 et 0,6 UI/ml de plasma. c) Numration plaquettaire : que lutilisation soit en prventif ou curatif, le contrle des plaquettes 2 fois par semaines est ncessaire (risque de thrombopnie induite lhparine)

6. Contre-indications a) Contre-indications absolues Pricardite, dissection aortique. Endocardite. AVC hmorragique. Ulcre gastro-duodnal rcent. Rtinopathie diabtique. Syndrome hmorragique majeur. Antcdents de thrombopnie lhparine. b) Contre-indications relatives (imposant une adaptation des doses) Insuffisance hpatique ou rnale modre. Grand ge. HTA svre.

C/ Les hparines de bas poids molculaire (HBPM) 1. Caractristiques biologiques _ Les hparines de bas poids molculaire (PM) se caractrisent par : une forte activit une faible activit antifacteur IIa. _ Elles ont galement une activit antithrombolytique indirecte. _ Ces hparines ne modifient pas les tests de coagulation globaux. Leur activit biologique est mesure par lactivit anti-Xa circulante : 0,2 0,3 UI anti-Xa/ml en cas de traitement prophylactique ; 0,5 1 UI anti-Xa/ml en cas de traitement curatif. _ La mesure de lactivit anti-Xa nest en fait ralise que dans certains cas particuliers :

anti-facteur Xa ;

insuffisance rnale modre ; obsit ; patient risque hmorragique ou utilisation de doses trs leves dHBPM. _ Leur administration est sous-cutane.

2. Caractristiques prsentation _ Les principaux produits disponibles sur le march sont : a) Nadroparine = Fraxiparine, Fraxodi Pour Fraxiparine :. Pour Fraxodi : b) Daltparine = Fragmine

c) noxaparine : Lovenox Traitement prventif : 2 000 4 000 UI/j en une injection. Traitement curatif : 100 UI/kg x2 par jour. d) Reviparine = Clivarine e) Tinzaparine = Innohep

3. Indications _ Prophylaxie de la maladie thromboembolique. _ Traitement curatif des thromboses veineuses. _ Embolies pulmonaires de faible ou moyenne gravit. _ Angor instable et infarctus sans ondes Q. _ Prvention de la coagulation du circuit dhmodialyse. _ A noter que les HBPM nont pas lA.M.M. dans la fibrillation auriculaire, ni pour les valves mcaniques cardiaques.

4. Contre-indications _ Idem hparines non fractionnes, plus clairance de la cratinine < 30 ml/minute. D/ Accidents des traitements par hparine 1. Thrombopnie lhparine de type 2 _ Mcanisme immunoallergique (anticorps srique antiplaquette hparinedpendant reconnaissant les complexes hparine-facteur 4 plaquettaire, de type IgG), non dose-dpendant. Cet IgG induit la synthse de thromboxane A2 et la libration de srotonine responsable de lagrgation plaquettaire. _ Plus rare avec les HBPM. _ Thrombopnie parfois profonde, trs grave par la menace thrombotique (par formation dagrgats plaquettaires) plus quhmorragique. Les thromboses artrielles proximales sont particulirement frquentes et engagent le pronostic vital. _ Survient classiquement au cours de la deuxime semaine de traitement. _ diffrencier de la thrombopnie bnigne (et plus frquente) survenant plus prcocement (avant le cinquime jour). (TIH de type I).

a) Conduite tenir en cas de thrombopnie induite par lhparine de type 2 _ Arrter immdiatement lhparine ; le relais par les HBPM est contre-indiqu. _ Prlvement pour la mise en vidence dans le srum du malade dun facteur agrgeant les plaquettes en prsence de lhparine utilise et pour le dosage par ELISA des anticorps

anti-PF4.

Lintroduction (ou la poursuite) dun traitement par AVK est formellement contre-indique, car peut-tre responsable daggravation des phnomnes thrombotiques avec en particulier des ncroses cutanes extensives. Il faut attendre que le taux de plaquettes dpasse 150 000 pour introduire les AVK.
_ Si le patient doit tre anticoagul, il faut introduire soit un hparinode (Danaparode : b) La survenue dune thrombose sous hparine peut tre due : une thrombopnie lhparine ; un sous-dosage hparinique ; un dficit congnital en antithrombine III.

