ANTICOAGULANTS

I. GENERALITES :
Les anticoagulants sont des médicaments indispensables pour la prévention et le traitement
des pathologies thrombo-emboliques.

Ils ont un rapport bénéfice/risque bien établi et sont utilisés depuis plus de 60 ans dans de
nombreuses situations cliniques.

Ils concernent une population de plus en plus large, souvent âgée et fragile.

Le risque majeur associé à leur utilisation est le risque hémorragique. Cette iatrogénie est liée
à leur mode d’action pharmacologique et est majorée dans certaines situations : patients âgés,
polypathologie, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, faible poids corporel, interactions
médicamenteuses, gestes à risque hémorragique. Des cas d’administrations inappropriées ou
d’erreurs médicamenteuses peuvent également être à l’origine d’un risque hémorragique.

II. ETUDE PHARMACOLOGIQUE :

1. LES HEPARINES :
1. a. MECANISME D’ACTION :
Les héparines sont des polysaccharides sulfatés de taille variable qui exercent leur activité
anticoagulante de façon indirecte en se liant à l’antithrombine par une séquence spécifique
pentasaccharidique. Cette liaison entraine un changement de conformation de l’antithrombine
et accélère l’inactivation des enzymes de la coagulation.

Si les chaines d’héparine ont une longueur importante, les facteurs Xa et Iia seront inactivés
de façon équivalente ; lorsque la longueur des chaines et plus courte, le facteur anti Xa sera
inactivé de façon prédominante.

Ainsi, l’on distingue les héparines non fractionnés (HNF) et les héparines de bas poids
moléculaires (HBPM).

HNF :

L'héparine non fractionnée (HNF) est un mélange complexe de chaînes polysaccharidiques

sulfatées naturelles, extrait industriellement de l'intestin de porc.
Elle est hétérogène en taille avec un poids moléculaire variant de 5 000 à 30 000, pour un
poids moléculaire moyen de 15 000 daltons.

Les HNF combinent une activité anti-IIa et une activité anti-Xa équivalentes.

HBPM

Obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des HNF, plus homogènes en masse
moléculaire, constituées essentiellement de chaines courtes, ont une activité anti-Xa
prédominante sur l’activité anti-IIa dans un rapport variable de 2 à 4 en fonction des
molécules.

FONDAPARINUX :

Pentasaccharide obtenu par synthèse, dérivé de la séquence spécifique de l’héparine qui se lie
à l’antithrombine, ce qui lui confère une activité anti-Xa exclusive.

1 .b . PHARMACOCINETIQUE :
Les héparines ne sont pas absorbées par voie orale et doivent être administrées par voie
parentérale.

HNF :

La biodisponibilité de l'héparine non fractionnée après injection sous-cutanée est de 20 à

30%.
La liaison aux protéines plasmatiques est importante.
La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 1 h 30 min après injection intraveineuse
et de 2 h après injection sous-cutanée. Celle-ci peut être allongée en cas d'augmentation de
posologie ou diminuée en cas de phénomène thrombotique par consommation.
L'inactivation se fait par dégradation hépatique, par le système réticulo-endothélial, le
facteur 4 plaquettaire et le fibrinogène. Ce processus peut se trouver saturé en cas de
posologies élevées, ce qui explique alors l'augmentation de la demi-vie. Aux doses
habituellement prescrites, le système n'est pas saturé.
L'excrétion se fait par voie urinaire sous forme inactivée. Il n'y a donc pas d'accumulation
en cas d'insuffisance rénale.

HBPM :

Les héparines de bas poids moléculaires ont des propriétés originales qui les distinguent de
l'héparine non fractionnée un effet antithrombine plus faible, une plus grande facilité
d'administration et une meilleure tolérance. Leur demi-vie d'élimination est plus longue

(entre 3 et 4 h suivant les héparines) et, contrairement à l'héparine non fractionnée,

l'élimination est rénale avec un risque d'accumulation en cas d'insuffisance rénale.

