PHARMACOCINETIQUE DES

AGENTS HYPNOTIQUES
INTRAVEINEUX
ANGO Privat -CHU Treichville
 PK PD
DOSE CONCENTRATION EFFET
PHARMACOCINETIQUE
Absorption
o Voie d’administration, biodisponibilité
Distribution
o Caractéristiques physico-chimiques ( pka et ph)
o Fixation aux protéines plasmatiques
o Diffusion tissulaire : liposolubilité, débit sanguin, gradient de concentration
o Volume de distribution
Métabolisme
o Phase I (enzymatique foie)
o Phase II (conjugaison)
Elimination
o Rénale
o Biliaire
Rappels pharmacocinétiques

• Clairance : capacité globale de l’organisme à éliminer une

moélcule (ml/mn)

• Regroupe 2 notions :
Biotransformation du composé en métabolites (foie+++, intestin,
peau…)
Excrétion du composé inchangé par les voies classiques (rein+++,
poumon, sueur…)
 Rappels pharmacocinétiques
• Demi-vie d’élimination :
-Temps nécessaire à la diminution
de 50% de la concentration plasmatique
d’une molécule (per os)
-Clairance basse : ½ vie élimination élevée

• Demi-vie contextuelle :
-Temps nécessaire à une diminution
de 50% de la concentration lorsqu’on
interrompt l’administration
-Dépend du temps d’administration
( administration en continue)
Modèle pharmacologique
 Distribution

Influencée par :

• Volumes hydriques
• Fixation protéique plasmatique
• Débit cardiaque et régionaux
• Perméabilité membranaire
Distribution - Volume de distribution(1)

Volume liquidien théorique qui serait atteint en supposant une répartition

homogène de la molécule dans un volume tel que la concentration de
médicament serait partout identique à celle du plasma

Influencé par : Concentration protéique plasmatique, Fixation tissulaire,

Degré d’ionisation, Liposolubilité, Hydrosolubilité
Distribution - Volume de distribution

Médicament hydrosoluble, pic de concentration dans secteur liquidien. Injection

dose plus importante enfant
 Distribution - Volume de distribution

Répartition de la masse grasse en fonction de l’âge :

-1% à 28 SA, 15% nné, 30 % à 1 an
- Réservoir potentiel des agents lipophiles
- Diminution du volume de distribution apparent des molécules
lipophiles
 Distribution - Liaison protéique
Fraction active : libre, non liée aux protéines
Dépend
• de la concentration de protéines liguantes
disponibles
• de leur affinité pour la molécule
• du nombre de site de liaison
• de conditions pathologiques (interférence
liaison agent/protéine)
 Distribution - Liaison protéique

Albumine : abondante, plusieurs sites de fixation non spécifiques, non

saturable (médicaments acides)
Taux bas et capacité de fixation diminuée à la naissance :
• Protéines plasmatiques : 59 g/l (vs 72 g/l adulte)
• Albuminémie : 35 – 37 g/l (vs 48 g/l adulte)

Défixation par la bilirubine et les acides gras libres

α1-glycoprotéine acide (orosomucoïde) : molécules basiques, très
spécifique, saturable
• Augmentation de la fraction libre
• Augmentation du Vd apparent
• Attention aux médicaments à faible marge thérapeutique
 Distribution - Perfusion sanguine
• Diminution du DC de la naissance à l’adolescence

(200 vs 100 ml/kg)

Facilitation de la distribution et de la redistribution
• Fraction cérébrale plus élevée à la naissance

DSC = 34% DST chez nouveau-né vs 14% chez l’adulte

• Perméabilité membranaire :
Élevée chez le nouveau-né
Barrière hémato-encéphalique immature
Facilite passage intracérébral
 Elimination - Métabolisme hépatique
Réaction de phase 1 :
- Hydrolyse, réduction, oxydation (CYP450)
-Cytochromes indétectables à la naissance mais rapidement inductible.
-Très bas jusqu’à 3 mois, taux adultes à 12 mois
Réaction de phase 2 :
Conjugaison (hydro solubilité)
-Très déficientes à la naissance, maturation échelonnée
Acétylation (Acétyl-transférase cytosolique) : Acétyleurs lents (jusqu’à
l’âge de 1 an)
Glucuronidation (Glucuronyl-transférase) :Valeurs adultes atteintes
entre 6 mois et 3 ans
Sulfatation (sulfotransférases et glucuronosym-transférases) : Très
active chez le nouveau-né et nourrisson accessoires chez l’adulte
 Elimination - Métabolisme hépatique
Circonstance diminuant l’activité enzymatique
Prématurité
- Hyper bilirubinémie
- Hypoxie
- Dénutrition
- Insuffisance cardiaque
Circonstance accélérant la maturation enzymatique

Exposition à un inducteur enzymatique in utero

Au delà de 1 an, activité > adulte
Particularités pédiatriques
Elimination - Immaturité rénale

