LES ANTIBIOTIQUES

INTRODUCTION

L’un des plus grands défis de la médecine dans ses premiers jours a été la lutte contre
l’infection. Au bout de nombreuses recherches sur la question, les différents agents
causals ont été identifiés, mais le plus important a été la découverte de substances
capables de soit inhiber leur croissance, soit les détruire : ainsi virent le jour des
antibiotiques.

Historique

1877 : Louis Pasteur et M. Joubert – Effet bactériostatique de certains micro-

organismes

1909 : Paul Ehrlich et la chimiothérapie – Rx de la syphilis et de la trypanosomiase avec

le salvarsan (à base d’arsenic) – Prix Nobel en 1908.

1929 : Alexander Fleming et la pénicilline.

1935 : Protonsil, prodrogue des sulfamides

Années 1940 : Florey et Chain isolent la pénicilline.

1944 : Découverte de la streptomycine

1945 : Découverte de la bacitracine

1947 : Découverte du chloramphénicol

1948 : Découverte des tétracyclines.

1952 : Découverte des macrolides et synthèse de l’isoniazide.

1955 : Découverte de la céphalosporine C.

1962 : Découverte de l’acide nalidixique.

1987 : Synthèse de la ciprofloxacine.

Rappel

Structure et classification des bactéries

BIOSYNTHESE DU PEPTIDOGLYCANE

Elle est complexe et nécessite l'activité d'environ trente enzymes différentes. Elle
comporte 3 étapes:

 Etape intracytoplasmique
 Étape membranaire
 Étape extracytoplasmique

CLASSIFICATION DES BACTERIES

Basée sur :

Leur affinité à la coloration de Gram

 Gram +
 Gram-
 BAAR (Coloration de Zielh-Neelsen)Bacilles acido-alcoolo resistants

Leurs caractères culturaux:

 Bactéries aérobies
 Bactéries anaérobies

Classification morphologique des bactéries

Corynebacterium

LES ANTIBIOTIQUES

Définition

Molécules capables d'inhiber la croissance ou même de tuer les bactéries, sans affecter
l'hôte. Les sources principales d'antibiotiques sont les champignons, mais parfois aussi
les bactéries. Il existe également depuis un certain nombre d'années des antibiotiques
entièrement synthétiques.
Caractéristiques d’un antibiotique

Un antibiotique peut être:

◦ Bactériostatique : = inhibe la multiplication sans tuer la bactérie (ex : les

macrolides)

◦ Bactéricide : = inhibe la multiplication et tue la bactérie (ex : pénicilline et

céphalosporines)

Pour qu'un antibiotique soit actif, il faut :

1- Qu'il pénètre :

◦ Au niveau du foyer infectieux

◦ Dans la bactérie

2- Qu'il ne soit ni modifié ni détruit :

◦ Dans l’organisme

◦ Dans la bactérie

3- Qu'il se fixe à une cible.

ORIGINE ET NATURE CHIMIQUE

 Bêtalactamines: pénicillines et céphalosporines

 Aminosides: streptomycine, gentamicine
 Macrolides : érythromycine, clarithromycine
 Nitro-imidazolés : métronidazole
 Quinolones et fluoroquinolones: ciprofloxacine
  Cyclines : tétracycline, doxycycline
 Glycopeptides: vancomycine, Fusidanines, lincosamides, polymyxines

MODE D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES

ACTIVITE D’UN ANTIBIOTIQUE SUR UNE BACTERIE :

CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) : plus faible concentration d’ATB

inhibant/empêchant la multiplication de la bactérie.

NB : on ne dit pas que l’ATB tue la bactérie mais qu’il empêche son développement/ sa
multiplication.

Lorsqu’un antibiotique a une CMB(Concentration Minimale Bacteriostatique) proche de

la CMI on dit qu’il est bactéricide. Lorsque la CMB est beaucoup plus élevée que la CMI
on dit qu’il est bactériostatique.

3 cas de figure :

 Concentration d’ATB au site infectieux (sang, LCR, urines) > CMI bactérie : la
bactérie est sensible « S » à l’ATB, elle pourra être inhibée par une dose
normale d’ATB
 Concentration d’ATB < CMIbactérie : la bactérie est résistante « R » à l’ATB
 Concentration d’ATB ≈ CMIbactérie : zone intermédiaire « l »

1- Les inhibiteurs de synthèse de la paroi

Mécanisme d’action :

Inhibition de la biosynthèse du peptidoglycane

• Inhibition des premières étapes :

– Vancomycine

– Cyclosérine

– Bacitracine

• Inhibition des dernières étapes :

 – Les bétalactamines (transpeptidation)

Les inhibiteurs de synthèse de la paroi

Les ß-lactamines

◦ Les pénams ou pénicillines

◦ Les pénems

◦ Les céphems ou céphalosporines

◦ Les monobactams

Les ß-lactamines

Leur structure chimique présente des ressemblances avec celle du D-alanyl-D-alanine.

L'inhibition des transpeptidases est à l'origine de l'activation d'hydrolases qui lysent la

bactérie.

Contres indications

 Allergie connue

 Méningites pour les molécules à faible diffusion méningée

 Mononucléose infectieuse (aminopénicillines)

 Grossesse et allaitement hormis amox

Effets indésirables

 un risque important d’allergie (Fièvre isolée, Éruption)

  Pour les céphalosporines : douleur au point d’injection, risque d’allergie, troubles
digestifs, néphrotoxicité

 Augmentin :Candidose, diarrhées, selles moles, nausées, vomissement.

Interactions médicamenteuses :

- Péni A et la mezlocilline avec l’allopurinol et les autres inhibiteurs de

l’uricosynthèse : risque accru de réactions cutanées.

- Péni A avec les aminosides : action synergique.

- Péni A avec le méthotrexate : augmentation de la toxicité hématologique.

Précaution d’emploi et conseils :

- - La plupart sont des sels de sodium, il faut donc les utiliser avec prudence chez
l’insuffisant cardiaque.

- - La survenue d’une diarrhée ne doit pas être traitée par un ralentisseur de

transit. On peut donner de la levure pour recréer la flore intestinale.

- - Les péni M doivent être utilisées avec prudence chez le nouveau-né.

- - Certaines spécialités sont uniquement sous forme injectable : benzylpénicilline

sodique, benethamide+benzylpénicilline, ampicilline+sulbactam, ticarcilline,
piperacilline, mezlocilline.

Modalités de prise :

- Amoxicilline + acide clavulanique : en début de repas ; 1g 2 à 3 fois par jour pour

les adultes, 80 mg/kg/24h en 3 prises pour les enfants et nourrissons.
 - Amoxicilline per os: 15 à 20 mg/kg/24h en 2 à 3 prises pour les adultes, max
3g/j ; 25 à 50 mg/kg/24h en 2 à 3 prises pour les enfants et nourrissons.

- Ampicilline : 30 min avant le repas

- Pénicilline V : en 3 à 4 prises

- Bacampicilline : pendant le repas

- Pivampicilline : pendant le repas

- Cloxacilline : a distance des repas

- Oxacilline : 30 min avant le repas

Groupe Spectre d’action Exemples Remarques

Carbapénèmes Spectre large. Imipénème

Méropénème

Monobactams Actifs uniquement sur les bacilles à Gram négatif Aztréonam

Cephalosporine

- Effets indésirables :

- Manifestations hépatodigestives : diarrhées, nausées, vomissements, anorexie,

douleurs abdominales, candidoses buccales, élévation transitoires des enzymes
hépatiques, ictère choléstatique.

- Manifestations hématologiques : anémie, leucopénie, granulopénie, neutropénie,

thrombopénie, hyperéosinophilie.

- Manifestations rénales : néphropathies interstitielles.

- Céphalées et vertiges avec certaines céphalosporines.