Autre différence par rapport à l'héparine non fractionnée, la biodisponibilité après injection
sous-cutanée est supérieure à 90 %.

1. c. LES DROGUES :
HNF :

Héparinate de sodium :

Présentation : Ampoules 1 ml = 2500UI ; 1 ml = 5000UI ; 2 ml = 10000UI ;

Flacons 5 ml = 25000 UI

Posologie : bolus de 50UI/kg puis 500UI/kg/j en IVSE.

Héparinate de calcium :

Présentation : Ampoules 0,2 ml = 5000UI ; 0,3 ml = 7500UI ; 0,5 ml = 12500UI ; 0,8 ml =

20000UI ; 1 ml = 25000UI

Posologie :

Traitement curatif : 500UI/kg/j en 2 ou 3 injections SC

Traitement préventif : 5000UI 3 fois par jour en SC

HBPM :

Présentation :

Enoxaparine sodique :

LOVENOX 2 000 UI anti-Xa/0,2 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie

LOVENOX 4 000 UI anti-Xa/0,4 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie

LOVENOX 6 000 UI anti-Xa/0,6 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie

LOVENOX 8 000 UI anti-Xa/0,8 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie

LOVENOX 10 000 UI anti-Xa/1 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie

LOVENOX 30 000 UI anti-Xa/3 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie

Tinzaparine sodique :

INNOHEP 2 500 UI anti-Xa/0,25 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

INNOHEP 3 500 UI anti-Xa/0,35 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

INNOHEP 4 500 UI anti-Xa/0,45 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

INNOHEP 14 000 UI anti-Xa/0,7 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie 

Daltéparine sodique :

FRAGMINE 2 500 anti-XA/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 5 000 anti-XA/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 7 500 anti-XA/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 10 000 anti-XA/1 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/0,4 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 12 500 U.I. anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 15 000 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

FRAGMINE 18 000 U.I. anti-Xa/0,72 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

Nadroparine calcique :

FRAXIPARINE 1 900 UI AXa/0,2 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXIPARINE 2 850 UI AXa/0,3 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXIPARINE 3 800 UI AXa/0,4 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXIPARINE 5 700 UI AXa/0,6 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXIPARINE 7 600 UI AXa/0,8 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXIPARINE 9 500 UI AXa/1 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXODI 11 400 UI AXa/0,6 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXODI 15 200 UI AXa/0,8 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

FRAXODI 19 000 UI AXa/1 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie

Posologie :

Enoxaparine sodique :

Traitement prophylactique : 2000UI/j si risque moyen

4000UI/j si risque élevé

Traitement curatif : 100UI/kg 2 fois par jour

Tinzaparine sodique :

Traitement prophylactique : 2500UI/j si risque moyen

4500UI/j si risque élevé

Traitement curatif : 175UI/kg/j en 1 injection

Daltéparine sodique :

Traitement prophylactique : 2500UI/j si risque moyen

5000UI/j si risque élevé

Traitement curatif : 100UI/kg 2 fois par jour

FONDAPARINUX :

Présentation :

Seringues pré-remplies 1,25 mg/0,3 ml ; 2,5 mg/0,5 ml ; 5 mg/0,4 ml ; 7,5 mg/0,6 ml ;

10 mg/0,8 ml.

Posologie :

Traitement préventif MTEV et traitement curatif de la TVS : 2,5mg/j en SC.

Traitement curatif MTEV : < 50kg : 5mg/j en SC.

50 – 100kg : 7,5mg/j en SC.

> 100kg : 10mg/j en SC.

1. d. EFFETS INDESIRABLES :
Hémorragies

Au cours du traitement curatif, la fréquence des accidents hémorragiques graves est d'environ
5 %. Ces accidents peuvent survenir dans des circonstances diverses le plus souvent par
surdosage par erreur thérapeutique (injection biquotidienne des formes concentrées prévues
pour une seule injection/j, durée du traitement au-delà de 10 j, accumulation des héparines de
bas poids moléculaires lors d'une insuffisance rénale sévère...) ou après des gestes agressifs
(ponctions artérielles ou biopsies).