Filtration glomérulaire
• Nouveau-né : 20 ml/min/1,73m²
• Double durant les 2 premières semaines
• Valeurs adultes atteintes vers 6 mois
Fonction tubulaire : immaturité plus
importante que l’immaturité glomérulaire.
Mature à 8 mois.
 Elimination

Diminution du métabolisme et de l’excrétion :

• Espacer les réinjections de médicaments chez
le nouveau-né

Augmentation du Vd et de la clairance
• Augmenter les doses de la plupart de
médicaments chez le nourrisson et le jeune
enfant.
 Quels sont les agents intraveineux

disponibles aujourd’hui ?
• thiopental (Pentothal®, Nesdonal®)
• propofol (Diprivan®, génériques …)
• étomidate (Hypnomidate®, Etomidatelipuro®)
• midazolam (Hypnovel®)
• kétamine (Kétalar®)
 Les composantes de l’anesthésie générale

• Hypnose :
conscience
mémorisation

Analgésie :
• mouvements
• réponse adrénergique

Myorelaxation :
• mouvements
• tonus musculaire
 Les anesthésiques intraveineux

Injection directe = action rapide = agents

d’induction
Hypnotiques purs
Pas de mesure ex temporane des
Concentrations
L’effet est proportionnel à la concentration
au site d’action
 Propriétés communes aux
anesthésiques intraveineux

Récepteur GABA-A
Effets centraux :
• besoins métaboliques du cerveau
• débit sanguin cérébral
• anticonvulsivants
Effets respiratoires
• dépression de la commande centrale
• préservent la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique
 Thiopental :
Propriétés physico-chimiques

Apparu en 1934
Barbiturique soufré
pKa 7.6  en grande partie non ionisé au pH physiologique
• Hydrosoluble sous forme de sels
• Poudre à dissoudre (eau ou NaCl mais pas Ringer lactate)
Solution très alcaline (pH >10)
• risque de nécrose tissulaire
• précipitation avec les solutions acides (curares)
• bactériostatique
Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1%
chez l ’enfant
Activation du récepteur GABA-A
 Pharmacocinétique du thiopental
Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations
• (effet bolus)
Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution
• initiale rapide  effet rapide et bref d ’une dose unique
Clairance métabolique # 250 ml/min
• oxydation par les cytochromes P450 (E ∼ 15%)
• élimination saturable, dépendante de la clairance
intrinsèque
• Pas de métabolite actif
Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion
Ne peut pas être utilisé pour l’entretien de l’anesthésie
 Effets indésirables
Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë
intermittente ou de porphyrie variegata
Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose
tissulaire
Administration intra artérielle entraîne un spasme +++
et une ischémie d’aval
Anaphylaxie exceptionnelle
 Propofol :Propriétés physico-chimiques
Propofol
PM = 178
liposoluble
pKa = 11
liaison à l’albumine # 98%
Diprivan
Émulsion lipidique 10mg/ml
Isotonique - pH neutre
En France, pas de conservateur
Ne doit pas être congelé
Ne pas utiliser de filtre antibactérien
 Pharmacocinétique du propofol

Distribution importante et rapide

t1/2α # 3 min
Vss # 200 l.
Clairance métabolique # 2 l/min
Conjugaison, principalement
Pas de métabolite actif
Pas d’accumulation
Pharmacocinétique linéaire dans les zones de
concentrations anesthésiques.
 Autres effets
• Anti émétique
• Anti oxydant (analogue structurel de la vitamine E
• Utilisable chez les sujets sensibles à
l’hyperthermie maligne
• Utilisable dans toutes les porphyries hépatiques
asymptomatiques
• SYNDROME DE PERFUSION PROPOFOL
 Nouvelles formulations du propofol,
pro-drogues

• Diminuer la douleur à l’injection

Propofol-lipuro® ?
Fospropofol (Aquavan ®)
• Reduire le risque de sepsis par utilisation
Déviante
• Ajout d’additifs dans l’emulsion (EDTA, sulfites)
 Effets indésirables

• Douleur à l’injection (prévention par

administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg)
• Réaction anaphylactique rare
• Transmission d’agents pathogènes (a justifié
l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites)
dans certaines formulations)
 Etomidate :

• Propriétés physico-chimiques
Dérivé imidazole-carboxylé
PM = 244
pKa = 4.24
Peu soluble dans l ’eau solubilisé dans le
propylène glycol ou dans l’intralipide
 Pharmacocinétique de l’étomidate