Quelques cas de vaginites avec la céfépime et ceftazidime

Contre-indications :
 L’emploi des céphalosporines est à proscrire formellement en cas de réaction
allergique aux β-lactamines.

Le céfotiam est contre-indiqué chez l’insuffisants rénal sévère et l’insuffisant

cardiaque.

Pour les méningites il ne faut utiliser que les C3 èmeG.

Modalités de prise :

- céfaclor, céfatrizine, céfadroxil : juste après le repas

- céfalexine, céfradine : pendant le repas

- céfuroxime : 15 à 30 min après le repas

- cefpodoxime : pendant le repas

- céfotiam : avant les repas

2- Autres inhibiteurs de la paroi bactérienne :

- Fosfomycine

- Cyclosérine

- Bacitracine

- Vancomycine

Fosfomycine

Se comporte comme un analogue du phospho-énolpyruvate et inhibe la pyruvyl-

transférase impliquée dans l'une des premières réactions de la synthèse du
peptidoglycane.

D-Cyclosérine

Ou d-4-amino-3-isoxazolidone

Est active contre le bacille tuberculeux.

Inhibe la synthèse de la paroi bactérienne en agissant comme analogue de la D-
alanine.

Glycopeptides : vancomycine

C’est un glycopeptide tricyclique.

En se fixant étroitement par cinq liaisons hydrogène à la terminaison D-alanyl-D-

alanine:

◦ Elle inhibe la transpeptidation;

◦ Altère la synthèse de la paroi bactérienne;

◦ Modifie la perméabilité de la membrane cytoplasmique;

◦ Inhibe aussi la synthèse de l’ARN.

Indications

 Antibiotiques réservés au milieu hospitalier

 Per os: décontamination digestive colite à Clostridium difficile

 IV: infections sévères à staphylocoques résistants aux autres antibiotiques

endocardites, septicémies, infections de l’os et des tissus mous, méningites
(vanco)

Contres indications

 Allergie

 Injection non strictement IV ( Irritation)

 Grossesse et allaitement

 Nouveau - née

Effets indésirables

 Phlébite au site d’injection

  Syndrome de l’homme rouge (Red-man syndrome) réaction anaphylactoïde
(prurit, éruption de la face, du cou, des épaules et du dos + sensation d’angoisse
et de dyspnée)

 Toxicité rénale et auditive

 éviter les associations avec d’autres médicaments oto- ou néphro-toxiques

(aminosides)

La bacitracine

 Inhibe la synthèse de la paroi bactérienne en s'opposant à la déphosphorylation

de l'isoprényl pyrophosphate.

Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi des mycobactéries

 Isoniazide

 Éthambutol

 Pyrazinamide

 Éthionamide

 Mode d’action : Inhibition de la synthèse des acides mycoliques.

Isoniazide

 L'hydrazide de l'acide isonicotinique ou isonicotinylhydrazine (INH) ou isoniazide

a une activité bactériostatique et bactéricide sur les mycobactéries.

 C’est une prodrogue qui nécessite une activation préalable par une enzyme de
type catalase-péroxidase.

 Bien absorbé par voie orale.

 Demi-vie courte mais variable selon les individus (3 h chez les acétylateurs lents,
1 h 30 chez les acétyleurs rapides).

 Métabolisé notamment par acétylation.

  Sa biotransformation est stimulée par l'alcool tandis que l'isoniazide inhibe la
métabolisation des phénytoïnes.

 Par ailleurs, les anti-acides à base de sels d'aluminium réduisent l'absorption

digestive.

Effets secondaires

 Les acétyleurs lents sont davantage sujets à la polynévrite périphérique tandis

que les acétyleurs rapides soufrent plus souvent d'hépatotoxicité.

 Les neuropathies périphériques sont dues à une carence en pyridoxine.

 Il est utile de prescrire de la pyridoxine à faibles doses, de l'ordre de 5 à 10 mg

par jour, pour prévenir ces neuropathies.

 Éthambutol

 Exerce un effet bactériostatique sur Mycobacterium.

 Les mycobactéries captent l'éthambutol lorsqu'elles sont en phase de croissance

exponentielle.

 Inhibe des enzymes de type arabinosyltransférases, et Inhibe aussi le transfert

des acides mycoliques dans la paroi bactérienne.

 bien absorbé par voie orale et se distribue de façon variable selon les organes.
 Éliminé par voie rénale, ce qui justifie une adaptation de la posologie chez les
insuffisants rénaux.
 Dérivé de l'éthylène diamine, chélateur bien connu, et lui-même chélate des
métaux comme le zinc.
 Les effets indésirables particuliers à l'éthambutol sont la névrite optique avec
diminution de l'acuité visuelle et difficulté pour distinguer le rouge du vert.

Pyrazinamide

 Est comme l'isoniazide un dérivé de la nicotinamide, actif sur les bacilles

tuberculeux à localisation intracellulaire.
  Il a une activité bactéricide vis-à-vis du bacille tuberculeux.

 Mécanisme d'action inconnu.

 Transformée en acide pyrazinoïque par l’enzyme pyrazinamidase de M.

tuberculosis.

 Les souches n’exprimant pas cette enzyme en sont résistantes.

 Agit uniquement à pH acide.

 Exerce une action synergique avec l'isoniazide et la rifampicine.

 Rapidement absorbé par voie orale et diffuse très largement dans l'organisme, y
compris le système nerveux central.

Il est éliminé par filtration glomérulaire.

Hépatotoxique.

En réduisant l'excrétion d'acide urique, elle peut occasionnellement entraîner des

crises de goutte.

Les inhibiteurs de la synthèse membranaire

Les polymixines

Les gramicidines et tyrocidine

La daptomycine

Polymyxine B et colistine

Antibiotiques qui altèrent la membrane plasmique de certains germes en s'y

incorporant et en y formant des pores à l'origine d'échanges anormaux,
notamment une sortie de phosphate (du germe vers le milieu extérieur).

La daptomycine
 Lipopeptide cyclique.

Il semble qu’en présence de calcium elle s'insère dans la membrane plasmique

des germes, l'altère et produit une fuite de potassium et une altération du
potentiel membranaire entraînant diverses autres modifications cytoplasmiques
et nucléaires.

Les inhibiteurs de la synthèse des protéines

Action sur la sous-unité ribosomale 50S :

Les macrolides

Les lincosamides

Les synergistines

Les phénicolés

L’acide fusidique

Les oxazolidinones

La mupirocine

Les macrolides

Pénètrent dans les bactéries sous la forme non ionisée qui est prédominante à pH
alcalin.
Ont une activité bactériostatique ou bactéricide selon leur concentration et la sensibilité
des germes.

Les macrolides

L'érythromycine inhibe le catabolisme de plusieurs médicaments comme l'ergotamine,

la carbamazépine, la ciclosporine, le cisapride, la digoxine, la warfarine, la
bromocryptine, l'astémizole.

Les manifestations digestives observées au cours des traitements par l'érythromycine

ne sont généralement pas la conséquence de son effet antibiotique mais de son pouvoir
de libérer de la motiline ou d'activer les récepteurs à la motiline.

Les synergystines, encore appelées streptogramines, les lincosamides ainsi que la

télithromycine sont habituellement rattachées au groupe des macrolides.

Les synergystines sont la pristinamycine et la virginiamycine (cette dernière n'est plus

commercialisée).

Indications

Sinusites aigues

Angines et pharyngites

Infections broncho-pulmonaires

Infections cutanées à Steptococcus pyogenes

Prophylaxie de la méningite à méningocoque

Infections dentaires

Contre indications

 Association à l’ergotamine et à la dihydroergotamine

 Hypersensibilité aux macrolides

 Insuffisance hépatique sévère

  Insuffisance rénale : contre indication de l’azithromycine, réduction de 50% de la
dose pour la clarithromycine

- Au cours de la grossesse , clarythromycine, est contre-indiquée et

l’érythromycine est déconseillée

- la spiramycine est contre-indiqué pendant l’allaitement et, déconseillé pour la

clarythromycine.