ORGARAN) ou un antithrombine direct (hirudine).

2. Accidents hmorragiques _ Gnralement lis un surdosage (mais une cause locale de saignement est rechercher). _ Si laccident est mineur : contrle biologique immdiat et rajustement de la dose dhparine. _ Si laccident estmajeur (hmorragie crbromninge, digestive, syndrome hmorragique diffus) : arrt de lhparine ; contrle biologique immdiat (hmostase + NFSplaquettes) ; parfois ncessit de transfuser des concentrs globulaires. _ On peut aussi utiliser un antidote : le sulfate de protamine (1 mg neutralise 100 units dhparine) en injection intraveineuse lente.

ANTICOAGULANTS NON HPARINIQUES A/ Hirudine 1. Mcanisme daction pharmacologie _ Anticoagulant inhibiteur direct et spcifique de la thrombine. _ Demi-vie courte, administration IV uniquement. _ Mtabolisme rnal. 2. Les produits _ Lepirudine : Refludan. _ Desirudine : Revasc.

3. Indications _ Anticoagulation des malades avec thrombopnie de type II lhparine.

ANTIVITAMINES K _ Les antivitamines K (AVK) sont des anticoagulants indirects parce quils interviennent dans la synthse hpatique de plusieurs protines plasmatiques responsables de la coagulation. A/ Modes daction _ Les antivitamines K agissent par inhibition comptitive de la synthse hpatique de certains facteurs de la coagulation vitamine Kdpendants : la prothrombine (II) ; la proconvertine (VII) ; le facteur antihmophilique B (IX) ; le facteur Stuart (X). _ La protine C et la protine S, qui sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, sont galement vitamine-K-dpendantes.

B/ Formes pharmaceutiques _ Deux familles dantivitamines K sont commercialises :

Les drivs de lindandione


phnindione (Pindione) ;
fluindione (Prviscan).

Les coumariniques
acnocoumarol (Sintrom) ; warfarine (Coumadine) ; tioclomarol (Apegmone).

C/ Pharmacocintique des antivitamines K 1. Rsorption _ Rsorption digestive presque complte et rapide. 2. Diffusion _ Forte fixation (90 99 %) lalbumine plasmatique ; seule la forme libre est active. 3. limination _ Mtabolisme hpatique avec excrtion urinaire de mtabolites inactifs directement ou aprs un cycle entro-hpatique. _ Demi-vie variable selon lantivitamine K utilise.

D/ Surveillance biologique dun traitement par les AVK 1. Temps de Quick (TP) _ Explore les facteurs II, VII, X mais aussi le facteur V, non sensible aux antivitamines K ; nexplore pas le facteur IX (antihmophilique B). _ Exprim en pourcentage du temps normal de coagulation (11 13 s). _ Doit tre compris entre 25 et 35 % pour assurer une hypocoagulation efficace. _ Ne doit plus tre utilis aujourdhui, lINR devant tre la rfrence. 2. INR (International Normalized Ratio) _ Les thromboplastines utilises comme ractifs pour dterminer le TP sont diffrentes dun laboratoire lautre, ce qui conduit parfois des rsultats trs diffrents pour un mme srum entre deux laboratoires. Temps de Quick du malade Temps de Quick du tmoin ISI : International Standardized Index _ LINR est dfini comme le rapport du TP du malade sur le TP du tmoin, lev la puissance ISI. _ ISI est par dfinition gal 1 pour la thromboplastine officielle, rfrence internationale. _ Chaque laboratoire fournit lISI correspondant sa propre thromboplastine. _ LINR permet donc de standardiser les rsultats du TP et de supprimer les variations dues aux diffrents ractifs. _ Zones thrapeutiques : INR entre 2 et 3 : prvention des embolies artrielles en cas de AC/FA, thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires ; INR entre 3 et 4,5 : prothses valvulaires cardiaques mcaniques bille (ex starr) _ LINR, permettant un contrle plus rigoureux du traitement hypocoagulant, doit tre utilis de prfrence au TP.

