C4 : Pharmacocinétique
4ème séance // 02/11/2020 - Détermine la concentration suffisante
Intro
Définitions :
• devenir du médicament dans
l’organisme en termes de :
absorption, distribution, métabolisme,
élimination. (ADME)
- absorption ≠ résorption (passage du
médicament d’un milieu extérieur vers
un milieu intérieur via une membrane, =
une SOUS-PHASE de l’absorption)
- excrétion (sortie momentanée d’une
quantité X du médicament) ≠ élimination
(sortie complète de l’organisme, des fois
elle prend le profil de dégradation avant
l’excrétion)
- métabolisme = biotransformation
• mouvement du médicament dans
l’organisme
• temps durant lequel le médicament
reste dans l’organisme, depuis son
site d’administration jusqu’à son
élimination, ET variations temporelles
des concentrations sanguines en
médicament et en métabolites.
Pour essayer de rapprocher ce
mouvement, on a tendance à expliquer
PK par des courbes et graphiques.
• Ce que l’organisme fait au
médicament , l’action de l’organisme
sur le médicament. (contrairement à
la pharmacodynamie = action du
médicament sur l’organisme).
Rôles : (objectifs en tant que
prescripteur)
- Définit l’utilisabilité du médicament
(voie d’administration, forme galénique)
pour avoir un effet thérapeutique
(posologie)
pourquoi un malade a répondu à un
médicament à une dose X tandis qu’un
autre patient nécessite une dose X/2?
→ Pendant l’évaluation du médicament,
càd pendant la période des essais
(cliniques ou pré-cliniques), le souci n°1
est d’étudier les différents paramètres
pharmacocinétiques DE DIFFERENTES
DOSES pour savoir les doses qui vont
donner un effet thérapeutique sans
tomber dans l’inefficacité ni dans
l’intolérance.
- Indique si le médicament doit être
réadministré pour avoir une continuité
d’action (rythme)
2 médicaments de la même classe
pharmacologique, peuvent avoir des
rythmes d’administration différents
- Détermine la durée du TTT (ou de
l’administration)
Maladies de TTT « minute » : maladies
aigues dont il suffit de donner un
comprimé sans ré-administration, il y a
derrière une explication non
mécanistique mais du mode de la
cinétique du médicament qui peut-être
sera séquestré dans un organisme X qui
est le tissu cible.
Ex : Azithromycine (utilisé pour le covid-
19) : généralement une durée de 3 à 5 j
est suffisante, mais en
pharmacocinétique ce médicament agit
comme si on donne au malade 15j de
TTT ; parce qu’au bout de 15j, si on fait
un dosage on va trouver que la molécule
est encore dans la circulation générale
parce qu’elle a séquestré, elle a un retard
d’élimination et reste un temps un peu
plus long par rapport aux autres
molécules de la même classe
pharmacologique (macrolides).
- Détermine l’horaire d’administration
(chronopharmacologie, càd donner le
médicament à un instant T de la journée
pour favoriser l’effet thérapeutique et
minimiser les effets indésirables)
- Détermine l’effet secondaire lié à la
fixation de la molécule sur un récepteur
non désiré.
Avant, lorsqu’on faisait l’évaluation des
dossiers pharmacologiques et
pharmacocinétiques, on traitait PK à part
et PD à part.
Aujourd’hui, le dossier d’évaluation d’un
médicament se base sur : des données
pharmacocinétiques, des données
pharmacodynamiques, et relation PK/PD
+++
Relation PK/efficacité pour expliquer la
non-réponse thérapeutique de certaines
populations
Relation PK/EIM pour expliquer la
survenue de certains effets indésirables.
(EIM = effets indésirables
médicamenteux)
Objectifs du cours : (=terminologie)
• Concentration maximale (Cmax) ou pic
plasmatique
• Clairance du médicament
• Volume de distribution (Vd) :
intéressant surtout pour les
réanimateurs et les infectiologues →
choisir la molécule la plus adaptée à
une situation donnée à un patient
donné.
• Demi-vie (t1/2) : donne une idée sur le
rythme d’administration surtout chez
les patients qui présentent des
insuffisances rénales ou hépatiques,
= paramètre lié au patient, en
fonction de ses capacités de
fonctionnement des organes,
principalement le foie (principal
organe de biotransformation) et le
rein (principal organe d’élimination).
• Biodisponibilité (Bd) : importante
pour choisir la voie d’administration,
lorsqu’il s’agit d’un médicament avec
plusieurs voies d’administration, ex :
antiinflammatoire, antibiotique.
