République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université de TIZI OUZOU
Département de MEDECINE

PHARMACOCINÉTIQUE :
Absorption et Distribution des médicaments

Dr A.BOUSBIA SALAH

Année universitaire : 2021/2022

 La pharmacocinétique est comme la pharmacodynamie une sous-discipline de la pharmacologie.
On peut considérer la pharmacocinétique (PK) comme l’étude du devenir du médicament depuis son
entrée jusqu'à sa sortie de l’organisme, ou encore comme l’étude de l’influence de l’organisme sur le
médicament.
On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un médicament
(ADME) :
 Son Absorption = résorption ;
 Sa Distribution dans l’organisme = diffusion ; ADME
 Son Métabolisme = biotransformation ;
 Son Élimination de l’organisme = excrétion.

Figure 1 : Devenir des médicaments dans l’organisme (Pharmacocinétique).

La détermination des paramètres

pharmacocinétiques d’un médicament apporte les
informations qui permettent de choisir les voies
d’administration et d’adapter les posologies et les
rythme d’administration, la durée de traitement
pour obtenir les concentrations plasmatiques
permettant d’avoir l’effet optimum d’un
médicament. Elle permet aussi de connaître les
précautions théoriques ou réelles qu’il y a lieu de
prendre dans certaines circonstances pathologiques
comme l’insuffisance hépatique et rénale.
 I. ABSORPTION :
Définition : c’est le passage du médicament sous forme inchangée dans le sang (circulation
générale = circulation systémique) à partir de son site d’administration.
La voie d’administration du médicament influence son absorption : seuls les médicaments qui
sont directement injectés par voies intraveineuse ou intra-artérielle ne sont pas concernés par cette
étape. En effet, dans ces deux cas, les médicaments sont directement administrés dans le sang et
l'étape d'absorption n'a pas lieu.
 La résorption, quant à elle, n’intervient qu’une fois la libération et la mise en solution obtenue.
On distingue dans les mécanismes d’absorption, les deux étapes :
a) Etape de libération ou dissolution: désintégration de la forme solide (dragée, gélule, cp,
cristaux) de la molécule à une forme résorbable par l’organisme.
b) Etape de résorption, une fois que le principe actif est mis en solution.
**Médicament dispersion solide de PA solution de PA sang
(PA + excipients)
Libération Dissolution Absorption
** Ces deux étapes déterminent la vitesse et la quantité de médicament qui atteindra la circulation
systémique après administration.
Mécanisme de passage à travers les membranes:
Le médicament administré doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale
(l’épithélium digestif lors d’une administration orale par exemple).
La membrane cellulaire :
C’est une bicouche lipidique, est une fine membrane polaire constituée de deux feuillets
de molécules de lipides dans lesquelles se trouvent des macromolécules protéiniques.
Cette membrane forme une barrière continue autour des cellules. C’est un élément essentiel
assurant leur homéostasie, en régulant la diffusion des ions et des molécules à travers elle, dont les
médicaments.
La partie lipidique n’est perméable qu’aux substances liposolubles et non ionisées.
Modes de transports membranaires :
On a deux types de transports membranaires selon l’utilisation ou non de l’énergie :
Diffusion passive
Transport Simple Facilité Transport actif
Gradient Selon un gradient (loi de fick) Contre un gradient
Saturable Non Oui Oui
Spécifique Non Oui Oui
Compétition Non Oui Oui
Consommation d’énergie Non Oui
Exemple  Corticoïdes  Sels minéraux
 AINS  Fer (Fe-)
 ATB : Pénicillines,
Macrolides.
**Loi de Fick++ : indique simplement que la diffusion passive se fait en suivant le gradient de
concentration et jamais contre un gradient de concentration ; C’est à dire que le médicament va du
milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré.
**Parmi le transport passif, on a la filtration sous un gradient de pression, c’est le cas des capillaires
ou de la filtration glomérulaire.
** La résorption au niveau de l’estomac : à ce niveau, la résorption est lente et limitée à cause de
la paroi de l'estomac (membrane épaisse avec une surface petite et une haute résistance électrique)
et également de la composition chimique du contenu de l'estomac (pH acide).
** La résorption au niveau de l'intestin : la paroi de l’intestin grêle est fine avec une très grande
surface absorbante et une résistante électrique faible, mais aussi une vascularisation importante,
facilitant considérablement la résorption par rapport à l’estomac.
**À partir des points d’administration : elle est proportionnelle à la solubilité dans l’eau du liquide
extra cellulaire. Les complexes peu solubles dans l’eau seront absorbé lentement (principe des
injections retard : L’insuline-Zinc : formée de cristaux ;
La benzathine pénicilline : substance huileuse.

