Université3 Constantine

Département de Pharmacie
Pr M.H.Belmahi
Cours de Toxicologie 5éme année
Année universitaire 2022- 2023
I. Introduction
II. les antalgiques
A. Etiologies
B. Toxicocinétique
III. Toxicité du Paracétamol C. Mode d’action toxique
D. Symptomatologie
IV. Toxicité des Salicylés E. Traitement
F. Toxicologie analytique

V. Conclusion
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Définitions :

« La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à

une lésion tissulaire existante ou potentielle qui provoque des réactions motrices
et végétatives protectrices conduisant à la modification du comportement de
l’individu »

La douleur est classée en 03 groupes selon le mécanisme impliqué :

• douleur nociceptive :lésions tissulaires (traumatisme, brûlure)
• douleur neurogène: Amputation , section d’un nerfs
• douleur psychogène (Migraine; Maux d’estomac )

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Classification : selon l’OMS :

On distingue trois paliers:

- Palier I : antalgiques périphériques non opioïdes

(Paracétamol, aspirine) => douleurs faibles à modérées

- Palier II : analgésiques centraux opioïdes faibles;

(codéine , tramadol) => douleurs modérées à intenses
 Palier III: analgésiques centraux opioïdes forts
( morphine- Buprénorphine.) => douleurs très intenses .

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A. Introduction
B. Etiologies des intoxications
C. Toxicocinétique
D. Mode d’action toxique
E. Symptomatologie
F. Traitement
G. Toxicologie analytique

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 I n t r o d u ct i o n

- N-acétyl-p-aminophénol = acétaminophène ;
Hydroxy -4 acétanilide ; dérivés de l’anilineeC8H9NO2

- Plusieurs spécialités: Seul (DOLIPRANE.EFFERALGAN..)ou en ASSOCIATION

(ACTIFED. DAFALGAN-CODEINE..).
- Propriétés physico-chimiques
• Poudre cristalline blanche ; Assez soluble dans l'eau ; Facilement soluble dans
l'éthanol
• PKa = 9,5 ; Porteur d’une fonction phénolique libre
• Acide organique faible
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 I n t r o d u ct i o n
Propriétés pharmacologiques

Mécanisme d’action: Inhibition centrale de la synthèse des prostaglandines

Indications: Le paracétamol a un effet :

 Antalgique : Pallier aux douleurs liées aux céphalées, migraines, amygdalites,
angines,
 Antipyretique : Comparable à l’effet de l’aspirine sauf que pour le paracétamol,
il est légèrement plus précoce, intense et prolongé.
 aucune activité anti-inflammatoire et antiplaquettaire

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 E t i o l o gi e s d e s i n t o x i c a t i o ns

Toxicité aigue Toxicité chronique

 Due à un surdosage  Due à un traitement prolongé

 Circonstances :

• Ingestion accidentelle :enfants+++

• Surdosage accidentel à but antalgique
• Intoxications volontaires (Tentative de suicide )
• Interactions médicamenteuses.

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 T o x i c o ci n ét i q u e
Absorption

Voie Orale :
A dose thérapeutique :
• Absorption rapide et complète au niveau du duodénum.
• Tmax : 15min-60 min
• Bds :Le
80paracétamol
% possède des propriétés Toxicocinétiques
stables
Surdosage: sanslent
PP plus variation
; jusqu’àinterindividuelle
4 heures importante,
n'impliquant
Voie rectale pas
: Faible 10habituellement
à 20 % d'adaptation de la posologie
Voie parentérale : ( Perfusion IV) : Cmax 2 fois plus importantes que par VO

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 T o x i c o ci n ét i q u e
Distribution

Fixation PP (Albumine) : Faible inférieur à 20%

 surdosage :   FP : 20 à 50 %

Fixation tissulaire :
Composé lipophile diffuse rapidement à travers la BHE
[c] dans le LCR = proche [c] plasmatiques
BHE+, placenta+, laitm+

Distribution du paracétamol est rapide et uniforme

Se concentre au niveau hépatique et rénale

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 T o x i c o ci n ét i q u e

Catalysée par les Ez CYP 2E1, 1A2 , 3A4

Désacétylation ,N-hydroxylation
5%
=> dérivé N-hydroxylé éléctrophile

Liaison covalente

métabolisme du paracétamol dépend de la dose administrée 11

 T o x i c o ci n ét i q u e
Elimination

Rénale:
Principalement sous forme métabolites 95% :
- glucuronoconjuguée (55%)
- Sulfoconjuguée (30%)
Dose éliminée s/f inchangée (5 %).