Effets indésirables

 Principalement troubles digestifs (nausées, gastralgies , vomissements, diarrhée)

 Hépatite cytolytique (immuno-allergique) rare, Possibilité de phlebite par voie IV.

 Ototoxicité avec érythromycine IV et clarythromycine à fortes doses

NB: L’association au métronidazole, aux cyclines, et à la rifampicine est

synergique.

Précautions d’emploi :

L’administration d’un macrolide n’est pas recommandée en cas d’insuffisance

hépatique (élimination biliaire). Il faut avertir les conducteurs et utilisateurs de
machines que la roxithromycine peut donner des sensations vertigineuses.

Modalités de prise :

- Azithromycine, clarithromycine, dirithromycine : en dehors des repas.

- Erythromycine, roxythromycine : juste avant les repas.

- Midécamycine : pendant les repas.

Les phénicolés

- Ont une activité antibiotique de type bactériostatique à large spectre.

 - Bonne pénétration dans le système nerveux central.

- Empêchent la liaison du complexe amino-acyl-ARNt à son site de fixation, et

donc la réaction de transpeptidation.

- Métabolites du chloramphénicol

- Chloramphénicol glucuronide

- Désoxychloramphénicol (cancérogène)

Acide fusidique

- Bactériostatique à faibles doses et bactéricide à des doses plus élevées.

- Agit en inhibant la synthèse protéique, en se fixant au facteur EF-G d'élongation

de la traduction, ce qui empêche la fixation des amino-acyl-ARNt.

Linézolide

- Empêche la formation du complexe d'initiation 70 S de la traduction (formé de la

sous-unité 50 S, de la sous-unité 30 S et de l'ARNm, et enfin de l'ARN de
transfert-fMet).

La mupirocine

- Dérivé de l’acide monique.

- Inhibe de manière compétitive l'enzyme isoleucyl-ARNt synthétase.

- Utilisée de manière topique.(Mupiroxin crème)

Les inhibiteurs de la synthèse des protéines

- Action sur la sous-unité ribosomale 30S :

 - Les aminosides ou aminoglycosides

- Les tétracyclines

Les tétracyclines

- Ont une activité antibiotique de type bactériostatique, à large spectre. Leur

emploi a progressivement diminué depuis le développement des b-lactamines et
des macrolides.

- - Elles diffusent très bien, notamment dans le tissu pulmonaire, elles sont une
bonne pénétration intracellulaire.

- - Elles sont concentrées dans le foie et leur excrétion est rénale.

- - Elles passent la barrière placentaire et dans le lait maternel.

- l’absorption est gênée par les aliments

- Biodisponibilité : excellente (voie orale ) sauf pour la tigécycline (voie injectable

uniquement)

- Bonne diffusion dans les différents tissus sauf dans le SNC et le LCR

- Pénétration intracellulaire excellente

- Passage de la barrière placentaire et le lait maternel

Indications

 Traitement des infections génitales, de l’acné, des infections broncho

pulmonaires

 Tigécycline : Infections compliquées de la peau, infections intra-abdominales

compliquées

 Vibrio cholerae (dox)

- Demi-vie longue

- Elimination hépatique prédominante (biliaire) et urinaire sous forme active.

Contres indications

 Allergies connues (rare) : hypersensibilité aux cyclines ou à l’un des constituants

 Enfants de moins de 8 ans (troubles osseux et dentaires)

 Grossesse, allaitement

 Insuffisance hépatique

 Insuffisance rénale (sauf doxycycline par VO)

 Exposition au soleil et ou aux UV

Les tétracyclines

Ont une grande affinité pour le tissu osseux et peuvent donc entraîner en cas
d'administration à l'enfant au-dessous de huit ans des dyschromies dentaires ou des
hypoplasies de l'émail.

La prise de sels minéraux, aluminium, calcium, magnésium, fer ou bismuth sous

diverses formes, réduit l'absorption digestive des tétracyclines en formant avec elles
des chélates insolubles.= administrer à 2 h de distance.

Précautions d’emploi :

En fonction du risque de photosensibilisation, il est conseillé d’éviter toute exposition

solaire durant le traitement, si un érythème apparaît, le traitement doit être interrompu.

- Administration prudente chez l’insuffisant rénal et hépatique.

- Pour la minocycline, avertir les conducteurs des possibles vertiges.

- Les aliments contenant du calcium (lait et produits dérivés) entraînent une

diminution importante de l’absorption des cyclines.

Les aminosides

Antibiotiques bactéricides.
- Leur distribution est essentiellement extracellulaire : de fortes concentrations sont
trouvées dans le rein, l'endolymphe et la périlymphe de l'oreille interne, ce qui explique
leur toxicité rénale et cochléaire.

- Leur élimination urinaire est largement prédominante et ils s'accumulent dans

l'organisme en cas d'insuffisance rénale.

- Une seule administration par jour d'aminosides au lieu de deux suffirait pour obtenir un
bon effet antibiotique tout en réduisant leur toxicité.

Les aminosides

La streptomycine a été le premier antibiotique antituberculeux efficace.

L'amikacine a également un effet antituberculeux.

La néomycine a une activité antibiotique de même type que les autres aminosides mais,
en raison de sa toxicité, elle n'est pas utilisée par voie générale.

Les aminosides ne sont pas absorbés par voir entérale, ils sont donc administrés par
voie parentérale.

Les aminosides

Les ß-lactamines renforcent l'action des aminosides (Synergie).

Par contre, certains antibiotiques qui inhibent eux-mêmes la synthèse protéique,

comme le chloramphénicol, réduisent l'efficacité des aminosides.

Pharmacocinetique

 Pas absorption digestive, la voie orale réservée à la décontamination digestive

des patients aplasiques.

 Voie IM : résorption rapide et complète

 Éviter la voie sous-cutanée, car risque de nécrose

 Faible fixation aux protéines

 Passage de la barrière placentaire

  Élimination exclusivement rénale

Indications

 Tx des infections hospitalières sévères (bacilles gram-)

 Infections rénales, urinaires, génitales

 Respiratoires, Ostéo-articulaires, Cutanées,Endocardiques, septicémiques

 Utilisation en association avec les béta- lactamines

 Traitement de courte durée < 7 jours

NB : L’association aux pénicillines A est synergique.

Contres indications

 Allergie aux aminosides

 Myasthénie

 Ne jamais associer deux aminosides

 Insuffisant rénal.

 Hypoacousie pré-exisante.

Effets secondaires

 Ototoxicité : Atteinte vestibulaire : précoces et réversibles

 Atteinte cochléaire : plus tardive

 Néphrotoxicité surtout avec la néomycine.

Interactions médicamenteuses et Précautions d’emploi

 - les aminosides entre eux sont contre-indiqués : risque accru de néphrotoxicié
et d’ototoxixité.

- Précautions d’emploi avec les curares, les diurétiques de l’anse, l’amphotéricine

B, la ciclosporine

- chez l’insuffisant rénal et les sujets porteurs d’anomalies vestibulaires :

n’administrer qu’en cas de stricte nécessité. Surveiller alors les fonctions rénales
et auditives.

- Chez le nouveau-né : adaptation posologique impérative.

Les rifamycines

La rifampicine et la rifabutine peuvent provoquer une élévation des transaminases

d'origine hépatique ainsi que des thrombocytopénies et des neutropénies.

Elles donnent une coloration orangée à l'urine (fausse hématurie).

La rifampicine est un inducteur enzymatique. La prise de rifampicine peut donc

accélérer le catabolisme de divers médicaments, comme les œstroprogestatifs, ou
provoquer l'apparition de porphyries.

La rifabutine a un effet inducteur enzymatique mais il est moindre que celui de la

rifampicine.

Contres indications

Hypersensibilité aux rifamycines.

Porphyries.