 L’absorption est influencée par :

1. Les caractéristiques du médicament :
 Physico-chimiques : Le Pka : Une constante permettant à un PH donné, de déterminer la
fraction non ionisée, donc diffusable du médicament. Elle correspond au pH pour lequel la
forme ionisée et la forme non ionisée sont en équilibre.
Le Pka est déduit de l’équation d’Henderson Hasselbach :
PH = Pka +log (Ionisé) (pour un acide)
(Non ionisé)
PH = Pkb + log (Non ionisé) (pour une base)
Ionisé
*La forme non ionisées dépend de : Pka du médicament et du Ph du milieu dans lequel il se trouve.
** Les acides seront plus ionisés en milieu basique, et les bases seront plus ionisées en milieu acide.
Ceci est utilisé en thérapeutique :
 En cas d’intoxication par les barbituriques (acides): pour empêcher la rediffusion passive
des urines dans le sang au niveau du tubule rénal. Il faudra donc alcaliniser les urines
(bicarbonate de sodium).
 Le raisonnement inverse est vrai pour les amphétamines (bases). Il faudra acidifier les
urines (chlorure d’ammonium).
 Lait maternel légèrement plus acide que le plasma: les substances basiques plasmatiques qui
passent dans le lait y subiront une ionisation, qui empêchera leur rediffusion dans le plasma:
elles vont donc se concentrer dans le lait (cas de l’érythromycine, ou de la nicotine).
 Hydro/lipo solubilité : Le coefficient de partage lipide-eau : il traduit la liposolubilité de la
forme non ionisée et sa répartition entre la phase lipidique et la phase aqueuse de la
membrane.
Concentration dans le solvant non polaire (huile)
K=
Concentration dans le solvant polaire (l’eau)
 Taille et morphologie de la molécule.
  La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du
médicament, Toute modification de la formulation galénique d’un médicament peut
ralentir l’absorption avec une mise en solution lente, et ainsi permettre de prolonger l’effet
du médicament dans le temps (formes « retard » des neuroleptiques ou corticoïdes …).
**D’une manière générale, un médicament absorbe d’autant mieux :
 Qu’il a un faible poids moléculaire.
 Qu’il est peu/non ionisé.
 Qu’il est facilement soluble dans le liquide digestif.
 Qu’il est liposoluble dans les membranes cellulaires.
2. Les caractéristiques liées à l’individu :
 Le pH digestif ;
 La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale : la dégradation est d’autant plus
complète que le temps de séjour dans l’estomac est plus long.
 L’alimentation : En général la prise d’un médicament par un estomac vide favorise la
résorption. En revanche, la prise d’aliments riche en graisses favorise la résorption de
certains médicaments tels que la griséofulvine.
Au niveau intestinal, l’aliment réalise une barrière physique entre le médicament et son site de
résorption. C’est le cas, des sels de calcium alimentaires qui forment un complexe avec la
tétracycline, les diphosphonates, etc ., rendant le médicament totalement inactif.
 La prise associée de médicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique) ;
 L’âge : le vieillissement par lui-même tend à ralentir tous les processus mis en œuvre dans la
résorption du médicament et par conséquent.
 Les pathologies associées : digestives (malabsorption, maladie de crohn), cardiaques (une
augmentation du débit sanguin (par massage par exemple) augmente la vitesse d’absorption
du médicament. Une diminution du débit sanguin (une vasoconstriction par exemple) ralentit
l’absorption du médicament.
3. La voie d'administration d'un principe actif définit la nature du tissu cellulaire où il va être en
contact pour l'absorption (passage dans le sang).