t1/2 = 1- 3H
   2 à 4 heures chez les personnes souffrant d’insuffisance hépatique sévère,
cirrhose .
 surdosage :   4 à 6 heures.
12
 Mode d’action toxique

Les principaux mécanismes impliqués dans la toxicité du paracétamol sont :

DEPLETION EN GLUTATHION
STRESS OXYDATIF
ALTERATION MITOCHONDRIALE et PERTURBATION Ca2+

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 Mode d’action toxique

DEPLETION EN GLUTATHION

SURDOSAGE MASSIF => Système protecteur du glutathion épuisé

=>Métabolite électrophile NAPQI en Qté ++dépasse les possibilités de protection

=>Fixation aux macromolécules nucléophiles (protéines, lipides ,ADN …)des

hépatocytes par Liaison covalente(formation des adduits )

=> Nécrose Centro lobulaire

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 Mode d’action toxique
STRESS OXYDATIF

 le NAPQI épuise les réserves en GSH. Ainsi, un mécanisme majeur de

détoxification cellulaire est compromis,
 le glutathion étant en effet le cofacteur de la détoxification des peroxydes par la
glutathion peroxydase.
 les taux intracellulaires de peroxydes s’élèvent, provoquant un stress oxydatif
via une réaction de Fenton

=>STRESS OXYDANT
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 Mode d’action toxique

Une perturbation de l’homéostasie calcique intracellulaire liée à un

dysfonctionnement des Ca2+ ATPases entrainant une accumulation calcique dans
les cytosols et ses conséquences sont :
 Activation d’enzymes de dégradation (protéases, phospholipases…),
 Accumulation de triglycérides (Stéatose);
 Lésion mitochondriale avec diminution de la concentration en ATP;
 Un stress oxydatif et la peroxydation lipidique dans l’hépatocyte.
 Lésion de la membrane plasmatique avec fuite d’enzyme et de
potassium ;
Mort cellulaire: Nécrose Centrolobulaire + Inflammation +
Stéatose .
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 Mode d’action toxique
Facteurs influençant la toxicité

Le seuil de toxicité du paracétamol peut s’abaisser quand les concentrations en

glutathion sont diminuées lors d’un:

 jeun prolongé,
 d’une anorexie,
 d’un régime végétarien,
 susceptibilité individuelle(facteurs génétiques),
 IM : présence d’inducteur enzymatique du cytP450 hépatique,
en particulier avec l’alcool ( chronique) , le phénobarbital et la phénytoine et
carbamazepine, isoniazide ou rifampicine)

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 Mode d’action toxique
Facteurs influençant la toxicité

Le seuil de toxicité du paracétamol peut s’abaisser quand les concentrations en

glutathion sont diminuées lors d’un:

 jeun prolongé,
 d’une anorexie,
 d’un régime végétarien,
 susceptibilité individuelle(facteurs génétiques),
 IM : présence d’inducteur enzymatique du cytP450 hépatique,
en particulier avec l’alcool ( chronique) , le phénobarbital et la phénytoine et
carbamazepine, isoniazide ou rifampicine)

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Alcoolisme(chronique)
Intoxication alcoolique aigue
Anorexie et dénutrition
Phénobarbital,phenytoine,
carbamazepine, isoniazide ou
rifampicine
Trimethoprime,sulfamethaxazole
et zidovidine
Mode d’action toxique
Facteurs pronostiques
Baisse le seuil d'apparition des lésions hépatiques et (une dose
thérapeutique peut être toxique).
Le cytP450 est induit  synthèse plus importante NAPQI
+ une baisse des réserves en GSH(inhibition directe de sa
synthèse).
Effet protecteur , liée à la compétition métabolique au niveau du
cytochrome P450 réduisant la quantité de NAPQI produite.
Réduction de la réserve en glutathion  diminution du seuil de
toxicité du paracétamol.
induisent le cytochrome P450 et  la synthèse de métabolites
réactifs.
 la toxicité hépatique du paracétamol en provoquant une
compétition sur la voie de la glucuronoconjugaison ce qui
majore le métabolisme par le cytochrome p450.
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 Dose léthale

Seuil hépatotoxique potentiel: 125 mg/kg chez la plupart des patients

Doses toxiques:

