Pharmacocinétique qualitative et

quantitative
Pr S. SERRAGUI

1
 Objectifs du cours

✓Définir les différentes étapes par lesquelles passe le médicament dans

l’organisme

✓Expliquer chaque le mécanisme de chaque phase

✓Employer les connaissances acquises dans la compréhension de la variabilité intra

et inter individuelle
 Plan

I. Généralités
II. Absorption des médicaments
III. Distribution des médicaments
IV. Métabolisme des médicaments
V. Elimination des médicaments
 Principe actif dans un
médicament

Voies d’administration Effet(s) pharmacologique(s)

Devenir du médicament dans Effet du médicament

l’organisme sur le site d’action

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Etude de la relation Etude de la relation

Dose - concentration Dose-effet
Absorption des médicaments
 Absorption

✓Ensemble des phénomènes qui permettent aux médicaments de traverser

les différentes membranes qui séparent le lieu d'administration, de la
circulation générale sanguine ou lymphatique.

✓Absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif

(estomac, intestin grêle)
 Modalités d’absorption (1)

1• Diffusion passive a travers la bicouche lipidique

2• Diffusion a travers les pores aqueux
3• Transport actif (transporteur membranaire)
4• Pinocytose
 Modalités d’absorption (2)

1-Diffusion passive :
● pas de consommation d’énergie,
● non spécifique,
● pas de compétition,
● pas de saturation.

2-Transport actif :
● contre un gradient,
● saturable,
● spécifique,
● compétition++,
● énergie++
 Modalités d’absorption (2)

1-Diffusion passive :
● pas de consommation d’énergie,
● non spécifique,
● pas de compétition,
● pas de saturation.

2-Transport actif :
● contre un gradient,
● saturable,
● spécifique,
● compétition++,
● énergie++
 Modalités d’absorption (3)

3-Diffusion facilitée :

Elle se distingue du transport actif par le fait qu’elle ne s’effectue pas contre gradient de
concentration donc elle ne consomme pas d’énergie.

4- Filtration :

● Elle concerne les petites molécules,

● Système de portes qui traverse la membrane de part et d’autre.
● Les molécules doivent être hydrosolubles.
 Modalités d’absorption (3)

3-Diffusion facilitée :

Elle se distingue du transport actif par le fait qu’elle ne s’effectue pas contre gradient de
concentration donc elle ne consomme pas d’énergie.

4- Filtration :

● Elle concerne les petites molécules,

● Système de portes qui traverse la membrane de part et d’autre.
● Les molécules doivent être hydrosolubles.
 Facteurs influençant l’absorption
✓Facteurs liés au médicament

✓Facteurs liés au patient

 Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés au médicament (1)

► Forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du

médicament…

► Influence de la taille des particules : Les petites molécules sous forme libre seront mieux
absorbées que les grosses molécules ou les petites molécules liées à des protéines.

► Propriétés physico-chimiques du médicament

 Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés au médicament (2)

Les caractéristiques physico-chimiques du médicament :

►pH et ionisation de la molécule

► Pka

► Coefficient de partage huile/eau

 Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés au médicament (3)

Les caractéristiques physico-chimiques du médicament

►pH et ionisation de la molécule :
● Médicament = composé chimique (C, H, N, O, ….)

● Médicament = Electrolytes acides ou bases avec des fonctions ionisables dans l’eau.

● En milieu aqueux, la dissolution des médicaments :

* Médicaments non ionisables
* Médicaments ionisables avec un équilibre entre forme ionisée et forme non
ionisée :

Forme ionisée ↔ Forme non ionisée

● Equilibre en fonction du : - pH du solvant

- pKa de la substance dissoute
 Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés au médicament (4)

Les caractéristiques physico-chimiques du médicament

-pKa : Valeur du pH pour laquelle le quotient d’ionisation est égale à 1 :

pKa = Forme I / Forme NI
-Quotient d’ionisation : Rapport entre la fraction ionisée et la fraction non ionisée.