Le sulfate de protamine neutralise complètement l'activité du facteur IIa mais incomplètement

l'activité du facteur Xa. Il est donc plus difficile de neutraliser l'effet des héparines de bas
poids moléculaire que celui de l'héparine non fractionnée. Pour neutraliser 100 UI d'héparine
non fractionnée, il faut 1 mg de sulfate de protamine. Des réactions rares mais sévères
d'intolérance avec bradycardie et hypotension sont décrites, ainsi que des réactions
anaphylactiques chez un patient déjà sensibilisé. Pour toutes ces raisons, cet antidote est très
rarement utilisé.

Thrombopénies

Elles sont de 2 types :

- la thrombopénie apparaissant dès les premiers jours de traitement ou thrombopénie de type I

qui reste modérée, disparaît à la fin de la première semaine et est sans conséquence clinique;

- la thrombopénie de type II dite thrombopénie induite par l'héparine (TIH). Celle-ci est
d'origine immuno-allergique et s'exprime beaucoup plus souvent par des thromboses
artérielles ou veineuses (apparition d'une thrombose ou aggravation d'une thrombose déjà
présente) que par des hémorragies. Aussi, tout accident thrombotique survenant sous héparine
doit immédiatement faire évoquer la thrombopénie induite par l'héparine. Elle arrive plus
souvent sous héparine non fractionnée que sous héparine de bas poids moléculaire. Elle est
définie par un chiffre plaquettaire < 100 000 et (ou) une chute relative des plaquettes de 30 à
50 % sur 2 numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e j
suivant l'instauration du traitement héparinique avec un pic de fréquence au l0e j, mais elle
peut apparaître plus tôt en cas de traitement antérieur et après le 21e j en cas de traitement
prolongé par héparine de bas poids moléculaire. Toute forte suspicion de thrombopénie
induite par l'héparine doit faire arrêter immédiatement l'héparinothérapie en cours et faire
demander les tests biologiques de confirmation.

Manifestations dermatologiques

Il s'agit le plus souvent d'urticaire voire de nodules et exceptionnellement de nécroses

cutanées au point d'injection. Sur le plan biologique, il s'y associe parfois une éosinophilie
importante.

Réactions allergiques

Les réactions d'hypersensibilité à l'héparine sont très rares. Les symptômes principalement
retrouvés sont: le bronchospasme, les conjonctivites, les rhinites, la tachycardie et
l'hypertension, les manifestations les plus sévères étant l'oedème angioneurotique et le choc
allergique. Sur le plan biologique, il peut s'y associer également une hyperéosinophilie
Ostéoporose

Des phénomènes d'ostéoporose ont été constatés parfois lors de traitement au long cours par
héparine, particulièrement au cours de la grossesse. Les héparines de bas poids moléculaire
exposeraient moins à ce risque que l'héparine non fractionnée.

Perturbations métaboliques

Le traitement par héparine peut entraîner un hypo-aldostéronisme responsable

d'hyperkaliémie rarement sévère, sauf en cas d'association à des thérapeutiques
hyperkaliémiantes. Il est souvent observé une augmentation des transaminases réversible à
l'arrêt du traitement et sans aucune conséquence clinique.

1. e. CONTRE - INDICATIONS :

Les principales contre-indications sont identiques pour les héparines de bas poids moléculaire
et l'héparine non fractionnée : les antécédents de thrombopénie induite par l'héparine, la
diathèse hémorragique, l'hémorragie en cours et enfin classiquement l'endocardite infectieuse.
Toutes les ponctions artérielles et la péridurale sont également contre-indiquées en cas de
traitement héparinique.
En cas d'insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min, les
héparines de bas poids moléculaire sont contre-indiquées en curatif et déconseillées en
préventif.