L’EFFET DE PREMIER PASSAGE (EPP)

DEFINITION : dès sa résorption au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, le médicament
atteint la circulation sanguine via la veine porte qui se dirige vers le foie. De nombreux
médicaments sont alors métabolisés durant ce premier passage hépatique avant d’être relargué dans
la circulation sanguine.
D’autres organes sont également capables de métaboliser les médicaments lors du premier
passage (poumon, estomac et intestin) mais le foie est quantitativement le plus important.
C’est un phénomène saturable donc modulable en saturant les réactions enzymatiques.
CONSEQUENCE :
 Diminution de la concentration plasmatique du médicament ;
 Diminution de l’efficacité thérapeutique (métabolites inactifs) ;
 Augmentation de l’efficacité thérapeutique (métabolites actifs= prodrogues) ;
 CYCLE ENTERO-HEPATIQUE (CEH)

Processus par lequel un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau résorbé à son
arrivée dans le duodénum et rejoindre la circulation générale.

PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DE L'ABSORPTION

 La biodisponibilité (F) : se définit comme étant la fraction de la dose de médicament

administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.
 C max : concentration maximale du principe actif dans le compartiment vasculaire.
 T max : temps nécessaire au principe actif pour atteindre la concentration C max.

II. DISTRIBUTION:

Depuis le site d’entrée et après résorption, le médicament est distribué dans la circulation générale :
On résume sous le terme « distribution » le transport du médicament au niveau :
sanguin (transport plasmatique) puis ;
dans les tissus (distribution tissulaire).

TRANSPORT SANGUIN
Dans le sang, le médicament peut se trouve sous une forme libre (M) ou se lier aux protéines
plasmatiques (P), présentes en grande quantité, pour former des complexes (MP). Il s’agit le plus
souvent d’une liaison réversible (liaisons covalantes, liaisons ioniques, liaison hydrogènes,
interaction de Van der Waals ou bien évidemment une sommation de plusieurs de ces liaisons).et en
équilibre tel que :
Médicament libre (M) + Protéine libre (P) ⇔ Complexe médicament-protéine (MP)
**Seul le médicament libre est actif ;
 2 M
Diffusion vers les
1
M tissus.
P-M M
TD Dégradation.

Forme liée Forme libre

Membrane
Membrane digestif Sang

Caractéristiques de la forme liée aux Caractéristique de la forme libre

protéines plasmatiques :
 Forme inactive. 
Forme active.
 Forme non diffusable : elle ne traverse pas 
Forme diffusable : elle peut traverser les
les membranes biologiques. membranes cellulaires et exercer une action
 Forme saturable. pharmacologique.
 En équilibre permanent avec la  Forme non saturable.
concentration libre.  Métabolisable et éliminable.
 Forme non métabolisable, non éliminable.  En équilibre permanant avec la
concentration liée.
Différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires sont impliquées :
• Albumine++
• Alpha1 glycoprotéine acide (AAG) ++
• Lipoprotéines
• Gammaglobulines
• Cellules sanguines (érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes).
**La fixation aux protéines plasmatiques dépend beaucoup des caractéristiques acido-basiques du
médicament, et de plusieurs autres facteurs :
 Le nombre de site de liaison : le site de liaison est le site récepteur d’une substance sur les
molécules protéiques.
 La valeur de la constante d’affinité : traduit la stabilité et la force de la liaison.
 Le pourcentage de substance fixée : peut aller de 0 à 100 pourcents, plus le médicament est
liposoluble, plus il est fixé. Ce pourcentage permet d’établir une classification en 3 catégories : les
médicaments fortement fixés : digitaline (> 75%), les médicaments moyennement fixés digoxine
(entre 45-75%) et les médicaments faiblement fixés ouabaïne (<45%).
Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont impliqués dans certains
mécanismes d’interactions médicamenteuses, à l’inverse, une faible liaison est en principe garante
d’une maniabilité du produit.
 la quantité de protéine de transport. elle varie en fonction de l’état physiologique ou pathologique
(immobilisation, brulure, grossesse, cirrhose …)
 la concentration du médicament si un médicament est présent en quantité suffisante pour saturer
les sites de fixations.
 la compétition entre les médicaments : en cas de compétition de deux médicaments pour un même
site l’un peut déplacer l’autre. l’acide salicylique déplace l’indométacine, le clofibrate déplace les
antivitamines k. le médicament déplacé peut agir et donner des effets secondaires.

Les médicaments acides faibles. Les médicaments basiques faibles.

 Liaison à l’albumine (+++)
 Forte affinité (fixation plasmatique >
fixation tissulaire).
 Faible nombre de sites, possibilité de
saturation, risque d’interaction.
Exemples : acide valproïque, AINS, AAS, Anti
vitamine K, etc.
 Liaison à l’alpha 1glycoproteine (+++),
l’albumine (+), lipoprotéines.
 Faible affinité (fixation tissulaire > fixation
plasmatique).
 Grand nombre de sites, non saturables, non
compétitifs.
 Exemples : Psychotropes, B bloquant, etc.