-Acide faible : pH< pka → Forme NI 

-Base faible : pH > pka → Forme NI 

 Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés au médicament (5)

Les caractéristiques physico-chimiques du médicament

►Influence du coefficient de partage de la molécule :

● Il est déterminé en mesurant la partition du médicament entre l’octanol et l’eau (P)
● Il détermine la liposolubilité de la molécule
● Plus une substance est lipophile (P élevé) mieux elle diffuse dans les milieux organiques
de l’organisme (membranes…).
Un médicament sous forme non ionisée et lipophile diffuse facilement à travers les
membranes biologiques
OU
Une molécule ionisée, donc chargée est polaire et ne diffuse pas à travers les
membranes biologiques.
 Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés au patient

● Effet de l’alimentation sur : pH digestif, vitesse de vidange gastrique, mobilité intestinale,

● Composition des repas : repas riche en graisses…

● Age

● Pathologies associées

● Prise associée de médicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique),

● Polymorphisme génétiques des protéines de transport

 Effet du premier passage hépatique

✓Processus par lequel le médicament absorbé par voie orale subit une
métabolisation et/ou une élimination plus ou moins importante à
l’occasion de son passage dans le foie précédant son arrivée dans la
circulation générale

✓Conséquences :
❖Diminution de la biodisponibilité
❖Variabilité des enzymes impliquées dans l’effet du premier
passage hépatique Source de variabilité inter individuelle
 Paramètre pharmacocinétique évaluant
l’absorption

Biodisponibilité : Pour quantifier l’absorption :

►Définitions

►Aspect quantitatif
□ Biodisponibilité absolue
□ Biodisponibilité relative

►Facteurs de variation de la biodisponibilité

 Biodisponibilité

►Les années 60 :

Pour certains médicaments, les produits de divers laboratoires -qui étaient pourtant
décrits comme contenant le même principe actif (au point de vue chimique et quantitatif)-
avaient une efficacité différente

►Paramètre PK permettant de quantifier l’absorption d’un médicament : Biodisponibilité

 Biodisponibilité
Définition
►Définition : - fraction de la dose de médicament administré qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint :
-Il y a donc un aspect quantitatif : la fraction effectivement résorbée, c'est-
à-dire le coefficient de résorption (F), évalué d'après l'aire sous la courbe (ASC,
AUC) des concentrations /temps.
-un aspect cinétique, représenté par la vitesse de résorption caractérisé
par Ka (constante de vitesse de résorption) ou le Tmax, temps d'apparition du pic
plasmatique.

►La biodisponibilité évalue l’intérêt d’une voie d’administration par rapport à

une voie de référence (iv par exemple)
 Biodisponibilité
Biodisponibilité Absolue
La biodisponibilité absolue : une forme extravasculaire est comparée à la forme
de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse

Elle fait partie des informations essentielles qui doivent figurer dans le dossier
d'A.M.M. d'un médicament
 Biodisponibilité
Biodisponibilité Absolue
ASCpo
F = -----------
ASCiv

ASCpo : ASC après administration orale

ASCiv : ASC après administration intraveineuse

Les deux administrations doivent être faites, si possible, à la même dose, aux
mêmes sujets de manière à éliminer les facteurs de variabilité
interindividuels.
 Biodisponibilité
Biodisponibilité Relative
► La biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une autre voie que la voie
intraveineuse. Cette forme de référence est administrée par la même voie que la forme à tester, mais il s’agit
soit d’une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension..) soit d’une autre formulation d’une forme
commercialisée depuis longtemps.