E/ Interactions mdicamenteuses
1. Potentialisateurs des antivitamines K en diminuant la synthse de la vitamine K par la flore intestinale (antibiotique) ou en diminuant sa rsorption intestinale (huile de paraffine) ; en dplaant lantivitamine K lie sa protine vectrice (albumine), donc en augmentant la fraction libre active (clofibrate-sulfamide-AINS) ; en inhibant le mtabolisme hpatique des antivitamines K (azols) ; en agissant un autre niveau de la coagulation, par exemple en inhibant lagrgation plaquettaire, induisant un trouble de lhmostase primaire qui sajoute celui de la coagulation (aspirine). 2. Inhibiteurs des antivitamines K _ Ils peuvent agir : en diminuant leur rsorption intestinale (antiacides, laxatif) en augmentant leur mtabolisme hpatique, par induction enzymatique (barbituriques, Tgrtol, carbamates, grisofulvine, rifampicine) ; une alimentation riche en vitamine K (foie, choux, pinards) diminue lefficacit desAVK.

Principales interactions mdicamenteuses avec les antivitamines K Potentialisation Inhibition Antifungiques azols (Fluconazole, Colestyramine (Questran) Itraconazole, Ktoconazole, Voriconazole) Sucralfate Amiodarone (Cordarone) Barbituriques Allopurinol (Zyloric) Rifampicine Fluoroquinolones Carbamazpine (Tgrtol) Phnylbutazone et drivs, AINS Grisofulvine Aspirine Phnytone Sulfamides hypoglycmiants Aliments riches en vitamine K Sulfamides antibactriens Fibrate (Lipanthyl) Statines

1. Principale indication _ Cest la prvention de la maladie thromboembolique ; thromboses veineuses et embolies pulmonaires. 2. Autres indications _ Cardiopathies valvulaires (rtrcissement mitral). _ Troubles du rythme auriculaire. _ Certaines prothses valvulaires. _ Dficit acquis en antithrombine III, en protine C. G/ Contre-indications _ Tous les troubles de lhmostase. _ Toute lsion hmorragique : ulcre volutif, tumeurs digestives ou rnales, angiomes, anvrisme intracrbral. _ Accident vasculaire crbral rcent hmorragique. _ Pricardite liquidienne. _ Femme enceinte ou allaitante (effet tratogne). _ Les autres contre-indications sont relatives (sujet g, antcdent dulcre, HTA, cirrhose, etc.) et doivent tre discutes en fonction du rapport risque/bnfice potentiel

H/ Accidents des AVK


_ Les accidents hmorragiques sont les plus frquents (5 10 % des sujets traits). 1. Complications hmorragiques _ Elles peuvent tre dues une hypocoagulabilit excessive, mais aussi une lsion locale quil faut chercher en dehors de toute hypocoagulabilit excessive. a) Accidents mineurs * gingivorragies ; * pistaxis ; * ecchymoses spontanes. b) Accidents majeurs Hmorragies du systme nerveux central : * ce sont essentiellement les hmorragies sous-arachnodiennes, les hmorragies crbrales ou crbro-mninges, les hmatomes intracrbraux ou sous-duraux. Ce sont les localisations les plus graves. Hmorragies oculaires : * elles sont graves galement, car elles compromettent le pronostic fonctionnel. Hmorragies digestives : * elles sont surtout gastro-duodnales ; elles doivent faire rechercher une cause locale et la prise de mdicaments associs (aspirine et corticodes). Hmatomes : ils peuvent tre de sige vari : gaine du psoas ou des droits, prirnaux, souscutans.

I/ Relais du traitement hpariniques par les AVK


_ Il est fondamental de maintenir lhypocoagulabilit pendant le relais hparine-AVK. _ Lhparine ne peut tre arrte que lorsque lINR est dans les zones thrapeutiques. _ Exemple : J1 : * donner l.AVK * hparine pleine dose. J2 ou J3 : INR

_ INR trop bas (< 2) :


poursuivre hparine mme dose ; _ INR trop haut (> 4 ou 5) : arrt hparine

_ INR dans la zone voulue :


arrt de lhparine ; contrle rgulier de lINR.

_ Un carnet de surveillance du traitement par AVK est remis au malade ; on insiste particulirement sur la surveillance rgulire de lINR (toutes les deux quatre semaines tout au long du traitement).