1. f. INDICATIONS :

HNF :

Traitement curatif en phase aiguë des thromboses veineuses profondes constituées, des
embolies pulmonaires, des IDM et angors instables et des embolies artérielles extra
cérébrales. L’héparine sodique est également indiquée en traitement curatif de certains cas de
coagulopathie.

Traitement préventif des accidents thrombo-emboliques veineux et/ou artériels en milieu

chirurgical y compris la chirurgie vasculaire artérielle, en cas d’affection médicale aiguë, en
cas de cardiopathie emboligène ; et l’anticoagulation des circuits de circulation
extracorporelle et d’épuration extra-rénale pour l’héparine sodique.
HBPM :

Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie dans les

situations à risque modéré ou élevé, en chirurgie oncologique, chez les patients alités pour une
affection médicale aiguë, et dans l’anticoagulation des circuits en hémodialyse.

Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées, des embolies

pulmonaires, de l’angor instable et de l’IDM à la phase aiguë.

FONDAPARINUX :

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) en chirurgie orthopédique

majeure du membre inférieur de l’adulte (fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie
majeure du genou).

Prévention des ETEV en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme
étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une
chirurgie abdominale pour cancer.
Prévention des ETEV chez l’adulte considéré comme étant à haut risque d’événements
thrombo-emboliques veineux, alités pour une affection médicale aiguë (insuffisance
cardiaque/trouble respiratoire aigu/maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës).

Traitement de l’angor instable ou de l’IDM sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) chez

les adultes pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive (intervention coronaire
percutanée) en urgence (< 120 mn) n’est pas indiquée.

Traitement de l’IDM avec sus décalage du segment ST (STEMI) chez les adultes soit pris en
charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre
technique de reperfusion.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires
(EP) aiguës de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des
patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des

membres inférieurs de l’adulte, sans thrombose veineuse profonde associée. 
1. g. SURVEILLANCE :

Activité anticoagulante :

Héparine non fractionnée: le contrôle de l'efficacité du traitement repose sur la mesure du

temps de céphaline activée ou de l'héparinémie (mesure de l'activité anti-Xa) qui doit être
effectuée 6 h après la mise en route de la perfusion et contrôlée 6 h après chaque changement
de posologie. En effet, il est très probable que le taux de récidives précoces est directement lié
à la rapidité d'efficacité du traitement anticoagulant. Le contrôle est ensuite réalisé au moins
une fois par jour. La zone thérapeutique pour le temps de céphaline activée se situe entre 1,5
et 2,5 fois le témoin.
L’héparine non fractionnée a l'inconvénient de nécessiter une adaptation posologique car il
existe une grande variabilité inter- et intra-individuelle. Elle présente cependant l'avantage de
ne pas s'accumuler en cas d'insuffisance rénale.
La sensibilité des réactifs utilisés pour effectuer la mesure du temps de céphaline activée varie
cependant de façon très importante d'un laboratoire à un autre, ce qui constitue un problème
majeur, source d'accidents thérapeutiques potentiellement graves par sur- ou sous-dosage.
Des niveaux très différents d'héparinémie peuvent en effet correspondre à une même valeur
de temps de céphaline activée suivant le réactif utilisé. Il est donc plutôt conseillé de
surveiller si possible le traitement par l'héparinémie (zone thérapeutique située
entre 0,3 et 0,7 U/mL), particulièrement en cas d'inefficacité biologique (temps de céphaline
activée qui ne s'allonge pas) ou d'inefficacité clinique. Au départ, il convient de demander au
laboratoire les zones thérapeutiques pour le réactif du temps de céphaline activée utilisé,
zones qui doivent correspondre à une héparinémie entre 0,3 et 0,7 U/mL.
En cas d'injection sous-cutanée, le prélèvement doit s'effectuer à mi-distance entre 2
injections.