ASCx
F’ = --------- 1≤ F’ ≥ 1
ASCréf

ASCx : ASC de la forme à tester

ASCréf : ASC de la forme de référence

►Le but de l’évaluation de la biodisponibilité relative est de montrer la bioéquivalence des deux formes
(génériques).
 Biodisponibilité
Absolue / Relative

Elle est comprise entre 0 et 100% :

● Excellente entre 80 et 100%,

● Bonne entre 60 et 80%,
● Moyenne entre 40 et 60%
● Mauvaise si < 40%.
 Biodisponibilité
Facteurs de variation
Les principaux mécanismes susceptibles d’affecter la biodisponibilité orale d’un médicament :

►Le médicament se dissout incomplètement ou trop lentement dans le contenu gastrique ou

intestinal,

►les conditions d'administration : horaires des prises, association de médicaments chimiquement

incompatibles ou quand un des médicaments prescrits modifie la vitesse de transit digestif s'il s'agit
de la voie orale,

►L’effet du premier passage hépatique

Distribution des médicaments
 Distribution
Inégale entre les tissus :
✓ Vascularisation des tissus :
●Tissus richement vascularisés : cœur, poumons, foie, cerveau
● Tissus moyennement vascularisé : peau, muscles,
● Tissus peu vascularisés : moelle, tissus adipeux
● Tissus très peu vascularisés : os, dents
✓ Volume tissulaire
✓ Répartition du médicament entre le sang et le tissu
 Fixation aux protéines plasmatiques
► Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques présentent
en grande quantité, pour former des complexes. il s’agit le plus souvent d’une liaison réversible et
en équilibre tel que :

Médicament libre + Protéine libre↔ Complexe médicament-protéine

►Protéines plasmatiques : Albumine, Alpha 1 glycoproteines, lipoproteines

► Seul le médicament sous forme libre est capable de diffuser passivement et exercer son action
pharmacologique au niveau des tissus

► Elle est saturable (il peut y avoir compétition entre plusieurs substances)
 Distribution dans les tissus

► Barrières :

● Barrière hémato-encéphalique

● Barrière transplacentaire : effet tératogène des méd,

● Barrière hémato-camérulaire,
 Paramètre Pharmacocinétique évaluant la
distribution

Volume de distribution (Vd):

►Définition

►Différentes valeurs du Vd
 Volume de distribution

►Définition : Un volume hypothétique dans lequel le médicament est uniformément réparti à la

même concentration que celle mesurée dans le plasma.

►Vd n’a pas de rapport avec des volumes physiologiques . Il indique seulement dans quelle mesure
le médicament s’est distribué dans les tissus à partir du sang. Il s’agit d’un volume fictif.

►Le volume de distribution s'exprime en litres (ou ml) mais comme il peut être influencé par les
caractéristiques de l'individu, on l'exprime aussi en L x kg-1

► Si Vd > 1 l/kg: forte diffusion!

 Volume de distribution

Vd : facteur de proportionnalité qui lie entre la quantité de médicament présente

dans l’organisme au temps t (Dt) et la concentration dans le sang au même
moment (Ct)

Vd : Dt/Ct t=0 → Vd = D0/C0

 Volume de distribution

►Exemple de Vd : Gentamicine : 0,25 l/kg

Digoxine : 7,3 l/kg
Azithromycine : 31 l/kg

►Vd est un paramètre reproductible pour un médicament donné chez des individus
ayant une morphologie «moyenne».

►Vd peut varier systématiquement en cas de modification de composition : obésité,

qui augmente le Vd des subst. Lipophiles (les anesthésiques généraux)
 Volume de distribution

► Vd a une correspondance «anatomique :

■Substance qui ne diffuse pas hors du plasma à cause de son PM élevé (albumine
marquée) ou parce qu'elle s'adsorbe en totalité aux protéines plasmatiques (héparine et
anticoagulants antivitamine K)

Vd = V1 ≈0,04 l/kg (soit environ 3 l pour 70 kg)

■Avec des substances qui se distribuent de façon homogène dans le liquide

extra-cellulaire sans se lier aux protéines plasmatiques ou tissulaires et sans pénétrer
dans les cellules ( l'insuline, les antibiotiques aminosides type gentamicine) :

Vd = vol.extra-cell. ≈0,2 l/kg (soit 14 l pour 70 kg)

Métabolisme des médicaments
 Métabolisme

►Transformation enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou

inactifs sur le plan pharmacologique.