• Pourcentage de la fixation protéique
(= liaison aux protéines), surtout
chez les malades polymédiqués
(risque d’interaction
médicamenteuse).
 = paramètres de PK, inclus dans le
RCP, les dictionnaires des
médicaments, le Vidal professionnel
… (des fois, on peut utiliser certaines
notions dans la notice).
Conclusion : PK sert à quoi ?
- Profil : Classe ou sous classe/Molécule
- Voie d’administration
Ex : un malade qui vient avec des
douleurs thoraciques, je ne sais pas est-
ce que je vais choisir des dérivés nitrés
(comme la Trinitrine) par voie
sublinguale, orale, transdermique (=le
patch), ou injectable (intramusculaire,
intraveineux …) → choix = paramètres
pharmacocinétiques, terrain du patient,
aigue vs chronique, etc.
- Forme galénique
Ex : formes pharmaceutiques orales=
• solides → formes galéniques :
comprimé effervescent, comprimé
dispersible, capsule, gélule, sachet… ;
• liquides →formes galéniques :sirop,
suspension, goutte buvable …
Ce choix est très important, ex :
Paracétamol : comprimé dispersible n’est
pas le même qu’effervescent car l’effet
thérapeutique est différent (surtout la
rapidité d’action, pour certains malades
on choisit la + rapide, pour d’autres la -
rapide). → choix = paramètres
pharmacocinétiques, terrain du patient,
pathologie sous-jacente, etc.
- Posologie : dose, fréquence, et durée
La dose standard qui existe sur le RCP
est sous forme d’une marge, càd quand
l’industriel parle de doses efficaces, il
précise une dose au-dessous de laquelle
il y a une inefficacité thérapeutique et
une autre au-dessus de laquelle il y a un
risque de toxicité. Au sein de cette
fourche il faut choisir pour des malades
standards.
- Délai d’action = temps nécessaire pour
la sensation de l’efficacité du produit →
important pour évaluer et gérer une
action brève et nécessaire (=urgences,
ex : Angor, choc)
• Ex d’épilepsie vs convulsions :
- convulsions = un instant T → je vais
choisir, par exemple, une molécule
avec 6 heures comme délai d’action ➔
son délai est rapide, même si elle ne
dure pas dans le temps;
- épilepsie = maladie sous-jacente avec
des crises répétitives → je peux tolérer
une molécule avec un long délai
d’action et une longue durée d’action.
• Ex de délai d’action : j’ai mal à la
tête, je prends du paracétamol, je ne
vais rien sentir tout de suite, mais 15
min après.
• Ex de durée d’action : en prenant cet
antalgique, 10 heures je n’aurais pas
de douleurs.
- Adaptation aux tares associés → Il faut
chercher le paramètre pharmacocinétique
pour faire une adaptation appropriée à ce
malade.
Ex : incapacité d’élimination à cause
d’une insuffisance rénale → adaptation
posologique en fonction de la clairance
rénale.
- Adaptation des co-prescriptions → car
c’est rarement qu’on prescrit une seule
molécule. On prescrit souvent plusieurs
molécules à la fois.
Ex : bronchite → antiinflammatoire,
antipyrétique, bronchodilatateur,
fluidifiant bronchique … (en fonction des
symptômes)
- Suivi thérapeutique+++ : LA
PRESCIPTION NE S’ARRETE PAS AU
MOMENT DE LA SIGNATURE. Les
paramètres pharmacocinétiques nous
permettent de faire un suivi en fonction
de l’objectif thérapeutique (guérison, …),
parce qu’on risque de faire l’évaluation
de l’efficacité à un moment inadapté.
STP = suivi thérapeutique
pharmacologique, ou suivi
pharmacologique, n’a rien à voir avec le
suivi thérapeutique, mais permet d’avoir
une idée sur la concentration sanguine
du médicaments.
Absorption
A. Voies d’administration :
= passage du médicament depuis son
site d’administration jusqu’à arriver à la
circulation générale.
• Le temps d’absorption est variable en
fonction du site d’administration → la
voie d’administration peut changer
carrément le profil et les paramètres
pharmacocinétiques de l’absorption.
Ex : la voie injectable est une voie
(presque) de référence car c’est la seule
voie où on dépose la molécule
directement dans la circulation générale.
PRESQUE parce que :
- La voie intraveineuse (la plus étudiée
au cours du développement d’un
nouveau médicament) : réellement,
lorsqu’on parle de circulation
générale, c’est au moment où le cœur
distribue le médicament dans les
différents tissus, càd la voie IV
nécessite un premier passage jusqu’à
arriver au niveau du cœur, et c’est à
ce moment-là qu’on va parler de
circulation générale et du dépôt direct
dans la voie systémique. Du coup, il y
a un petit moment où le médicament
peut être perdu avant d’arriver aux
différents tissus. Donc c’est PRESQUE
100% que le médicament soit dans la
circulation générale.