Héparines de bas poids moléculaire: quelle que soit la posologie, contrairement à l'héparine
non fractionnée, il n'est pas nécessaire de faire d'adaptation posologique par l'activité anti-Xa
du fait d'une moindre variabilité inter- et intra-individuelle.
Toutefois, l'héparinémie par la mesure de l'activité anti-Xa peut s'avérer utile dans certains
cas, pour dépister un surdosage ou un risque hémorragique (insuffisance rénale, sujet très âgé,
obésité). La zone thérapeutique, qui n'est pas validée, se situerait entre 0,5 et 1 UI anti-Xa/mL
selon les héparines de bas poids moléculaires, le prélèvement devant être effectué entre la 3e
et la 4e h après l'injection, au minimum 2 j après le début du traitement.

Numération plaquettaire sanguine :

Elle est absolument nécessaire afin de permettre le dépistage de la thrombopénie induite par
l'héparine de type II (TIH). Cette numération plaquettaire doit être réalisée avant le début du
traitement puis 2 fois par semaine jusqu'au 21e j puis une fois apr semaine si le traitement est
prolongé au-delà.
Même si l'incidence des thrombopénies induites par l'héparine de type II sous héparine de bas
poids moléculaires est moindre que sous héparine non fractionnée, il demeure indispensable
de réaliser la même surveillance de la numération plaquettaire.

Cas du fondaparinux :

Le fondaparinux ne nécessite pas de surveillance particulière, ni de son activité anticoagulante

ni de la numération plaquettaire sanguine.

2. LES AVK :

2. a. MECANISME D’ACTION :

Les AVK interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique et empechent la

transformation en formes biologiquement actives de quatre facteurs de la coagulation (2, 7, 9,
10) et de deux inhibiteurs physiologiques (protéines C et S).

2. b. PHARMACOCINETIQUE :

Les antivitamines K ont une absorption intestinale complète et se fixent à 98 % aux protéines
plasmatiques. Seule la fraction libre est active. Leur métabolisme est essentiellement
hépatique, les métabolites étant éliminés dans les urines et les selles.
La classe des indanediones a une affinité plus forte aux protéines par rapport aux
coumariniques.
La demi-vie varie d’un AVK à l’autre (le Sintrom à une demi-vie courte : 8h ; le Préviscan à
une demi-vie moyenne : 31h ; la Warfarine à une demi-vie longue : 35 à 45h).
Le délai d’action dépend de la demi-vie des facteurs inhibés (6h pour le facteur VII et la
protéine C ; 2 à 3 jours pour les facteurs II et X). Ainsi l’équilibre d’un traitement par AVK
est obtenu en 8 jours en moyenne.

2. c. LES DROGUES :

Les antivitamines K peuvent être regroupées en 2 classes : les dérivés de la coumarine

(Acenocoumarol et Warfarine) et les dérivés de l'indanedione (Fluindione).

Présentation :
Acénocoumarol cp 4mg et 1mg
Warfarine cp 2mg et 5mg
Fluindione cp 20mg
Posologie :
Il existe une grande variabilité interindividuelle de sensibilité aux AVK, c’est pour cela qu’il
faut commencer à faible dose (exemple : 1mg d’acénocoumarol) adapter les doses selon les
résultats de l’INR, sachant que l’INR cible varie selon les indications.