► Poumons, reins, intestins mais le principal site de biotransformation : Foie

● El existe sur le trajet de la veine porte : effet du premier passage hépatique,

● Equipement enzymatique important
 Métabolisme
Réactions de Phase 1

Réactions de la Phase I : Réactions de fonctionnalisation

Réactions d’oxydation

NADPH/H+ + RH + O2 ROH + NADP+ + H2O

Réactions de
Réduction

Réactions d’hydrolyse
 Métabolisme
Réactions de Phase II

Réactions de Phase II

►Transfert sur un groupe fonctionnel (OH, NH2, COOH) d’un composé

type sulfate, glucoronide, méthyl, … → métabolites inactifs hydrosolubles
pouvant être éliminés par le rein et ou la bile.

► Enzymes : Transférases (sulfotransférase, methytransférase...)

 Métabolisme
Facteurs influençant la biotransformation

► Age

► Variations génétiques (Cyp450)

► Facteurs exogènes: inducteurs et inhibiteurs enzymatiques (Cyp 450)

Elimination des médicaments
 Elimination

► Selon ses caractéristiques physico-chimiques, le méd s’élimine de l’organisme selon divers

procédés :
● Sous forme inchangée (med hydrosolubles)
● Sous forme de métabolites actifs ou inactifs.

► L’élimination se fait au niveau :

● hépatique : les métabolites formés à ce niveau sont éliminés par les urines ou par voie
biliaire.

● rénal,

● Autres voies d’élimination : salive, poumon…

 Elimination rénale

Elle se fait par : ● Filtration glomérulaire,

● Sécrétion tubulaire,
● Réabsorption tubulaire.
 Elimination rénale

► La filtration glomérulaire : le glomérule filtre toute les substances dont le poids

moléculaire est inférieur à celui de l’albumine. Cette filtration se fait selon un gradient de
concentration.
Seule la fraction du médicament non liée aux protéines plasmatiques est filtrée.

► La sécrétion tubulaire : Processus actif localisé au niveau du tubule proximal. La

sécrétion se fait par l’intermédiaire de transporteurs→ phénomène de compétition entre
molécules (probenicid et pénicillines).

► La réabsorption tubulaire : Elle intervient tout le long du néphron. Son intensité

dépend des caractéristiques physico-chimiques du med : liposolubilité, degré d’ionisation
et poids moléculaire. Elle est souvent passive.
 Fraction éliminée

F. filtrée + F. secrétée – F.réabsorbée

 Elimination biliaire
✓Elimination des molécules métabolisées ou non par les hépatocytes

✓Phénomène contrebalancé par un cycle entéro-hépatique

✓Non influencée par l’insuffisance rénale

 Elimination salivaire

► la sécrétion salivaire est loin d’être négligeable puisqu’elle peut atteindre des valeurs
considérables.

► Certains point sont à préciser :

● La concentration d’un médicament au niveau salivaire peut être le reflet de sa concentration

plasmatique d’où l’intérêt du dosage de certains med à ce niveau : cas de la diphényle hydantoine.

● Dans le traitement de certaines infections bucco pharyngées, il semble logique d’utiliser un

antibiotique qui passe dans la salive à des concentrations élevées : cas de la Spiramycine.
 Autres voies d’élimination

Les autres voies restent des voies accessoires : Elimination pulmonaire,

principalement pour les produits volatiles (anesthésiques volatils)
Paramètre pharmacocinétique évaluant
l’élimination

✓Clairance

✓Demi-vie
 Clairance

►Définition physiologique : volume de sang ou de plasma totalement débarrassé du

médicament qu’il contient par unité de temps.

►Pour un organe on a :

Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d’extraction de l’organe (E)

►Coefficient d’extraction E : la fraction du flux sanguin traversant l’organe et qui est

complètement épurée du médicament par unité de temps.
 Clairance plasmatique totale

►Définition pharmacocinétique :

*La clairance totale (ClT) est égale à la somme des clairances de chaque organe
susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament : clairance rénale, hépatique,
intestinale, pulmonaire, etc.