DISTRIBUTION TISSULAIRE
La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de répartition du médicament dans
l’ensemble des tissus et organes.
Généralement, la distribution se fait dans l’espace extracellulaire (volume plasmatique + volume
interstitiel) et peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser les médicaments doivent
passer les membranes tissulaires. Dans certains tissus (foie…), la paroi vasculaire est composée de
capillaires discontinus permettant une diffusion facile du médicament. A l’opposé dans d’autres
organes (cerveau et barrière hémato-encéphalique…) la paroi vasculaire est composée de capillaires
continus difficilement franchissables.
Les mécanismes du passage transmembranaire du médicament sont identiques à ceux exposés pour
l’absorption digestive.

**La diffusion tissulaire est donc dépendante de :

 Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie, masse molaire et Pka) : donc
de sa capacité à franchir les parois vasculaires et cellulaires ;
 La fixation protéique (sanguine et tissulaire), déterminant la forme libre.
 De la perméabilité des capillaires : concept de barrière (hémato-encéphalique, placentaire
(il représente une barrière peu efficace, qui sera traversée par de nombreuses substances).
 L’irrigation des organes et le débit sanguin tissulaire : certains tissus sont très vascularisés
(cœur, foie, rein et rate, poumon, cerveau) et les médicaments les atteindront facilement.
D’autres tissus sont beaucoup moins vascularisés (os, tendon..) et seront plus difficilement
atteints.
**En résumé, une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente :
• Une faible fixation aux protéines plasmatiques,
• Une forte affinité pour les protéines tissulaires
• Et / ou une liposolubilité importante.
• La distribution est d’autant plus rapide qu’elle concerne des organes ou tissus bien
perfusés.
LA NOTION DE “ BARRIERE ”
Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments.

On utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour décrire ces structures (par exemple la barrière
hémato-encéphalique, la barrière fœto-placentaire)

LE PHENOMENE DE REDISTRIBUTION
Un des facteurs essentiels qui règlent la répartition entre le plasma et les tissus est le gradient de
concentration. Pour certains médicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut être si rapide et
intense dans certains organes à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du gradient de
concentration avec des concentrations plus élevées dans le tissu que le plasma. Il en résulte une
redistribution de ces médicaments vers le plasma.

Exemples :

Le pentobarbital et le thiopental peuvent être utilisés comme anesthésiques généraux : le

pentobarbital est employé dans les anesthésies générales prolongées alors que le thiopental est
utilisé dans les anesthésies générales rapides et brèves. Leurs structures chimiques sont très proches.
Le pentobarbital et le thiopental ont un pourcentage d’ionisation comparable et une demi-vie
plasmatique de même ordre de grandeur. Le seul paramètre qui les distingue est la liposolubilité. En
raison d’une très forte liposolubilité, le thiopental va diffuser très rapidement dans le système
nerveux central et induire une anesthésie rapide mais en créant un gradient de concentration tel que
cette situation va rapidement s’inverser et le thiopental va être éliminé du cerveau. Le pentobarbital
a une cinétique de distribution différente : sa concentration augmente progressivement dans le
système nerveux central mais sa liposolubilité n’est suffisante pour que le gradient s’inverse
rapidement.

LA NOTION DE STOCKAGE PAR LES TISSUS

Certains tissus sont capables de fixer et de stocker de manière prolongée certaines substances, ce
qui prolonge l’action du médicament dans ce tissu ou un site distant atteint par la circulation.
Chez les personnes obèses, la graisse peut servir de réservoir important pour les médicaments
liposolubles.
Les os peuvent par exemple servir de réservoir à des antibiotiques (tétracyclines).