2. d. EFFETS INDESIRABLES :

La classe des indanediones est susceptible d'induire des effets indésirables spécifiques,
notamment immunoallergiques qui, bien que rares, peuvent être graves. La nécrose cutanée
est exceptionnelle et survient en cas de déficit en protéines C ou S.
Les complications hémorragiques représentent l'effet iatrogénique le plus important. Il est
indispensable de rechercher en premier lieu un surdosage, le plus souvent en cause, et de
démasquer des lésions sous-jacentes susceptibles de saigner (maladie néoplasique, ulcère
gastroduodénal...). Toute manifestation clinique inopinée chez un patient sous antivitamines
K, a fortiori en cas d'INR élevé, doit faire évoquer de principe un hématome profond
(hématome du psoas, hémato-rachis, hématome sous-ducal, hématome rétropéritonéal...).
En fonction de la gravité des manifestations hémorragiques, différents antidotes sont
disponibles.
Dans tous les cas, le traitement par antivitamines K doit être arrêté.
Les hémorragies majeures responsables d'une chute du taux d'hémoglobine nécessitent une
correction rapide de l'hémostase par l'administration de fractions PPSB (prothrombine
proaccélérine facteurs Stuart antihémophilique B) du plasma. La dose préconisée est de 10 à
20 UI de facteur IX/kg auquel il faut associer une injection intraveineuse lente de vitamine K1
(5 à 10 mg) pour normaliser la coagulation.
Les hémorragies mineures ou un surdosage uniquement biologique peuvent être corrigés par
l'administration de petites doses de vitamine KI en intraveineuse lente ou per os (0,5 à 2 mg).

2. e. CONTRE – INDICATIONS :

Allergie connue aux produits.

Syndromes hémorragiques et lésions susceptibles de saigner : UGD évolutif, HTA maligne,
intervention neurochirurgicale ou oculaire récentes, AVC récent (sauf embolie).
Insuffisance hépatique ou rénale sévères.
Grossesse (sauf 2e trimestre) et allaitement.
Associations contre-indiquées : aspirine et salicylés à fortes doses, miconazole, millepertuis.
Gestes contre-indiqués : injections et ponctions intra-artérielles, rachidiennes, articulaires.
Associations déconseillées : AINS, aspirine et salicylés à faible dose, chloramphénicol, 5FU,
ticlopidine.
 
2. f. INDICATIONS :

Cardiopathies emboligènes : prévention des complications thrombo-emboliques en rapport

avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie
atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires.

Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués :

thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène..., en relais
de l’héparine.

Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi que la

prévention de leurs récidives, en relais de l’héparine.

2. g. SURVEILLANCE :

Le test biologique adapté à la surveillance des AVK est l’INR (International Normalized
Ratio).
L’INR fait partie des marqueurs qui permettent de surveiller certains facteurs sanguins
impliqués dans la coagulation. C’est un taux calculé qui permet de pallier aux grandes
variabilités du taux de prothrombine (TP) entre les différents laboratoires d’analyse médicale.

En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal est ≤ 1,2.
À l’exception de certaines situations spécifiques (valvulopathies et prothèses de valve
cardiaque mécaniques notamment), un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5
est recherché.

Avant l’initiation du traitement, il est recommandé de faire un bilan d’hémostase (TP, TCA)
afin de détecter d’éventuels troubles de l’hémostase et de pouvoir ainsi adapter au mieux la
posologie initiale.
Ensuite, le premier contrôle doit s’effectuer après la 3e prise d’AVK (c’est-à-dire le matin du
4e jour), afin de dépister une hypersensibilité individuelle : un INR supérieur à 2 annonce un
surdosage avant l’obtention de l’équilibre et doit faire réduire la posologie.
Le deuxième contrôle s’effectue en fonction des résultats du premier INR, afin d’apprécier
l’efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 et 6 jours après le 1er contrôle).
Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués 1 à 2 fois par semaine jusqu’à stabilisation de
l’INR, puis avec un espacement progressif jusqu’à un intervalle maximal de 1 mois.
L’équilibre du traitement n’est parfois obtenu qu’après plusieurs semaines.

Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait 3 jours après la
modification et les contrôles doivent être répétés jusqu’à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).
À noter qu’un contrôle biologique doit être envisagé 2 à 3 jours après toute situation
susceptible de perturber l’INR (fièvre, déshydratation, décompensation cardiaque, ajout ou
retrait d’un autre médicament, infections, etc.) afin d’adapter la posologie de l’AVK si besoin.