*Clt = Ke Vd Cl : Exprimée en ml/min ou en l/h

 Clairance hépatique

Elle se décompose en deux :

►Clairance métabolique :Elle dépend d’une part de la clairance intrinsèque qui est la capacité du
ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des
autres facteurs .

Elle dépend d’autre part de la fraction libre plasmatique du médicament qui est fonction du degré
de fixation protéique.

►Clairance biliaire : C’est la capacité du système biliaire à éliminer le médicament. Ce système

élimine principalement les molécules de forte masse moléculaire.
 Clairance rénale

Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption

Connaissant Cl rénale, la fraction libre du méd (fu) et la filtration glomérulaire (FG) on peut
déduire le comportement du méd au niveau du rein :
►Si Clr = fu . FG , le méd est éliminé uniquement par filtration glomérulaire, ou la
réabsorption est égale à la sécrétion

►Si Clr < fu . FG, le méd est réabsorbé, ou la réabsorption > sécrétion

►Si Clr > fu . FG, les processus de sécrétion tubulaire sont prédominants

La clairance rénale est facilement calculable puisque l’on peut doser dans les urines la quantité
de médicament éliminé.
 Clairance rénale

Facteurs influencant la clairance rénale :

►Modification du débit de filtration glomérulaire : Insuffisance rénale, insuffisance cardiaque,

âge

►Modification de la sécrétion tubulaire : Insuffisance rénale ; insuffisance cardiaque ; âge ;

interaction médicamenteuse

►Modification de la réabsorption tubulaire : pH, débit fraction filtrée, âge

►Modification de la fraction libre

 Demi-vie

►Définition : t1/2 : temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa

moitié, quel que soit le niveau de cette concentration.

►Généralement la demi-vie est calculée à partir des concentrations plasmatiques

mesurées durant la phase d’élimination.

C1 : la concentration au temps t1
C2 : la concentration au temps t2
Demi-vie

La demi-vie peut se calculer :

✓ graphiquement à partir de la courbe des
concentrations plasmatiques
✓ mathématiquement à partir de la pente
terminale d'élimination.
La t1/2 s'exprime en min., heures….
 Demi-vie

La moitié du médicament est éliminée en une demi-vie, il faut 5 t½ pour que 97 % de celui-ci soit
éliminé de l'organisme. Après 7 t½ ils reste moins de 1% du médicament dans l’organisme.

1t1/2 = 50 % dose éliminée

2 t1/2 = 75 % dose éliminée
3 t1/2 = 87.5 % dose éliminée
3.3 t1/2 = 90 % dose éliminée
5 t1/2 = 97 % dose éliminée
7 t1/2 = 99 % dose éliminée
 Demi-vie

►Pour une clairance élevée, les molécules à petit volume de distribution, donc à concentrations
plasmatiques élevées, seront éliminées avec une demi-vie courte et réciproquement.

►La t1/2 n’est ainsi qu’un résumé de deux paramètres physiologiques caractéristiques de chaque
molécule, la clairance et le volume de distribution.
 Demi-vie

►La demi-vie plasmatique est indépendante de la voie d’ administration

 Demi-vie

►La demi-vie est : courte < 4h

moyenne: entre 4 et 12h
longue: > 12h

►Exemples :
- Adénosine: 10 secondes
- 5-FU: 15 minutes
- Trastuzumab: 25 jours
- Amiodarone: 50 jours
 Demi-vie

■Caractéristique d’un médicament

■Indépendante de la voie d’administration et de la dose

■Permet de prévoir l’état d’équilibre

■Permet le calcul de l’intervalle thérapeutique

 ADMINISTRATIONS REITEREES (per os)

4,5

3,5 Cmoy
3

conc (mg/ml)
2,5

1,5 FxD
= Cl x Cmoy
1 τ
0,5

0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 1 FxD
Cmoy = x
τ
temps
(h)
Cl
Intervalle de prise
τ
C au plateau sont:
- proportionnelles à D et à biodisponibilité F
- inversement proportionnelles à intervalle et clairance.