Association avec le praziquantel, le télaprévir ou le voriconazole

Chez l'enfant en dessous de 6 ans en raison du risque de fausse-route.

Inhibiteurs de la synthèse de l’ADN

◦ Quinolones
 ◦ Fluoroquinolones

◦ Produits nitrés

◦ Oxyquinoléines

◦ Nitrofuranes

◦ Nitro-imidazolés

◦ Clofazimine

Les fluoroquinolones

Sont des chélateurs du magnésium qui s'intercalent sous forme de complexe

fluoroquinolone-magnésium entre les deux brins de l'ADN bactérien.

La plupart des nouvelles fluoroquinolones sont actives contre Mycobacterium

tuberculosis et peuvent être utiles dans le traitement des tuberculoses résistantes.

Pharmacocinétique

 Biodisponibilité excellente

 Très bonne diffusion dans les différents tissus

 Demi-vie longue, de ce fait, 2 prises / j pour ofloxacine ; péfloxacine et

ciprofloxacine

 1 prise / j pour les molécules les plus récentes : lévofloxacine et moxifloxacine

 Elimination est urinaire

Indications

Formes injectables : infections sévères à bacilles Gram- et aux staphylocoques, dans

leurs manifestations :

Septicémiques, endocarditiques (péfloxacine)

Respiratoires, ORL, rénales et urinaires, gynécologiques, ostéo-articulaires, méningées

(péfloxacine)
Indications

Formes orales : cystites et urétrites aiguës, Les infections urinaires hautes en

particulier: au moins 10 jours (ofloxacine, ciprofloxacine)

Les prostatites : (ciprofloxacine, ofloxacine, péfloxacine)

Les infections gynécologiques hautes : ofloxacine en association

Contres indications

Avant l'âge de 15 ans

Grossesse et l'allaitement

Déficit en glucose 6 phosphate-déshydrogénase (risque accru d’hémolyse aigüe)

Antecedent tendinopathie

Pour l’ofloxacine : épilepsie

Effets secondaires

Photosensibilisation et éruption cutanée Arthralgies, myalgies, tendinites et possible

rupture du tendon d'Achille

Eviter chez la personne âgée, céphalées, convulsions, troubles psychiques,

Gastralgies, nausées

Troubles hépatiques et rénaux.

Interactions médicamenteuses :

- prendre les sels de fer, de zinc et les topiques gastro-intestinaux à distance des
fluoroquinolones.

Précautions d’emploi :

- Adapter la posologie chez l’insuffisant rénal et hépatique.

- Eviter l’exposition au soleil pendant la durée du traitement et une semaine après

son arrêt.
 - Utiliser avec précaution en cas d’antécédents convulsifs.

- Modalités de prise : pendant le repas.

Les nitrofuranes

- Comportent un groupe NO2 fixé sur un noyau furane.

- Ont un effet bactériostatique sur des germes Gram négatif comme Escherichia
coli.

- Acquièrent leur activité antibactérienne après la réduction enzymatique de leur

fonction -nitro, catalysée par des réductases bactériennes, ce qui assure leur
spécificité d'action.

Les nitrofuranes (2)

- Une fois activés métaboliquement, inhibent des enzymes impliqués dans la

dégradation du glucose et du pyruvate.

- De plus, certaines de leurs formes réduites possèdent un pouvoir alkylant et

pourraient causer des dommages à l'ADN et aux protéines.

- Présentent un antagonisme avec les fluoroquinolones et une synergie avec les

tétracyclines vis-à-vis des cocci Gram (+).

- Le nitrofurane à utilisation intestinale est le nifuroxazide.

Le nitrofurane indiqué dans le traitement des infections bactériennes urinaires est la

nitrofurantoïne, qui colore les urines en rouge.

Pharmacocinétique

La résorption orale des nitrofuranes est complète et rapide

L'élimination des nitrofuranes est rapide (t½ = ½ heure): ils sont dégradés dans
le foie et le rein.

Indications
 les nitrofuranes sont réservés exclusivement au traitement ou à la prévention des
infections urinaires basses non compliquées.

Contre indications

Les nitrofuranes sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et les

insuffisants rénaux

Effets secondaires

Troubles digestifs défavorables à une bonne compliance

Réactions allergiques, généralement de type cutanées

Infiltrations pulmonaires diffuses réversibles Anémie hémolytique réversible chez les

sujets déficients en glucose-P-déshydrogénase

polynévrite lors de traitements prolongés, surtout chez les insuffisants rénaux.

Les 5-nitro-imidazoles (2)

Après pénétration dans la bactérie par simple diffusion, l'antibiotique est activé par
réduction de son groupement nitro (-NO 2) en position 5 sous l’influence de l'enzyme
bactérienne pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase

Jouent en fait le rôle d'un piège à électrons.

La production subséquente d'ions de type anion superoxyde et anion radical nitroso est
susceptible d'endommager l'ADN bactérien.

Peuvent donner un effet de type disulfirame ou "antabuse", qui provoque chez les
malades traités, après prise d'alcool, des symptômes comme rougeur du visage,
céphalées...

Peuvent en traitement prolongé donner des neutropénies et des neuropathies

périphériques.

Le métronidazole ne semble pas tératogène et peut être prescrit à la femme enceinte si

besoin.
Pharcocinetique

Les 5-nitroimidazoles sont bien résorbés par voie orale, mais aussi par voie rectale ou
vaginale.

Ils se distribuent dans les liquides de l'organisme, LCR. Cette bonne diffusibilité est
assurée par leur petite taille et leur faible liaison aux protéines.

Métabolisation hépatique et l’elimination est rénale.

Indications

Traitement des infections anaérobies, notamment:

- les abcès cérébraux et abdominaux

- les infections à Clostridium (colite à C. difficile et infections systémiques à d'autres

espèces, par exemple C. perfringens).

Indications

Les infections abdominales ou gynécologiques à B. fragilis

Les infections gastriques à Helicobacter pylori (en association avec l’amoxicilline et/ou
Un macrolide (habituellement la clarithromycine))

Les infections parasitaires (Trichomonas).

Contres indications

 Allergies connues
 Grossesse ( 1er trimestre)
 Allaitement, durant toute la durée

Effets secondaires

 Troubles neurologiques (paresthésies, neuropathies périphériques,

encéphalopathies, crises épileptiques) et des troubles hématologiques
(agranulocytose).

 Le métronidazole est doué d'un potentiel mutagène

Interactions médicamenteuses

Les nitroimidazoles inhibent la métabolisation des anticoagulants oraux,

augmentant le risque hémorragique par surdosage

Clofazimine

Dérivé de la phénazine.

Antibiotique actif contre le bacille de la lèpre.

Agit en se fixant sur l’ADN du bacille et ainsi inhibe sa réplication.

Les inhibiteurs de la synthèse de l’acide folique (ISAF)

Sulfamides

Sulfones

Acide para-amino-salicylique

Inhibiteurs de la synthèse de l'acide folique (ISAF)

Sont des analogues structuraux de l'acide para-aminobenzoïque ou PABA avec lequel

ils entrent en compétition lors de la synthèse d'acide folique qu'ils perturbent.

ISAF

Ils inhibent la dihydroptéroate synthétase, enzyme microbienne responsable de

l'incorporation de l'acide para-aminobenzoïque dans l'acide dihydroptéroïque,
précurseur de l'acide folique.

Les sulfamidés exercent une activité uniquement bactériostatique; la combinaison avec

les diaminopyridines est synergique

L'association triméthoprime sulfaméthoxaxole (Cotrimoxazole ou Bactrim)

Constitue un antibiotique efficace contre de nombreux germes : streptocoques,

staphylocoques, Proteus, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Serratia, Brucella abortus,
Pasteurella haemolytica, Nocardia etc., responsables d'infections urinaires,
pulmonaires, intestinales.
Effets secondaires

Les sulfamidés ont pour effet secondaire le plus redoutable l'induction de réactions
toxiallergiques (rash cutané, oedème de Quincke, atteinte respiratoire, arthralgie, état
confusionnel).