• Distribution importante et rapide

t1/2α # 3 min
Vss # 300 l.
• Clairance métabolique # 1.2 l/min # débit sanguin
Hépatique
Hydrolysé par les estérases hépatiques
Pas de métabolite actif
• Pas d’accumulation
• Pharmacocinétique linéaire dans les zones de
concentrations anesthésiques.
 Effets indésirables
• Douleur à l’injection +++ (encore plus fréquente
qu’avec le propofol) avec 20% de thrombophlébites
postopératoires (solvant ++)
• Myoclonies fréquentes chez le sujet jeune non
Prémédiqué
• Nausées et vomissements (30 à 40% des cas,
plus si morphiniques associés)
• Inhibe la sécretion cortico-surrénalienne
• Réaction anaphylactique très exceptionnelle :
proposé en cas d’antécédents allergiques
 Kétamine
• Mélange racémique : forme lévogyre (S+) 4
fois plus puissante que la forme dextrogyre (R-
), mais durée d’action plus courte
• Antagoniste non compétitif du récepteur N-
Methyl-D-Aspartate-Glutamate (NMDA) : effet
analgésique
• Anesthésie dissociative dose-dépendante :
analgésie profonde + sommeil superficiel…
• Effet sur SNC et système respiratoire originaux
 Kétamine
• Liaison protéique faible : 10%
• Très liposoluble : franchissement rapide de la barrière
hémato-méningée (10 x > pento)
• Hydrosoluble et Pka = 7,5 : multiples voies d’administration
• Délai d’action rapide (Injection IV : pic de concentration en
moins de 1min, perte de csce : 30s, durée 10 min ; IM : pic 4
min)
• Même volume de distribution enfant et adulte, mais
clairances différentes
• Réveil par redistribution (redistribution dans les tissus
adipeux)
Herd D,. Paediatr Anaesth 2007;17:622–9.
 Kétamine

• Métabolisme hépatique (Cyt P450) : coefficient

d’extraction hépatique élevé, norkétamine (action
anesthésiante 3 à 5 fois plus faible que la kétamine)
• Elimination : urinaire (90 % sous forme métabolisée
inactive + 4% inchangée) et fécale (5%)

• Peu influencée par IR

• Inducteur enzymatique
• Non histaminoliberatrice
 Ketamine pediatrie
• Posologies augmentées chez l’enfant :
-métabolisme hépatique plus rapide
-moindre sensibilité C reveil = 0,9 - 3,8 mg/l vs 0,5 Grant
Is et al., BJA1983
• Nné et nourrisson < 3mois : allongement de la T1/2 par
diminution du métabolisme hépatique et de l’excrétion rénale
Dallimore D et al., Pediatr anesth2008; 18:708-14

Protocole : IV : Atropine (0,01mg/kg) + Kétamine (2 mg/kg)

IM : Atropine (0,02mg/kg) + Kétamine (3 mg/kg)
• 91% sédation excellente
• 9% sédation compatible avec le geste
induction : IV 45s ; IM 4min
délai de réveil : IV 18 min ; IM 25 min
 Kétamine

SNC : Etat cataleptique et tonus musculaire variable

• Reflexes laryngés, pharyngés et déglutition conservés
• Augmentation du DSC, PIC et VO2
• Liaison aux récepteurs morphiniques mu et sigma
• Antagoniste muscarinique : hypersialorrhée, curarisation
CV : Inotrope négatif (à forte concentration),
augmentation Fc, PA, O2 (30%)
Stimulation Σ risque de collapsus
Respiratoire : faible dépresseur respiratoire, augmentation
de compliance thoracique, maintient de la réponse
ventilatoire à l’hypercapnie (diminue chez l’enfant)
 Quel hypnotique pour l’induction ?

thiopental : anesthésie de plus de 90 min,

relais par halogénés ; estomac plein
propofol : anesthésie de courte et moyenne
durée, entretien prévu par le propofol
etomidate : lorsque toute vasodilatation est
à proscrire
midazolam ? Chirurgie cardiaque ?
 Indications des différents agents
Thiopental : induction de l’anesthésie de longue durée,
• estomac plein
Propofol :
induction et entretien de l’anesthésie ; AIVOC
sédation peropératoire ; AIVOC
sédation en réanimation
Etomidate : induction (et entretien si bref ?) de
l’anesthésie des patients hypovolémiques ou au myocarde
compromis
Midazolam :
prémédication, sédation per opératoire
sédation en réanimation
L’AIVOC, un mode
d’administration raisonnée des
agents intra-veineux
 Apports de l’AIVOC

cible” = participation active de l’anesthésiste

contrôle simple, prévisible et reproductible
de la concentration, donc de l’effet
prise en compte des covariables
information sur le temps de décroissance
permet de prévoir la reprise ventilatoire
 Le réveil

Demi-vie contextuelle
(temps de demi-décroissance durée dépendant)
Temps de décroissance
 Quels agents actuellement
disponibles ?

Propofol
Modèle de Marsh (1991) avec ke0
correspondant à un pic d’action à 1,7 min
Modèle de Schnider (1998)pondéré par l’âge
Sufentanil, modèle de Gepts (1995)
Remifentanil, modèle de Minto (1997)
 Conclusion
L’apparition de systèmes d’AIVOC « ouverts »
(Base Primea®, Alarys PK®), permet
• la transition naturelle vers l’AIVOC
• L’AIVOC au site d’action
• La gestion simple des interactions par l’usage
de l’AIVOC morphinique
Une étape supplémentaire est l’application de
l’AOC à l’administration des halogénés