3. LES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS :

3. a. MECANISME D’ACTION :

Les AOD sont des inhibiteurs directs des facteurs IIa (dabigatran) ou Xa (rivaroxaban,
apixaban).

Les AOD bloquent l’activité enzymatique des facteurs (et non leur synthèse comme les AVK)

3. b. PHARMACOCINETIQUE :

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Prodrogue oui non non
Biodisponibilité 6,5% 80-100% 50%
Fixation 35% 95% 87%
protéique
Métabolisme tres faible important important
Métabolites actifs inactifs Inactifs
Elimination 85% rénale directe 2/3 apres Surtout fécale apres
métabolisaton métabolisation
1/3 rénale directe
Temps de demi- 12-14h 5-9h chez les sujets 12h
vie Prolongé si jeunes
insuffisance rénale 11-13h chez les
sujets agés

3. c. LES DROGUES :

LES ANTI IIa :

Dabigatran :

Présentation : cp 75mg ; cp 110 mg ; cp 150mg

Posologie : voir indications
LES ANTI Xa :

Présentation :
Rivaroxaban : cp 2,5mg ; cp 10mg ; cp 15 mg ; cp 20 mg
Apixaban : cp 2,5mg ; cp 5mg

Posologie : voir indications

3. d. EFFETS INDESIRABLES :

Les hémorragies :

Comme avec les autres anticoagulants, le risque hémorragique existe.

Situations susceptibles de majorer le risque hémorragique:
• un âge avancé ;
• une insuffisance rénale ;
• un poids corporel inférieur à 50 kg ;
• certaines associations médicamenteuses ;
• des pathologies ou interventions chirurgicales associées à un risque hémorragique
particulier.
Par rapport aux AVK, les AOD présenteraient moins de risque d’hémorragies cérébrales, mais
un risque supérieur de saignements digestifs.

Effets indésirables en dehors des hémorragies :

Troubles digestifs (nausées+++, diarrhées et douleurs abdominales avec le dabigatran).

Anomalies de la fonction hépatique (surtout avec le rivaroxaban).
Trombopénies.
Infarctus du myocarde (dabigatran).
Prurit, éruption cutanée (rivaroxaban).
Insuffisance rénale (rivaroxaban, dabigatran).

3. e. CONTRE-INDICATIONS :

Contre-indications communes à tous les AOD :

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;

• saignement évolutif cliniquement significatif ;
• lésion ou maladie, dès lors qu’elle est considérée comme étant à risque significatif de
saignement majeur (ulcération gastro-intestinale en cours ou récente ; tumeurs malignes à
haut risque de saignement ; lésion cérébrale ou rachidienne récente ; chirurgie cérébrale,
rachidienne ou ophtalmique récente ; hémorragie intracrânienne récente ; varices
oesophagiennes connues ou suspectées ; malformations artério veineuses ; anévrismes
vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales) ;
• traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (héparine non fractionnée [HNF],
héparines de bas poids moléculaire [HBPM ; énoxaparine, daltéparine, etc.], dérivés de
l’héparine [fondaparinux, etc.], anti coagulants oraux [warfarine, AOD, etc.]), sauf en cas
de relais par AOD ou inversement, ou lors d’administration d’HNF aux doses nécessaires
pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel ;
• atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement
significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C1 ;
• grossesse et allaitement pour le rivaroxaban. Il est mentionné, pour l’apixaban (Eliquis®),
que l’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée et qu’une décision doit être prise
concernant la poursuite de l’allaitement ou l’interruption/la suspension du traitement, et, pour
le dabigatran (Pradaxa ®), qu’il ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité
absolue et que l’allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement.

Contre-indications spécifiques au dabigatran (Pradaxa®) :

• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ;

• traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine,
l’itraconazole et la dronédarone ;
• porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant ;
• insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie.