Rarement : des troubles neurologiques, digestif, hematologiques(…

Contres indications

- Allergie aux sulfamides et au TMP.

- Grossesse et allaitement (TMP est tératogène).

- Nouveau-né.

- Insufisance rénale ou hépatique.

- Exposition au soleil.

- Déficit en G6PD.

- Anémie mégaloblastique.

Interactions médicamenteuses

Les sulfamidés peuvent augmenter l'activité de certains médicaments : des

hypoglycémiants oraux et du méthotrexate en les déplaçant de leur liaison aux
protéines. De même, ils réduisent (à l'exception du sulfisoxazole) le métabolisme des
phénytoïnes.

Les sulfones

La dapsone, ou 4,4'-diaminodiphénylsulfone.

À le même mécanisme d'action que les sulfamides.

Son activité antibiotique touche essentiellement le bacille de la lèpre qui tend
actuellement à devenir résistant à son égard.

L’acide para-amino-salicylique ou PAS

Est actif contre le bacille tuberculeux.

N'est plus utilisé dans le traitement de la tuberculose car il existe des médicaments plus
efficaces

La pénétration intra-bactérienne du PAS est passive et il faut des concentrations très

élevées pour obtenir un effet bactériostatique.

Les inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (IDHFR)

Les 2,4-diaminopyridines

Ont des propriétés antibiotiques, antipaludiques et antinéoplasiques.

Les 2,4-diaminopyridines

Ce sont des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase ou DHFR, responsable de la

transformation du dihydrofolate en tétrahydrofolate.

Résistance aux antibiotiques

 L’imperméabilisation
 L’inactivation
 La modification de la cible
Trois types de résistance :

 Naturelle
 Mutationnelle
 Plasmidique

Les bactéries s'adaptent ß-lactamines de façons diverses :

o Blocage de la pénétration de l'antibiotique par diminution du nombre des

canaux "porines" situés dans la membrane externe des bacilles Gram
négatif;

o Hydrolyse par les ß-lactamases produites en grande quantité à la suite de

l'acquisition de gènes permettant leur synthèse;

o Modification des PBP (Pénicillin-binding-proteins).

La découverte des antibiotiques a révolutionné la prise en charge des infections, et a

été l’une des grandes percées de la médecine moderne.

Ils sont toutefois l’objet de résistances chez les micro-organismes qui subissent des
mutations continuelles afin de survivre à ces agresseurs.

LES PSYCHOTROPES ( SUITE)

LA MALADIE DE PARKINSON

GENERALITES

La maladie de Parkinson résulte essentiellement de la dégénérescence des neurones

dopaminergiques au niveau du locus niger.

Au cours du vieillissement, il existe une perte « normale » de ces neurones. Cette perte
s’accélère en cas de maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est rare avant 45 ans mais au-delà de 60 ans, près de 1% de
la population est probablement atteinte.

Physiopathologie
La maladie de Parkinson touche essentiellement la motricité volontaire. Celle-ci est
sous la dépendance du système extrapyramidal, en particulier des Noyaux Gris
Centraux (NGC).

2 structures sont davantage sollicitées pour la régulation du tonus musculaire :

Le locus niger et le striatum

Le locus niger est riche en neurones dopaminergiques qui libèrent de manière

continuelle de la dopamine au niveau du néostriatium. La dopamine a un effet inhibiteur
sur la libération d’Acétylcholine dans le Locus Niger.

La dégénérescence des neurones dopaminergiques entraîne donc une

hyperexcitabilité cholinergique (par diminution de l’inhibition par la dopamine).

Cette hyperexcitabilité cholinergique se traduit par trois grands signes

caractéristiques de la maladie :

Les tremblements : ils siègent surtout au niveau des membres supérieurs lorsqu’ils
sont au repos (diminution des tremblements lorsque le membre bouge).

L’akinésie : retard à l’initiation des mouvements qui deviennent donc rares et lents

L’hypertonie : augmentation du tonus musculaire donnant une allure de rigidité

pendant la marche

Les médicaments visent donc soit à compenser la carence en dopamine, soit à

réduire la stimulation cholinergique.

1) ANTICHOLINERGIQUES ANTIPARKINSONIENS

Trihexyphénidyle, Tropatépine, Bipéridène*

Ils agissent essentiellement sur les tremblements, un peu sur la rigidité et pas du
tout sur l’akinésie.

Mode d’action : ce sont des antagonistes réversibles des récepteurs muscariniques à

l’acétylcholine. Ils se fixent essentiellement au niveau central (peu d’effet
antispasmodique périphérique).
Ils peuvent être utilisés en première intention pour éviter le démarrage trop rapide d’une
dopathérapie.

Ils sont à éviter chez les personnes très âgées en raison du risque de confusion
mentale et de démence. (donc préférés chez les patients plus jeunes).

Ils peuvent aussi être utilisés associés à une dopathérapie ou pour les
syndromes extrapyramidaux dus aux neuroleptiques.

Effets indésirables : EFFETS ATROPINIQUES ! en particulier

Troubles de la mémorisation : problème de démence chez la personne âgée

Troubles extrapyramidaux : dyskinésies tardives

Hallucinations : effet recherché par les toxicomanes….

Constipation, sécheresse buccale…

Contre-indications : glaucome à angle fermé, adénome prostatique, cardiopathie

décompensée, sujets de plus de 70 ans, démence.

Interactions médicamenteuses : déconseillés avec Dompéridone et Métoclopramide

(diminuent l’effet de ces prokinétiques) et avec les autres anticholinergiques (majoration
des effets indésirables), anti-cholinestérasique (antialzheimer)

Posologie : INSTAURATION PROGRESSIVE ET NE PAS ARRETER

BRUTALEMENT (risque d’aggravation des signes extrapyramidaux)

½ cp/j pendant 3 jours puis 1 cp/ jour pendant 3 jours puis 1cp ½ /j pendant 3jours…
jusqu’à 2cp/j

A prendre de préférence aux repas ou après un repas.

LES MEDICAMENTS QUI AGISSENT SUR LE SYSTEME DOPAMINERGIQUE

1- Analogue de la dopamine ( la dopathérapie) : L DOPA + Bensérazide, L DOPA +

Carbidopa*
Mode d’action :

La dopamine ne passe pas la BHE, on ne peut pas l’utiliser directement.

On utilise son précurseur, la LDOPA qui passe la BHE et qui est transformée en
dopamine par une décarboxylase.

Il existe des décarboxylases périphériques et centrales pour transformer la LDOPA en

dopamine au niveau périphérique ou au niveau central.

Pour augmenter la disponibilité (et donc l’efficacité) de la LDOPA au niveau central, on

doit associer des inhibiteurs des décarboxylases périphériques (Bensérazide et
Carbidopa) pour éviter la transformation de la LDOPA en dopamine avant le passage
de la BHE

Limites de la Dopathérapie :

Diminution de l’efficacité avec le temps : Au fur et à mesure de l’avancée de la

maladie, la dégénérescence des neurones dopaminergiques entraîne une diminution de
l’efficacité de la dopathérapie. C’est une thérapeutique dont l’efficacité sera limitée à 5
à 10 ans.

Passage central des inhibiteurs des décarboxylase : . En inhibant les

décarboxylases centrales, la transformation LDOPA en dopamine ne se fait plus et
aggrave la maladie.

 Indice thérapeutique très étroit : périodes ON/OFF

Les périodes ON correspondent à une concentration trop élevée en dopamine et

donnent des dyskinésies.

Les périodes OFF correspondent à des concentrations trop faibles en dopamine

et donnent des akinésies.