FACTEURS MODIFIANT LA DISTRIBUTION

a) Volumes liquidiens de l’organisme : âge (nourrisson…), déshydratation.

b) Rapport masse maigre/tissu adipeux : Obésité, âge.
c) Hémodynamique : Etat de choc, insuffisance cardiaque chronique.
d) Modifications des protéines plasmatiques :
Exemple : Diminution de la concentration d’albumine : Grossesse, syndrome
néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose.
PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DE LA DISTRIBUTION
Le volume de distribution (Vd) est un volume apparent (fictif, virtuel) dans lequel semble se
répartir la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle
des tissus (après équilibre) ; Vd = Quantité administrée / Concentration à l’équilibre ;
Exemple : On administre 28 mg d’un médicament à un patient de 70 kg soit 0,4 mg/kg (ou 400
400
μg/kg) et on mesure une C0 de 10 μg/l. Vd = = 40 l/kg.
10

III. MÉTABOLISME:
L’élimination de médicament peut s’effectuer de deux façons, soit par excrétion ou par
métabolisme, qui peuvent se produire simultanément ou exclusivement.
**L’excrétion est l’élimination de la molécule sous la même forme à laquelle elle a été administrée.
**Le métabolisme est l’élimination par un processus enzymatique qui transformera chimiquement
le médicament pour en faire une substance qui, dans la majorité des cas pourra être excrétée plus
facilement.
Définition du métabolisme ou biotransformation :
C’est la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres
composés appelés métabolites plus ionisés, plus hydrosolubles, actifs ou inactifs sur le plan
pharmacologique.
**Le métabolisme est une des phases de l’élimination d’un médicament. D’une manière générale,
les biotransformations sont des réactions de défense de l’organisme qui conduisent à des molécules
moins toxiques et moins actives que la molécule initiale. C’est le cas le plus fréquent.
**La principale fonction des biotransformations est de rendre hydrosolubles des molécules
lipophiles afin d’en favoriser l’élimination de l’organisme : les molécules lipophiles passent les
membranes pendant les phases d’absorption et de distribution, mais à l’inverse leur liposolubilité ne
permet pas leur élimination par les milieux aqueux tel que la voie rénale sous forme inchangée.
**Néanmoins, les métabolites peuvent être :
 Moins toxiques et moins actives que la molécule initiale,
Exemple : epimérisation de la digitoxigénine.
 plus actifs que le médicament administré, Phénomène beaucoup moins fréquent
naturellement : il s’agit d’une prodrogue.
Exemples : paracétamol- phénacétine
codéine- morphine
 plus toxiques : Phénomène beaucoup moins fréquent. Production +/- importante selon les
individus ; Responsables d’une part des effets indésirables de certains médicaments.
Exemples : Isoniazide - acétylhydrazine (hépatotoxique)
NB :
Un seul médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs
métabolites.
SIEGES DU METABOLISME :

De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...).
Néanmoins le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique. Ceci est expliqué
par :
 la localisation anatomique du foie (premier passage hépatique).
 Le flux sanguin très important du foie (1,5L/min), organe épurateur, par rapport aux autres
organes.
 La richesse des hépatocytes en enzymes impliquées dans la transformation des
médicaments.
PHASES DU METABOLISME :
Schématiquement on distingue 2 phases de métabolisme selon les processus de transformation
induits par ces enzymes : les réactions de phase I et celles de phase II.

 Certains médicaments ne subissent ni les réactions de la phase I, ni celles de la phase II (A);

 Certains médicaments ne subissent que les réactions de la phase I (B) et d’autres que les
réactions de la phase II (D).
 Certains médicaments subissent les réactions de la phases I et les réactions de la phase II (C)
Biotransformation Élimination
Phase I Phase II
A
B
A B
C C
D D
 Oxydation  Conjugaison
 Réduction  Acétylation
 Hydrolyse
 Décarboxylation
 LES REACTIONS DE PHASE I : « FONCTIONNALISATIONS »

Ce sont des réactions de fonctionnalisation =Modification d’un groupement fonctionnel existant