Enfant 125 mg/kg

Adulte 8 g – 10g

≤ 125 mg/kg  pas d’hépatotoxicité

250 mg/kg  50% d’hépatite sévère
300 mg/kg  100% d’hépatite sévère

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 Symptomatologie
Toxicité aigue
Phase I : 24 h après ingestion

o Asymptomatique (risque sous-estimer gravité)

o +/_ troubles digestifs « nausées, vomissements, douleurs abdominales »
o Ni spécifique ni prédictifs d’une hépatotoxicité
o Clinique: RAS , conscience normal
o Signes biologiques clairs :↗↗ transaminases dès h12 si surdosage massif
o ↗bilirubinémie
o ↘Facteurs de coagulation : ↘ TP

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Phase II: J2

o Cytolyse hépatique + signes digestifs

o Douleurs de l’hypochondre droit
o Elévation rapide des taux d’enzyme hépatique (ASAT/ALAT >1000 UI/L).
o hypotension ; tachycardie.
o parfois atteinte tubulaire rénale ⇒ Diminution faible débit urinaire
o Dosage de Créatinine: Surdosage:N /Surcharge: si ↗

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Phase III: J3- J6

o Cytolyse hépatique grave (formes fulminantes mortelles) :

+++ transaminases (max à j3) , ↘Bilirubine , ↘prothrombine ⇒
troubles coagulation , hypoglycémie
o Encéphalopathie hépatique : troubles conscience, ictère
o +/- NTA : asymptomatique diagnostiquée par : créatininémie,
oligo/anurie,
o Symptômes exceptionnels : - atteintes cardiaques : péricardite ,
myocardite
 - pancréatites aiguës
23
 Symptomatologie
Toxicité chronique

La néphropathie tubulaire aigue (NTA):

Par abus des antalgiques (la prise au long cours )

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 T r a i t e m e nt

Trt symptomatologique :
-En cas d’insuffisance hépato-cellulaire : apport de glucose
- La transplantation hépatique est discutée en cas d’hépatite fulminante .
Trt évacuateur :
charbon actif :faut faire attention le charbon activé peut neutraliser la NAC quand
elle est administré Per os
Trt antidotique spécéfique

25
 T r a i t e m e nt

N-acétylcystéine : apporte les radicaux SH qui suppléent à

l’insuffisance du système du glutathion « précurseur du
glutathion » qui pénètre dans les cellules hépatiques.
Le recours à la voie IV est nécessaire en cas de troubles de
conscience,
Par voie orale, la dose de charge est de 140mg/kg puis
70 mg/kg toutes les 4 heures pendant 72 heures.
Les études expérimentales et cliniques ont montré un effet
protecteur de la N-acétylcystéine administrée précocement .

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 T o x i c o l o gi e A n a l y t i q u e

Prélèvements:
sang, viscères, urines, bile, contenu gastrique
Identification

**Réactions colorées :Aprés hydrolyse par l'acide chlorhydrique et a chaud, on

identifie le 4-aminophenol formé par diazocopulation :coloration Bleu.

**CCM: Extraction acide Liquide-Liquide /ether di-ethylique

solvant de migration: acétone-chloroforme)
=> Révélation par * le FeCl3 : spot gris-blue
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 T o x i c o l o gi e A n a l y t i q u e

Dosage:
Dosage systématique devant toute suspicion d’intoxication médicamenteuse
au paracétamol
**Méthodes colorimétriques
Sous l'action de l'acide nitreux, le paracétamol est transformé en un dérivé
nitreux coloré en jaune orangé en milieu alcalin.
**Méthodes immunoenzymatique: EMIT ( VIVA E)
**Méthodes chromatographiques:
CPG :couplée à la SM après dérivation, bonne spécificité
HPLC :avec un détecteur électrochimique,un détecteur UV

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 T o x i c o l o gi e A n a l y t i q u e
Interprétation des résultats

Paracétamolémie
La gravité et le pronostic ne peuvent être déterminés qu’à partir des
concentrations plasmatiques de paracétamol en fonction du temps écoulé
depuis l’ingestion.