3. f. COMPRAISON AVK/AOD :

Points forts des AOD :

Les interactions médicamenteuses connues et répertoriées des AOD sont moins nombreuses à
ce jour que celles des AVK.
Il est noté l’absence d’interaction avec les aliments, contrairement aux AVK dont l’efficacité
peut être modifiée en fonction des apports alimentaires en vitamine K.
Leur utilisation est plus simple pour le patient, de même que leur prescription par le médecin
car la posologie est fixe. 
Ils ne nécessitent pas de surveillance biologique dans l’état actuel des connaissances.
Il est noté une réduction du risque hémorragique (en particulier cérébral).
Leur délai d’action est rapide (absence de délai d’action lors du relais avec un anticoagulant
injectable).

Points faibles des AOD

Tout comme les AVK, les AOD sont associés à un risque hémorragique (plutôt d’origine
digestive).
Il n’existe pas d’antidote spécifique à ce jour.
Leur courte demi-vie rend leur action très dépendante de l’observance.
Un risque potentiel de mésusage existe :
• nouveau médicament mal connu ;
• nombreux dosages et posologies différents (préventif/curatif) ;
• absence de surveillance biologique ne permettant pas de vérifier l’observance, ni le risque de
survenue de surdosage ;
• risque hémorragique associé à l’insuffisance rénale ;
• âge ;
• faible poids ;
• risque d’usage hors AMM du fait de leur facilité d’emploi.
Un suivi de la fonction rénale est nécessaire lors de l’utilisation des AOD.
Le recul est encore faible sur l’innocuité au long cours en population réelle.
Le coût est très élevé et le rapport coût/efficacité reste à définir.

3. g. INDICATIONS :

Voir planches indications/posologie

3. h. SURVEILLANCE :

Surveillance clinique

Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique appropriée est
recommandée pendant toute la durée du traitement, à la recherche d’éventuels signes de
saignement extériorisé ou de signes pouvant évoquer un saignement non extériorisé (asthénie,
dyspnée, polypnée, pâleur, hypotension, tachycardie, céphalée ne cédant pas au traitement,
malaise, chute brutale du taux d’hémoglobine, etc.).

Evaluation de la fonction rénale

La fonction rénale doit être systématiquement évaluée, par le calcul de la clairance de la

créatinine (ClCr) selon la méthode de Cockcroft-Gault, avant la mise en route du traitement
afin :
 d’exclure la mise sous traitement par le dabigatran en cas d’insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 mL/min) ;
 d’éviter la mise sous traitement par le rivaroxaban ou l’apixaban en cas d’insuffisance
rénale terminale (ClCr < 15 mL/min).

Elle doit être réévaluée en fonction du statut rénal du patient, en cas de détérioration avérée ou
suspectée (par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec
certains médicaments), et d’une manière générale tous les 3 ou 4 mois après la mise en place
du traitement chez les plus de 75 ans, afin d’adapter si nécessaire la posologie de l’AOD.
À noter que la méthode d’évaluation de la fonction rénale (ClCr en mL/min) qui a été utilisée
lors du développement clinique des AOD est celle de Cockcroft-Gault, d’où la
recommandation de se baser sur cette méthode.

Surveillance biologique de l’activité anticoagulante dans les situations particulières

L’utilisation du dabigatran, du rivaroxaban et de l’apixaban ne requiert pas de suivi de

l’activité anticoagulante en routine.
Cependant, dans certaines situations telles que les situations de surdosage, d’hémorragies,
d’interventions urgentes ou d’inobservance, la mesure de l’anticoagulation liée à ces
molécules peut être utile.
Il n’existe pas à ce jour de recommandations précises validées concernant la surveillance
biologique des AOD, la prise en charge des saignements graves, des interventions urgentes ou
programmées chez les patients recevant un AOD.

4. LES AUTRES ANTICOAGULANTS INJECTABLES :

Voir tableau.