FIBRINOLYTIQUES

A/Mcanisme daction des agents thrombolytiques _ Ce sont des enzymes activatrices du plasminogne qui convertissent le plasminogne en plasmine. _ La plasmine a une action protolytique la fois sur la fibrine et le fibrinogne. _ La lyse de la fibrine et du fibrinogne entrane un effondrement progressif du fibrinogne srique, une augmentation des produits de dgradation de la fibrine (PDF), ainsi quune chute partielle des facteurs V et VIII. B/ Indications _ Infarctus du myocarde la phase aigu _ Embolie pulmonaire massive

D/ Contre-indications lutilisation des thrombolytiques 1. Contre-indications absolues _ AVC hmorragique ou dorigine inconnue quelque soit le dlai. _ AC ischmique < 6 mois. _ Lsion du systme nerveux central ou noplasie. _ Traumatisme majeur rcent/chirurgie/traumatisme cranien (< 3 semaines). _ Hmoragie gastro-intestinale < 1 mois. _ Anomalie de lhmostase connue. _ Dissection aortique 2. Contre-indications relatives _ AIT < 6 mois. _ Traitement anticoagulant oral. _ Grossesse au post partum de moins dune semaine. _ Ponction vaisseau non compressible. _ Massage cardiaque traumatique. _ Hypertension rfractaire (PAS > 180 mmHg). _ Maladie hpatique avance. _ Endocardite infectieuse. _ Ulcre gastro-duodnal actif.

INHIBITEURS DES FONCTIONS PLAQUETTAIRES

Laspirine ( acide actylsalicylique )


Mode daction

Actylation de la cyclo-oxygnase = Inhibition Plaquettes : inhibition irrversible


. 8 - 10 jours

Vaisseau : inhibition rversible Posologies Faible : < 500 mg : inhibition sur la plaquette ( inh TXA2 ) Posologie forte : 1gr et plus : inhibition de la PGI 2

Laspirine
COX 1 ASPIRINE
10 mg/jour (3 mois) rduction de 60% des Pg de la muqueuse gastrique

PGE 1, PGE 2 ( estomac ) Fonction protectrice de la muqueuse gastrique

THROMBOXANE A2 ( plaquette) Effet agrgant plaquettaire

Disparition de la Protection gastrique

Effet antiagrgant

Indications; 1- Rduction de la mortalit et de la morbidit de cause cardiovasculaire


. Aprs IDM . Dans le cadre de l'angor stable et instable ; . Lors d'angioplastie coronaire transluminale ; . Aprs AI transitoire ou constitu ;

2- Rduction de l'occlusion des greffons aprs pontage aorto-coronaire.

B/ Clopidogrel : Plavix
1. Antagoniste spcifique de ladnosine diphosphate, antiagrgeant plaquettaire N.B. : la ticlopidine (Ticlid) est remplace par le Plavix dans toutes ses indications (nombreux effets secondaires avec le Ticlid). C/Dipyridamole : Clridium, Persantine

2. Indications _ Prvention de lAVC. _ Adjuvant du traitement de la maladie coronaire. 3. Effets secondaires _ Vasodilatation, flush. _ Allergie cutane. _ Calculs biliaires. _ Crises angineuses par vol coronaire . _ Cphales, troubles digestifs. 4. Contre-indications Hypersensibilit.

VonWillebrand aux rcepteurs IIb/IIIa des plaquettes.

D/ Antagonistes des rcepteursGP IIb/IIIa 1. Les produits _ Abciximab : RoPro. _ Eptifibatide : Integrelin. _ Tirofiban : Agrastat. 2.Mcanisme daction _ Antiagrgeants plaquettaires, en empchant la liaison du fibrinogne, du facteur

3. Indications _ Infarctus du myocarde (RoPro). _ Syndrome coronarien aigu, dont infarctus non Q (Integrelin, Ropro). _ Angioplasties coronaires. 4. Effets secondaires _ Hmorragies graves. _ Thrombopnies svres. _ Allergie. N.B. : Une hmorragie ou une thrombopnie svres doivent faire arrter le traitement immdiatement. Le traitement est symptomatique

5. Contre-indications _ Hypersensibilit connue. _ Syndrome hmorragique. _ Tumeur. _ Processus expansif intracrnien. _ Thrombopnie. _ Insuffisance hpatique ou rnale svre. _

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