Effets indésirables :

- Anorexie, nausées, vomissements (action de la dopamine sur la CTZ) lors de

l’ajustement des doses.
 - Dyskinésies

- Hypotension orthostatique, troubles du rythme

Contre-indications : affections cardiovasculaires, hypotension, troubles du rythme,

angor

Psychoses graves, démence, confusion mentale, ulcère gastroduodénal en poussée

Interactions médicamenteuses :

Sont CI : NEUROLEPTIQUES, VIT B6, IMAO non sélectifs

Sont déconseillés : inhibiteurs et inducteurs enzymatiques

Les aliments diminuent l’absorption de la LDOPA, donc éviter la prise pendant les
repas, sauf chez les personnes qui souffrent trop d’effets indésirables .

Surdosage : (signes d’hypotension avec tachycardie sinusale)

administrer de la Vitamine B6 qui est le coenzyme des décarboxylases périphériques

(favorise la transformation de LDOPA en dopamine au niveau périphérique et diminue
la toxicité centrale)

Action sur le catabolisme de la dopamine

IMAO B : la Sélégiline

Mode d’action : inhibiteur sélectif de la MAO B favorisant le maintien des taux de

dopamine et renforçant l’action de la LDOPA

Peut s’utiliser seule pour retarder l’utilisation de la LDOPA dans les formes débutantes,
ou en association avec la LDOPA lorsque l’activité dopaminergique est déjà trop
diminuée.

Contre indication

- Insuffisance hépatique et rénale

- Ulcère gastroduodénal évolutif

 - Grossesse et allaitement

Effets indésirables : hypotension orthostatique, troubles du rythme, nausées,

dyskinésies

Interactions médicamenteuses :

Sont CI : antidépresseurs sérotoninergiques, neuroleptiques, triptans, lithium, IMAO

non sélectifs, tramadol, péthidine, bupropion (tous les médicaments qui augmentent la
sérotonine)

Agonistes dopaminergiques

1- Non dérivés de l’ergot de seigle : Amantadine, Le Ropinirole, L’Apomorphine,

Le Piribédil

Mode d’action : l’Amantadine favorise la libération de la dopamine au niveau central.

Elle agit plutôt sur l’hypertonie et sur l’akinésie avec un délai d’action de 2 semaines.

Elle n’est active que si les neurones dopaminergiques sont en bon état ; On ne peut
donc pas l’utiliser dans les stades trop avancés de la maladie ;

Elle s’utilise en association avec la LDOPA, dont elle favorise la biodisponibilité.

Effets indésirables : insomnie, anorexie, nausées, vomissements…

Contre-indications : grossesse

Interactions médicamenteuses : prendre des précautions avec les anticholinergiques

Le Ropinirole
Mode d’action : agoniste dopaminergique ayant une action anti-prolactine et une
action antiparkinsonienne d’efficacité comparable à celle de la bromocriptine.

Effets indésirables : accès soudain de sommeil diurne, nausées somnolence,

œdèmes des membres inférieurs, douleurs abdominales

Contre-indications : insuffisance rénale et hépatiques sévères

Interactions médicamenteuses : déconseillé avec les neuroleptiques, alcool et

médicaments sédatifs.

Posologie : instauration très progressive (par semaines)

Prendre pendant les repas, surveiller la TA, ATTENTION A LA CONDUITE

AUTOMOBILE

L’Apomorphine

Mode d’action : le plus puissant des agonistes dopaminergiques, durée d’action brève
(45 à 90 minutes), inactive par voie orale (injectable en SC)

Utilisée en auto-administration par le malade pour les blocages des périodes OFF des
fluctuations d’activité sous LDOPA ou Agonistes dopaminergiques.

Effets indésirables : nausées, vomissements, hypotension orthostatique, sueurs,

céphalées (adjonction systématique de Dompéridone, à commencer 4j avant le début
de l’apomorphine)

Contre-indications : démence, confusion mentale

Interactions médicamenteuses : neuroleptiques (diminution de l’efficacité de

l’apomorphine)

Le Piribédil
Mode d’action : agoniste dopaminergique agissant surtout sur les tremblements, mais
aussi sur l’akinésie et l’hypertonie.

Effets indésirables : nausées et vomissements (prendre pendant le repas)

CI : Infarctus du myocarde en phase aigue, collapsus cardiovasculaire

Agonistes dopaminergiques

Dérivés de l’ergot de seigle : Bromocriptine, Lisuride, Pergolide

Mode d’action : dérivés de l’ergot de seigle agonistes dopaminergiques ayant des

effets anti prolactine.

2 indications suivant le dosage

Dosages FORTS : maladie de Parkinson

Dosages FAIBLES : arrêt de la sécrétion lactée et hyperprolactinémie

Dans la maladie de Parkinson ils peuvent être utilisés en première intention parce que
leur action se fait essentiellement au niveau post synaptique et laisse donc au repos les
neurones présynaptiques.

Effets indésirables : hypotension, dyskinésies, nausées, accès de somnolence diurne,

troubles psychiques ;

Contre-indications :

- Allergie aux dérivés de l'ergot de seigle

- Insuffisance coronarienne

- Troubles psychiques graves (même anciens),

- Troubles circulatoires artériels (artérite),

- Hypertension artérielle grave survenue pendant une grossesse ou suite à

l'accouchement

Interactions médicamenteuses : les neuroleptiques sont CI

 Déconseillés : alcaloïdes de l’ergot de seigle (antimigraineux), macrolides (sauf
spiramycine), alcool

Posologie : augmenter très progressivement les doses, en 3 à 4 prises

pendant le repas

LES ANTI EPILEPTIQUES

L’EPILEPSIE

Définition

L’épilepsie est une affection chronique caractérisée par l’activation subite, intense et
simultanée d’une certaine population neuronale.

Classification des différents types d’épilepsie

Du moins dangereux au plus dangereux

1- Crises partielles ou focales : Symptômes simples , sans perte de

conscience qui peuvent être :

- Symptômes moteurs : MVTs anormaux des membres

Symptômes sensoriels : tous les organes des sens peuvent être affectés

Symptômes végétatifs : hypersalivation, sudation importante, tachycardie

Symptômes psychiques : hallucinations

Symptômes complexes : perte de conscience

Touche le lobe temporal : épilepsie psychomotrice

2- Crises généralisées
2 possibilités :

- Crise partielle qui s’aggrave avec irradiation à l’ensemble du cortex

- Crise généralisée d’emblée (Chez l’enfant : absence ou Petit Mal et Chez l’adulte :
crise tonico-clonique ou épilepsie massive ou Grand Mal)

3- Etat de mal épileptique

Il s’agit d’une suite ininterrompue de crises généralisées qui peuvent provoquer la mort.
C’est une urgence médicale !

On peut observer un coma, une hyperthermie, une accélération du pouls, pouvant

entraîner la mort par collapsus.

Ce genre de crise peut survenir à l’arrêt brusque d’un traitement antiépileptique.

Physiopathologie

Dans 20% des cas, l’étiologie de la crise est connue : maladies infectieuses
(encéphalites), traumatismes crâniens, hyperthermie chez le nourrisson, troubles
circulatoires, troubles métaboliques (alcalose, hypoglycémie), sevrage alcoolique ou
psychotrope

- Agir sur la cause

Dans 80% des cas, l’étiologie est inconnue : il s’agit d’épilepsie dite essentielle (il
existe des facteurs génétiques)

Il existe un déséquilibre entre les systèmes de neuromodulation inhibiteur

(GABAergique) et excitateur (Glutamatergique). On ne connaît pas la cause de ce
déséquilibre

GABA=> entrée de Cl- => hyperpolarisation=> effet inhibiteur

Dans l’épilepsie, défaut en GABA

Glutamate=> récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate )=> entrée de Ca2+=> effet

excitateur

Glutamate=> récepteur AMPA (alpha -amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-

propionate) => entrée du Na+=> dépolarisation=> excitation

Dans l’épilepsie : hyperexcitabilité du système glutamatergique

1- Les stabilisants de la membrane neuronale

Ils diminuent les échanges ioniques de part et d’autre de la membrane neuronale.