Conduisent à la formation de métabolites, qui peuvent :
 soit être éliminés directement s’ils ont atteint un degré d’hydrosolubilité suffisante ;
 soit poursuivre les processus de métabolisation par la phase II.
La phase I n’est pas obligatoire, certains médicaments peuvent subir immédiatement la phase II.
1. Oxydation :
- les plus fréquentes ;
- Caractérisées par une perte d'électrons ;
 Siège : essentiellement au niveau du microsomes hépatiques assurées par : des mono-
oxygénases à cytochrome P450 (CYPs) et des mono-oxygénases à flavines (FMOs). Mais
aussi au niveau des mitochondries (assurées par : les monoamines-oxydases (MAO) et
l’aldéhyde déshydrogénase, et le cytosol (assurées par : l’alcool déshydrogénase (ADH),
l’aldéhyde déshydrogénase).
 Différents types d’oxydation :
- N-oxydation : paracétamol, quinidine…
- S-oxydation : cimitédine, chlorpromazine…
- N-désalkylation : diazépam, morphine…
- O-désalkylation : codeine…
- Hydroxylation : propanolol, phénytoïne…
2. Réduction :
- Moins fréquentes.
- Phénomènes inverses à l’oxydation sous la dépendance d’enzymes flavonoïdes, caractérisées
par un gain d'électrons par le substrat réduit, elles portent essentiellement sur les fonctions
azotées.
- Exemples : La cortisone et la prednisone sont réduites en hydrocortisone et prédnisolone.
Le chloramphénicol voit son groupement nitré réduit en groupement aminé.
 3. Hydrolyse :
- A lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) mais aussi au niveau du plasma,
assurées par des estérases solubles et des amidases.
- C’est la transformation d’un ester en un alcool et un acide par addition d’une molécule d’eau.
- Exemple : Les esters synthétiques de l’ampicilline sont transformés en ampicilline.
4. Réactions de décarboxylations :
- Expemple: La L-DOPA, administrée per os est transformée en Dopamine sous l’influence
d’enzymes présents dans la muqueuse gastro-duodénale.
- La dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato méningée.
- Ce type de réaction oblige l’administration conjointe de L-DOPA et d’inhibiteurs de la
décarboxylase (sinemet ® , Modopart ®).

LES REACTIONS DE PHASE II : « DETOXIFICATION »

- Ces sont des réactions de conjugaison qui aboutissent à la formation de substances conjuguées,
hydrosolubles et facilement éliminées par les urines ou la bile.
- Les réactions de conjugaison résultent en un transfert des groupements polaires sur la molécule.
1. La conjugaison : est en fait le transfert sur un groupe fonctionnel (OH, NH2, COOH) d’un
composé type sulfate, Glucoronide, méthyle,……..
2. L’acétylation : est une réaction de conjugaison qu’est sous le contrôle génétique et varie
selon les individus.
Exemples :
- Glucoconjugaison : paracétamol, morphine, diazépam.
-Sulfatation : paracétamol, stéroïdes.
-Acétylation : Sulfamides, isoniazide

FACTEURS INFLUENÇANT LE METABOLISME :

Le métabolisme des médicaments peut être variable d’un individu à l’autre et chez un même individu au
cours du temps. Différents facteurs peuvent être à l’origine de cette variabilité :

a. Facteurs physiopathologiques

- Âge : immaturité enzymatique chez le nouveau-né (intoxication au chloramphénicol chez le

prématuré) et diminution activité métabolique chez le sujet âgé,
- Sexe : activité CYP3 A4 plus importante chez la femme peuvent modifier les capacités de
biotransformation des médicaments, une diminution de l’oxydation des œstrogènes et des
benzodiazépines chez les femmes par rapport aux hommes.
- Insuffisance hépatique (cirrhose, hépatite), la métabolisation sera diminuée et nécessitera de
réduire la posologie.
 b. Interactions médicamenteuses : *Induction et Inhibition enzymatique*