Ce dosage sera réalisé 4 h après ingestion. Une analyse prématurée peut donner
de faux résultats, (ne peut pas être interprétées en raison de l’absorption
continue ,le pic plasmatique n’étant pas encore atteint -absorption retardée-)

Courbe d’interprétation de la paracétamolémie Selon Prescott et Matthew 29

30
A. Introduction
B. Etiologies des intoxications
C. Toxicocinétique
D. Mode d’action toxique
E. Symptomatologie
F. Traitement
G. Toxicologie analytique

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 I n t r o d u ct i o n

 Les salicylés sont des dérivés de l’Acide O-hydroxybenzoïque =

acide salicylique.
 Origine: naturelle (saule), synthétique.
 Plusieurs dérivés et formes sont utilisés avec des activités
thérapeutiques différentes ; (Aspérine, Catalgine, Aspégique…=
antalgiques, antipyrétiques ; Salicylate de méthyle utilisé comme
antiseptique intestinal et urinaire.
Mais la toxicité de tous ces dérivés est due à l’acide salicylique.
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 I n t r o d u ct i o n
Mécanisme d’action pharmacologique :

Action anti-inflammatoire : à dose élevée 3-6g /j chez l’adulte

**Inhibition de la synthèse des PG prostaglandines : par (-)
cyclo-oxygénase COX
**Inhibition de la voie des leucotriènes : (-) lipooxygenase.
Action analgésique :à dose modéré (0.5à3g) : inhibition COX (-)
=>empêche l’accumulation des PG « effet hyperalgique »

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 I n t r o d u ct i o n
Mécanisme d’action pharmacologique :

Action antipyrétique: à dose modérée ( 0.5à3g) (COX-) :  du tx de

prostaglandines cérébrales PGE2 et empêche la réactivité des centres
thermorégulateurs

Action antiagrégant plaquettaire :à dose faible (350-500mg) (- COX

plaquettaire) =>(-) la synthèse de thromboxane A2 (Responsable de
agrégation des plaquettes et rétrécissement des vx)

Action uricosurique : A forte dose 3à6g/j chez l’adulte

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 Etiologies des intoxications

Toxicité aigue Toxicité chronique

 Due à un surdosage  Due à un traitement prolongé

 Circonstances :

• Intoxications volontaires (Tentative de suicidaire )

• Ingestion accidentelle :enfants+++
• Surdosage accidentel à but antalgique
• Interactions médicamenteuses.

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 T o x i c o c i n ét i q u e
Absorption

Voie Orale :
A dose thérapeutique :
acide faible: résorption rapide et complète 2-4 h
Dans la lumière digestive : les dérivés de l’Aspirine sont rapidement hydrolysés
en acide salicylique
Surdosage: Vidange gastrique ralentie, formation des conglomérats
le pic plasmatique est retardé :12 H
Voie parentérale : (IM , IV) effet antalgique est plus rapide

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 T o x i c o c i n ét i q u e
Distribution

Liaison aux pr- plasmatique (Albumine) : % varie selon salicylémie

100-200 mg/l ⇒ 80-95 % ; FD> 400 mg/l ⇒ 50 %
⇒ ↗↗ forme libre lors surdosage (risque des IM) (liaison saturable )

Fixation tissulaire :, tt les tissus richement vascularisé(foie,reins,cœur …)

+ passage BHE/BFP/synoviale, retrouvé Lait maternel, salive : ++
 surdosage : tissus saturés taux sanguin 
t½ vie : dose thérapeutique : 2 à 4 h  surdosage : 36h

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 T o x i c o ci n ét i q u e

estérases 20%
hépatiques/
salicyl acyl glucuronide
gastro-
intestinales
Ces 2 voies sont saturables,lors d’un surdosage
(accumulation de métabolites actifs).
69%

Ac salicylurique

Ac gentisique
actif : inhibiteur synthèse PG 38
 T o x i c o c i n ét i q u e
.Elimination

Elimination Rénale: principalement sous forme:

• Acide salicylurique ( 75%) ;
• Acide Salicylique (10 a15%) ;
• Salicyl phénol glucuronide (10%)

Filtration glomérulaire et réabsorption tubulaire VARIABLE dépend du:

- pH urinaire ( importante si pH alcalin)
- la dose ingérée.
- fonctions hépatique et rénale

39
 Mécanisme d’action toxique
Effets sur le SNC :
Centres respiratoires :
Action bi phasique :Stimulation puis dépression

40
 Mécanisme d’action toxique

Autres effets

Action sur la muqueuse digestive :

Effet toxique cellulaire direct de l’ion salicylé => irritation gastrique

• Inhibition de synthèse des PG (inhibiteurs de la sécrétion acide)

=> augmentation de la sécrétion acide .

• Diminution de la synthèse du mucus gastrique ( rôle cytoprotecteur)

Gastrite hémorragique ; Ulcère gastroduodénal ; Hématémèse.