3 molécules : la phénytoïne, la carbamazépine, l’ethosuximide

La phénytoïne

La phénytoïne est un des antiépileptiques les plus anciens. Elle est efficace dans toutes
les formes d’épilepsie sauf dans les absences (petit mal). Elle est de moins en moins
utilisée en raison de ses effets secondaires.

Mode d’action : la phénytoïne agit sur les canaux sodiques en les maintenant à l’état
fermé inactivé ; il y a donc une diminution de l’entrée de sodium, ce qui a pour effet de
stabiliser la membrane neuronale.

Pharmacocinétique :

il existe de grandes variations entre les doses administrées et la concentration

plasmatique, ce qui rend la recherche de la dose d’équilibre difficile .

Molécule fortement liés aux protéines plasmatiques (risque de déplacer d’autres

médicaments ) ;

 Nécessite des dosages réguliers surtout à l’instauration du traitement ou en

cas d’ajout ou de suppression d’un autre médicament

Inducteur enzymatique :

 Effets indésirables : risque de somnolence et de sédation diurne.

  Vertiges et troubles visuels

 Gingivites hypertrophiques

Contre-indications : allaitement

Interactions médicamenteuses : NOMBREUSES mais pas de CI absolues

Renforcer la surveillance

Attention en particulier aux molécules fortement LPP (Liées aux Protéines

Plasmatiques) :

Attention aux médicaments métabolisés par le cytochrome P450 :

Posologie : Ad : 2 à 6 mg/kg/j et Enf : 3 à 8 mg/kg/j

La carbamazépine

Antiépileptique de première intention dans les crises partielles ; inefficace sur les
absences

Mode d’action : identique à celui de la phénytoïne

Pharmacocinétique : difficile à équilibrer car c’est un puissant et un puissant inducteur

enzymatique (stimule son propre métabolisme).

Effets secondaires :

Somnolence, sensation d’ébriété, troubles visuels (diplopie, troubles de

l’accommodation)

Effets parasympatholytiques

Réactions allergiques imposant l’arrêt immédiat :

Contre-indications : allaitement, ATCD d’hypoplasie médullaire

Interactions médicamenteuses : NOMBREUSES car

Sont CI : les IMAO non sélectifs

Précautions d’emploi : bilan hépatique et hémogramme réguliers

Attention :

Grossesse : possibilité de syndrome hémorragique chez le nouveau-né

Posologies : très progressive, augmentée par paliers

Ad : 10 à 15mg/kg/j et Enf : 10 à 20 mg/kg/j

L’oxcarbazépine

Proche de la carbamazépine

Moins d’interactions médicamenteuses

Moins de réactions allergiques, mais plus d’hyponatrémies

Inducteur enzymatique du CYP 3A4 et inhibiteur du CYP2C19

Interactions médicamenteuses : CI avec les IMAO non sélectifs

Contre-indiqué dans la grossesse

L’Ethosuximide

Indiqué uniquement dans les crises du petit mal épileptique (absences, myoclonies)

Mode d’action inconnu

Effets secondaires :

Troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, (cédant à la réduction de la

posologie)
Troubles neuropsychiques

Troubles hématologiques

Contre indication : grossesse et allaitement

Peut être associé à l’acide valproïque et au clonazepam (éviter de l’associer à la

carbamazépine)

Posologies : à dose progressive en 1 ou 2 prises aux repas

Ad : 20 mg/kg/j Enf : 20 à 30mg/kg/j

◦ Médicaments agissant sur le système gabaergique

Action sur le récepteur au GABA : Le Phénobarbital (les barbituriques), Les

Benzodiazépines

Le Phénobarbital

Indiqué dans toutes les épilepsies sauf les absences, surtout dans les crises tonico-
cloniques et partielles.

Peut être aussi utilisé dans les tremblements essentiels de l’adulte et dans le traitement
de certains cas d’ictère néonatal

Mode d’action : les barbituriques se fixent sur une sous unité spécifique du récepteur
au GABA et cette fixation potentialise l’action du GABA

Pharmacocinétique : médicament très facile à utiliser parce qu’il existe une bonne
corrélation entre la dose administrée et la concentration plasmatique.

Environ 80 % du phénobarbital administré par voie orale sont absorbés par le tractus
gastro-intestinal ; le pic plasmatique est atteint en 8 h environ chez l'adulte et en 4 h
environ chez l'enfant.

 Effets secondaires : de la confusion;

 des hallucinations;

- une excitation inaccoutumée;

- des signes attribuables à de l'anémie

- des signes d'un désordre de la coagulation (par ex. un saignement du nez inhabituel,
des ecchymoses, du sang dans l'urine

- des signes de dépression

- Risque articulaire, ostéomalacie, RACHITISME chez l’enfant

Contre-indications : insuffisance respiratoire sévère, allaitement

Interactions médicamenteuses : NOMBREUSES car c’est 1 inducteur enzymatique

Posologie : à dose progressive en 1 prise au coucher

A : 2-3 mg/kg/j Enf : 3-4 mg/kg/j

Ne pas arrêter brutalement le traitement (valable pour tous les antiépileptiques)

Les benzodiazépines : Diazépam et Clonazépam

Mode d’action : se fixent sur leur récepteur spécifique couplé au GABA et cette fixation
favorise la fixation du GABA sur son propre récepteur

Propriétés anti-convulsivantes mais aussi hypnotiques, anxiolytiques et myorelaxantes

Indiqués dans les états de mal épileptique et les convulsions hyperthermiques

(injectable) Diazepam

Et dans les autres épilepsies, en association en général, pour les formes rebelles

Effets secondaires : ceux des BZD

IM : alcool

CI : celles des BZD

Action sur le métabolisme du GABA

Tiagabine

Mode d’action : inhibiteur spécifique de la recapture du GABA augmentant sa

concentration intracérébrale. Utilisé uniquement en association aux autres antileptiques
si ceux-ci sont insuffisamment efficaces (épilepsies partielles)

Effets secondaires : vertiges, asthénie, somnolence, céphalées, tremblements,

Nervosité, difficulté de concentration

Contre-indications : insuffisance hépatique sévère, épilepsies généralisées

Interactions médicamenteuses : augmenter les doses en cas d’association à un

antiépileptique inducteur enzymatique (ex : Phénobarbital)

Ne pas arrêter brutalement le traitement

Posologie : à dose progressive en 3 prises orales au cours des repas

Vigabatrin

Mode d’action : inhibiteur irréversibles et spécifique de la GABA transaminase,

enzyme qui catabolise le GABA

Utilisé en dernière intention soit en monothérapie ou en association

Effets secondaires :

(rétrécissement concentrique du champ visuel avec baisse définitive de l’acuité visuelle)

Somnolence, asthénie, vertiges, prise de poids

Agitation et agressivité chez l’enfant

Posologie : dose progressive en 1 ou 2 prises orales

Ad : 2-4 g/j Enf : 40 mg/kg/j jusqu’à 100mg/kg/j

Action à des niveaux multiples

Le Valproate de sodium

Utilisé en première intention dans tous les types de crise

Mode d’action : agit sur la GABA transaminase (comme le vigabatrin) et sur les
canaux sodiques (comme la phénytoïne)

Pharmacocinétique : fixation à 90% aux protéines plasmatiques

Effets secondaires :

- Maux d'estomac et nausées en début de traitement ; ils s'estompent généralement à

la poursuite du traitement.

- Prise de poids.

- Absence de règles, règles irrégulières.

- Tremblements, chute de cheveux souvent passagère et toujours réversible à l'arrêt du

traitement.

- Confusion des idées, surtout en cas d'association à d'autres anticonvulsivants.