 L’induction enzymatique :
- Capacité de certains médicaments d’augmenter l’activité ou la synthèse des enzymes
métabolisant les médicaments.
- Les inducteurs peuvent être des médicaments (phénobarbital, phénytoïne, rifampicine…) ou des
produits d’origine diverses (alcool, tabac…) ;
- Phénomène non spécifique.
- Cinétique de l’inducteur : l’induction enzymatique est d’apparition retardée (48h); effet max
différé (2 à 3 semaines). Disparition ˃ 02 semaines après la disparition du médicament
inducteur (réversible progressivement).
- Conséquences :
1/ Diminution de l’effet d’un des médicaments par l’autre (diminution de la concentration
plasmatique du médicament concerné (sauf pour les prodrogues) ;
2/ Augmentation de la formation de métabolites: toxiques, actifs : exagération de l’effet.
- CAT : Augmentation de la dose. Et à l’arrêt de l’inducteur, les doses doivent être diminuées.
- Exemple :
Association rifampicine et pilule contraceptif : contre indiquée car la rifampicine réduit l’action de
la pilule contraceptive.
 L’inhibition enzymatique :
- Capacité de certains médicaments diminuer l’activité ou la synthèse des enzymes métabolisant
les médicaments.
- Les inhibiteurs peuvent être des médicaments (ritonavir, érythromycine, miconazole…) ou des
produits d’origine diverses (jus de pamplemousse alcool, tabac…) ;
- Phénomène spécifique.
- Cinétique de l’inhibiteur : l’inhibition enzymatique est d’apparition immédiate, effet maximal
rapidement atteint et disparition à l’arrêt de l’inhibiteur.
- Conséquences : Augmentation de la concentration plasmatique du médicament avec un risque
de surdosage et d’effets indésirables (sauf pour les prodrogues).
- CAT : Réduction des doses.
- Exemple :
a) association des AVK, le miconazole et la phénylbutazone augmentent de façon considérable
l’effet anticoagulant des AVK par inhibition du métabolisme des AVK par le CYP450. Le
risque hémorragique résultant de cette interaction est tel qu’il est formellement contre-
indiqué d’associer un de ces 2 médicaments avec les AVK.
b) Ritonair (inhibiteur de CYP 450 3A4) + Simvastatine = augmentation de concentration
plasmatique de Simvastatine donc risque de rhabdomyolyse
c. Polymorphisme génétique :
L’exemple le plus connu est celui de l’acétylation de l’isoniazide, antituberculeux, pour laquelle
on distingue :
 des acétylateurs rapides, avec une demi-vie de 1 heure environ.
 des acétylateurs lents, avec une demi-vie de 3 heures environ. Du fait de cette demi-vie
ralentie, des surdosages peuvent apparaître, responsables de crises convulsives et une co-
prescription avec des anticonvulsivants peut s’avérer nécessaire.
METABOLISME ET TOXICITE
Les produits du métabolisme médicamenteux peuvent parfois présenter une toxicité pour divers
organes, spécialement pour le foie.
** EXEMPLE=
- Le paracétamol, subit normalement des étapes de glucuronidation et sulfatation.
- A haute dose cependant ces processus saturent et le médicament alors est conjugué au
glutathion.
- Si l’apport en glutathion est réduit on observe alors une accumulation d’un métabolite actif
hépatotoxique et potentiellement létal.

IV. ÉLIMINATION :

Processus par lequel un médicament ou un métabolite est éliminé de l’organisme.

Ce terme recouvre donc deux modalités :

 L’excrétion directe du PA tel quel (essentiellement rénale, mais aussi biliaire);
 L’élimination métabolique : indirecte après biotransformation en métabolite (hépatique
surtout).

DIFFERENTES VOIES D’ELIMINATION :

1. L’élimination rénale ou urinaire :

 L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des
médicaments (cas le plus fréquent). Les médicaments sont
éliminés par le rein dans l’urine sous forme intacte ou
métabolisée.
 L'excrétion urinaire des médicaments met en jeu les 3
mécanismes de transfert des substances par le néphron :
 du plasma vers l'urine : filtration glomérulaire et
Sécrétion tubulaire
 de l'urine vers le plasma : réabsorption tubulaire.

A. Filtration glomérulaire (FG) :

Ce phénomène est purement passif.
L’excrétion par filtration glomérulaire dépend tout d’abord de :
 La taille des molécules : laissant traverser les molécules < 65000 Daltons.
 La fixation aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre non fixée aux protéines
plasmatiques sera filtrée.
 La différence de pression de part et d’autre de la paroi glomérulaire (pression
hydrostatique).
 B. Réabsorption tubulaire (RT):
- C’est le passage de médicaments depuis la lumière du néphron vers le sang.
- Elle intervient tout au long du néphron ;
- La réabsorption peut intervenir par :
 Diffusion passive (fractions non ionisées du médicament) :
Exemple : En cas d’intoxication ou de surdosage :
Médicaments acides : Alcalinisation des urines (bicarbonates)
→ Empêche le produit d’être réabsorbé car il est ionisé
→ Augmente son élimination urinaire (méthotréxate par Ex.)
Médicament basique : il faut acidifier l’urine.
 Mécanisme actif (α méthyl-dopa) :
Spécifiques, consommant de l’énergie et à capacité saturable. On peut donc observer des
phénomènes de compétition.