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 Dose léthale

Adulte Dose toxique : À partir de 10-15g.

Intoxication modérée : <300mg/kg.
Intoxication sévère :>500mg/kg.
Dose mortelle :15g.

Enfant Dose toxique : beaucoup plus basse: 150mg/kg.

Dose mortelle : 3-4g.

42
 Symptomatologie

• Sa discrétion et le délai d’apparition des troubles initiaux qui

rendent difficile le diagnostic

• Son polymorphisme clinique et biologique

• Sa gravité du fait des anomalies métaboliques induites, surtout si

elle concerne un enfant, un sujet âgé ou une femme enceinte

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 Symptomatologie

Relation symptômes salicylémie lors d’une intoxication aigue par l’AAS

SALICYLEMIE
TOXICITE SYMPTOMES
(à 6 h)
Asymptomatique — < 450 mg/l

Légère Nausées, gastrite, hyperpnée légère. 450-650 mg/l

-Hyperpnée, hyperthermie 
Modérée déshydratation ; 650-900 mg/l
-Léthargie ou excitation.

-Cyanose, convulsions, coma ;

-Œdème pulmonaire, dépression
Sévère 900–1200 mg/l
respiratoire ;
-Collapsus cardiovasculaire.

Létale Coma, mort. >1200 mg/l 44

 Syndrome de Reye :
 atteinte cérébrale et hépatique grave de l’enfant
 Symptômes : encéphalopathie (en 48h)
 ⇒ vomissements ,convulsion , Hépatomégalie,
stéatose, cytolyse
 délire, coma, mydriase …
 Survenue : association aspirine + virose (varicelle,
grippe)
 Incidence très faible MAIS potentiellement fatale 45
 Symptomatologie

Hepatotoxicite potentielle, nécrose hépatocellulaire +

Hépatique
inflammatoire periportale + dégénérescence graisseuse
de l'hépatocyte.

Rénal Néphrites interstitielles chronique par abus

⇒ IR terminale .

Digestif irritation gastriques, ulcères gastriques avec hémorragie

digestive.
46
 Traitement

Symptomatique
 Déshydratation : perfusion sérum salé isotonique
 Troubles glycémiques ; apport glucose
 Acidose métabolique ; administre du bicarbonate de Na en perfusion,.
 Convulsions : administration de diazepam Valium® .
 L’hyperthermie : bains de températures décroissantes de 1°C.
 Si lésions gastriques : pansements gastriques.
Épurateur:
Ventilation artificielle :devant des troubles de la conscience ou une hypoxémie

Evacuateur
L’alcalinisation des urines (7,5 < pH urinaire < 8,5) :
Charbon activé (Carbomix®),
Par perfusion +/_Lavage ,gastrique
de soluté bicarbonaté augmente l’élimination rénale de l’AS.
L'épuration extra-rénale :
Antidotal :Pas
efficace d’antidote
mais ses indications sont exceptionnelles (intoxication grave, IR, OAP)
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 Toxicologie Analytique

Prélèvements: Sang périphérique, sang cardiaque, urines, bile, contenu gastrique

1. Identification:
Réaction colorées:
Dans les urines : réactif de TRINDER (réaction directe sur urine ou après extraction
par l’ether diethylique) → Coloration violette
2. Dosage:
Dans sang et plasma:
Détermination quantitative de l’AS et ses dérivés par:
• Dosage colorimétrique de Trinder
• dosage immunologique,
• CPG ,
• HPLC. 48
 Toxicologie Analytique
Interprétation des résultats

Nomogramme de Done : en fonction de la salicylémie et de l’heure de l’intoxication on peut connaître

la gravité de l’intoxication.

La sévérité de l’intoxication est dose

dépendante
Les résultats obtenus avant 6H suivant
l’ingestion ne sont pas fiables et doivent être
interprétés avec prudence car l’absorption
peut être incomplète
A partir de la 6ème heure il y a un équilibre
entre dose ingérée et la dose dans le sang.

49
 Les antalgiques continuent à être considérer dans le public
comme un remède familial, et leurs toxicités sont sous estimées.
Les intoxications par les antalgiques sont très fréquentes
surtout dans les épisodes pandémiques « Covid » « grippe »
Elles peuvent être mortelles ou entraîner
des séquelles permanentes.
Cependant, un avis médical et un diagnostic
précoce peuvent éviter des
complications.

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