Interactions médicamenteuses : / Ce médicament ne doit pas être utilisé en association

avec la méfloquine (LARIAM...) ou avec les produits de phytothérapie contenant du
millepertuis : risque de crise d'épilepsie par diminution de l'effet anticonvulsivant.

Il peut interagir avec les médicaments contenant de la lamotrigine

ATTENTION

Grossesse : à n’utiliser qu’en cas d’absolue nécessité (innocuité non établie)

Posologie :

Ad 300mg 2x/j puis 3x/j puis selon le résultat (augmentation sur 3j)
Enf : 10 mg/kg/j puis 20 puis 30-40 mg/kg/j

Médicaments agissant sur le système glutamatergique

Lamotrigine

Traitement des épilepsies généralisées ou partielles en monothérapie ou en association

(uniquement en association chez l’enfant entre 2 et 12 ans)

Mode d’action : Stabilise la membrane neuronale et inhibe la libération des

neuromédiateurs excitateurs

Effets indésirables :

Imposant l’arrêt du traitement

Troubles neurologiques : vertiges, diplopie, somnolence, céphalées, flou visuel

Contre-indications : insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement, enfant de

moins de 2 ans.

Posologie : augmentation progressive des doses sur 2 semaines

Nouveaux médicaments

Lévétiracétam

Ce médicament est un antiépileptique. Il vise à faire disparaître les crises d'épilepsie ou

au moins à les diminuer en fréquence ou en intensité. Il agirait sur les signaux que
transmettent les cellules nerveuses du cerveau

Il est utilisé, en association avec un autre antiépileptique, dans le traitement de

l'épilepsie.

Il peut également être utilisé seul chez l'adulte et l'adolescent de plus de 16 ans
présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée

IM :
L'efficacité de ce médicament peut être diminuée par la prise concomitante d'un laxatif
contenant du macrogol ; respectez un délai d'au moins une heure entre leur prise

Précautions d’emploi : Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse :

Une contraception efficace est recommandée pendant le traitement chez les femmes en
âge de procréer.

Si une grossesse survient sous traitement, consultez votre médecin. L'arrêt brutal des
antiépileptiques expose à la réapparition de crises préjudiciables à la mère et à l'enfant
à naître.

Allaitement :

Ce médicament passe dans le lait maternel. L'allaitement est déconseillé pendant le

traitement

Posologie usuelle :

Lorsque ce médicament est utilisé seul :

Adulte et enfant de plus de 16 ans : la dose initiale est de 250 mg, 2 fois par jour. Le
médecin pourra l'augmenter progressivement. La dose maximale est de 1500 mg, 2 fois
par jour.

 Adulte et enfant de plus de 50 kg : la dose initiale est de 500 mg, 2 fois par jour.
Le médecin pourra l'augmenter progressivement. La dose maximale est de 1500
mg, 2 fois par jour.

 Enfant de plus de 4 ans pesant moins de 50 kg : la dose initiale est de 10 mg par

kg, 2 fois par jour. Elle peut être augmentée jusqu'à 30 mg par kg, 2 fois par jour.
Soit, par exemple, pour un enfant de 25 kg : 250 mg (2,5 ml), 2 fois par jour en
dose initiale et 750 mg (7,5 ml), 3 fois par jour en dose maximal

Effets indésirables

 Très fréquents : fatigue, somnolence.

  Fréquents : rhume, perte d'appétit, prise de poids, agitation, dépression, sautes
d'humeur, manifestation d'hostilité ou d'agressivité, insomnie, nervosité,
irritabilité, troubles de la personnalité, troubles de la pensée, troubles du
comportement, anxiété, confusion des idées, hallucinations

 Plus rarement : perte de poids, pancréatite, insuffisance hépatique,

augmentation des transaminases, insuffisance rénale aiguë, réaction allergique,
perte de cheveux, blessure accidentelle, anomalie de la numération formule
sanguine.

LES ANTIALZHEIMERS

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus commune des démences séniles. Elle se
manifeste principalement par une perte de mémoire, des troubles du langage et de
la motricité et une confusion mentale.

Ces signes sont dus à une destruction localisée des cellules cérébrales résultant de la
disparition sélective des récepteurs nicotiniques neuronaux à l’acétylcholine avec
probablement implication des radicaux libres.

Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de la maladie d’Alzheimer, mais de

nombreuses aides et thérapeutiques existent, qui, bien que palliatives, garantissent au
moins pour quelques temps une qualité de vie satisfaisante au patient ;

Trois aspects sont pris en compte dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer :

- Les aspects sociaux

- Les déficits non cognitifs

- Les déficits cognitifs

Les déficits non cognitifs

Ce sont tous les troubles psycho-comportementaux et confusionnels générateurs

d’aggravation du handicap, même après qu’ils aient disparu : dépression,
anxiété, insomnie, agitation… mais aussi infectieux, digestifs…
 Les médicaments utilisés devront être soigneusement choisis : éviter tous les
médicaments qui aggravent la confusion mentale, l’amnésie,…

NB : Il faut Bien connaître la pharmacocinétique et les effets chez une

personne âgée en plus souffrant de démence

Pour la dépression : choisir de préférence les ISRS dénués d’effets anticholinergiques

Pour l’anxiété : plutôt le méprobamate que les benzodiazépines

Pour l’agitation ou l’agressivité : carbamazépine, acide valproïque ou tiapride

Pour les délires et hallucinations : rispéridone, olanzapine (neuroleptiques avec peu

d’effets secondaires)

Les déficits cognitifs

Ce sont les troubles liés à la présence des plaques séniles et de la dégénérescence

neuro-fibrillaire.

Deux voies d’accès pour les médicaments :

 Le système cholinergique : inhibiteurs centraux des cholinestérases

 Le système glutamatergique : les antagonistes des récepteurs glutamatergiques

NMDA

Les anticholinestérasiques

 Tacrine, Donepezil, Rivastigmine, Galantamine


  Mode d’action : ils inhibent l’enzyme de dégradation de l’acétylcholine, la
cholinestérase et permettent ainsi d’augmenter les taux d’acétylcholine au niveau
central.

 Indiqués dans les formes légères à modérément sévères de la maladie

Effets indésirables :

 Tacrine : abandonné en raison de son hépatotoxicité

 Donepezil : diarrhées, nausées, vomissements, crampes musculaires, fatigue

 Rivastigmine et Galantamine: nausées, vomissements, asthénie, anorexie,

somnolence, étourdissements…

Contre-indications : Insuffisance hépatiques et rénales sévères,

 Interactions médicamenteuses : précautions avec inhibiteurs et inducteurs

enzymatiques, médicaments bradycardisants (béta bloquants, antiarythmiques,
digitaliques), anticholinergiques, AINS

Posologies

 Donepezil : 5mg/j le soir en une prise au coucher pendant un mois et

augmentation possible jusqu’à 10mg/j.

 En cas d’agitation nocturne ou de cauchemars, proposer la prise du médicament

le matin.

 Rivastigmine : 1,5mg 2x/j au cours des repas pendant au moins deux semaines
avant d’augmenter la posologie (toujours par paliers de deux semaines)
  Galantamine : 4mg 2x/j au cours des repas au moins 4 semaines avant
d’augmenter la posologie (toujours pas paliers de 4 semaines)

 Antagonistes des récepteurs NMDA (N-méthyl D-aspartate) du glutamate

La mémantine

 Mode d’action : modulent les récepteurs NMDA du glutamate. Ces récepteurs

participent à la transmission de signaux nerveux dans le cerveau qui pourraient
jouer un rôle important dans l’apprentissage et la mémoire.

 Indiqués dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie. Peut

être associé aux anticholinestérasiques

Effets indésirables : céphalées, fatigue, somnolence, hypertension, constipation,

sensations vertigineuses

Contre-indications : insuffisance rénale sévère

Interactions médicamenteuses : déconseillé avec les autres antagonistes NMDA

comme l’Amantadine, la kétamine, le dextrométhorphane