C. Sécrétion tubulaire (ST) :

- Processus d’élimination non obligatoire pour un médicament, concerne que le médicament qui
ne n’ont pas été filtrées ou qui ont été réabsorbées ;
- Se fait du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire, au niveau du tube contourné proximal.
- Phénomène actif car il utilise un transporteur rénaux :
 transport acide faible : pénicillines, sulfamides, salicylés, etc.
 transport base faible : thiamine
- Possibilités de saturation et de compétition qui y sont associées.
- Ce phénomène concerne surtout l’élimination de la fraction ionisée hydrosoluble de la forme
libre des médicaments.
 2. L’élimination hépatique ou biliaire :
- Elle permet d’éliminer les molécules non excrétées par le rein, soit les grosses molécules et les
molécules non hydrosolubles.
Le foie participe à l’excrétion des médicaments :
* Par métabolisation hépatique : métabolite plus hydrophile puis élimination rénale ;
*Par le biais du système biliaire : après excrétion dans la bile, selon un procédé actif ou passif. Ces
métabolites sont ensuite éliminés dans la lumière de l'intestin avec les sucs biliaires et ils sont au
final éliminés dans les matières fécales. Une faible portion de ces métabolites peut être réabsorbée
par les cellules du tube digestif pour repasser dans le compartiment sanguin. On parle alors de cycle
entéro-hépatique.
- On constate alors un effet rebond au niveau des concentrations plasmatiques
3. Autres voies d’élimination :
*Une élimination pulmonaire dans l’aire expirée, principalement pour les gaz et les produits
volatiles (halothane).
*On peut observer également une élimination par la sueur (aspirine) et les phanères (cheveux,
ongles), salivaire (spiromycine).
*Voie lacrymale : dans la sécrétion oculaire.
*Lactée : certains métabolites sont éliminés dans le lait maternel. Il s'agit de substances de faible
poids moléculaire et très lipophile. Si la quantité de métabolites pouvant passer est faible, elle ne
doit pas être négligée car elle peut provoquer des intoxications chez le nouveau-né. Ceci explique la
nécessité d'interrompre certains traitements lors de l'allaitement.

PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DE BIOTRANSFORMATION ET

D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS :
1. la Clairance = CL
- La clairance exprime la capacité d’un organisme à éliminer une substance à partir de son arrivée
dans la grande circulation.
- La clairance plasmatique est définie comme le volume de plasma totalement épuré du
médicament par unité de temps.
On distingue : la clairance d’un organe et la clairance totale.
CLT= CLR+ CLH + CL autres tissus ;
CL = Ke * Vd
2. Demi-vie notée T1/2 :
- c'est le temps qui permet de réduire de 50 % la concentration plasmatique maximale du principe
actif.
- T1/2 = 0,693* Vd/CL.
FIN DE L’EFFET D’UNE SUBSTANCE SANS QU’IL Y AIT ELIMINATION :
1. Redistribution ;
2. Tachyphylaxie : c’est le phénomène par lequel des doses répétées et rapprochées d’une
substance vont provoquer des réponses de plus en plus faibles, jusqu’à l’absence de réponse
après un certain nombre de répétition.
Exemple:
- l’éphédrine (vasoconstricteur) agissant en libérant de la noradrénaline des terminaisons nerveuses.
- Si on administre de l’éphédrine de façon répétée et rapprochée, on vide les terminaisons nerveuses
et l’action de l’éphédrine sera de plus en plus faible.
- Si on laisse le temps aux fibres nerveuses de resynthétiser de la noradrénaline, l’administration
d’éphédrine entraînera de nouveau une action pharmacologique.
3. Effet antagoniste :
Il y a antagonisme lorsqu’un médicament s’oppose partiellement ou totalement aux effets d’un autre
médicament ou agoniste jouant un rôle physiologique.
**Classification : En pharmacologie, il existe 3 types d’antagonisme:
 Antagonisme compétitif (réversible / irréversible) : lorsque l’agoniste et l’antagoniste
occupent le même récepteur d’une manière réversible ou irréversible.
C’est une occupation inefficace.
Ex: antiparkinsoniens (agonistes dopaminergiques) ou L Dopa ; Naloxone-morphine.
 antagonisme non compétitif : Lorsque l’antagoniste agit sur des sites différents de ceux sur
lesquels intervient l’agoniste.
Ex : thèophylline et butobarbital
 Antagonisme fonctionnel : quand les agonistes et les antagonistes, en agissant sur des
récepteurs différents, modifient un paramètre biologique dans un sens opposé. Donc les
deux effets sont contradictoires sur un plan qualitatif.
Ex : Insuline: effet hypoglycémient / glucagon: effet hyperglycémiant.