- La voie intra-artérielle : le dépôt du
médicament dans la circulation
générale est sûr à 100%.
QE !!! avantages, inconvénients, et formes
galéniques des voies d’administration (cf.
complément du cours).
• L’activité pharmacologique dépend de
la présence du médicament au niveau
de son site d’action :
✓ site d’action non directement
accessible : par la voie systémique
(ex : voie orale) la molécule arrive au
 site d’action via la circulation générale
(passage systémique) et donne des
effets locaux (dans un organe donné).
→ pas très sélective ➔ grand risque
d’effets indésirables généraux à cause
de la distribution dans les différents
organes.
✓ Site d’action directement
accessible : les voies locales semblent
un bon choix, mais elles peuvent aussi
donner des effets indésirables
systémiques
ex : la voie inhalée chez l’asthmatique
est une voie locale qui peut donner des
problèmes cardiaques,
vasoconstriction au niveau des
extrémités …
1. Voies naturelles : lacrymale
auriculaire, vaginale, sublinguale, rectale,
…  il ne faut prendre un comprimé
2. Voies cutanée et percutanée
3. Voies par effraction : intra-articulaire,
intrarachidienne, …
4.Voie orale : appelée également per os
ou p.o :
= la plus utilisée en pratique courante,
mais elle pose un souci de perte du
produit : la quantité qu’on trouve n’est
pas la même que la dose administrée,
voire même inférieure à cette dernière, à
cause du phénomène de PREMIER
PASSAGE HEPATIQUE (PPH)
PPH :une partie est amputée avant
d’arriver au niveau de la circulation
générale =il y a une résorption (passage
transmembranaire généralement
intestinal, rarement gastrique)
➔ premier passage intestinal ➔ risque
de premier passage hépatique ➔ il y a
encore des biotransformations et pertes
du produit avant d’arriver à la circulation
générale ➔ arrivée à la circulation
générale ➔ arrivée au tissu cible.
 il y a une différence même dans les
paramètres pharmacocinétiques qui
suivent ces modifications
galéniques (le choix de sachet par
rapport à une pilule …)
Ex : Il faut faire attention à la forme
pharmaceutique : s’il est écrit
« comprimé non-sécable », le malade
ne peut pas prendre par exemple ½
comprimé.
 ouverture de sachet, ampoule, … →
dénaturation de la molécule qui
devient inactif (ou même toxique
parfois)
Ex d’ASPEGIC 300mg : Son intérêt
chez un patient à risque thrombogène
est d’antiagrégant plaquettaire.
Sachant que l’air cause une oxydation
de l’aspirine, si le médecin prescrit à
ce patient 150mg (1/2 sachet) et si ce
dernier consomme la moitié oxydée →
il sera prédisposé à faire une
THROMBOSE !
effervescent qu’IMMEDIATEMENT
après l’arrêt de son effervescence et
liquéfaction. (immédiatement, car
après un certain temps il devient
inactif)
Ex de corticothérapie : si le patient
prend des corticoïdes avant qu’ils
soient liquéfiés, il risquera d’avoir des
irritations digestives.
 généralement la forme liquide est
prescrite pour les âges extrêmes
(enfants =risque de fausses routes ; et
les personnes âgées qui n’arrivent pas
à avaler =problème de lubrification de
l’œsophage ou risque de dysphagie ou
de fausses routes), mais dans
certains cas, on peut l’utiliser au
lieu de la solide, parce qu’elle a un
délai d’action rapide.
 La dose unique journalière a un
intérêt important surtout pour les
pathologies chroniques parce
qu’elle permet une observance
thérapeutique (adhésion du patient à
son TTT, qui va le prendre de la
manière la plus appropriée en
respectant les paramètres PK)
 ➔ La libération prolongée existe pour
des molécules ayant une demi-vie
courte (càd que le médicament est
éliminé rapidement et qu’on doit
obligatoirement répéter les doses au
cours de la journée). Exemples de
formes galéniques de systèmes à
libération prolongée/modifiée :
✓ Comprimés multicouches :
plusieurs couches de molécules,
avec des excipients dont la dureté
est différente pour que le
médicament s’effrite et se dégrade
doucement tout au long de la
journée avec des éliminations
chaque 3h par exemple. → la prise
journalière unique va couvrir le
nyctémère.
✓ Pompes osmotiques
✓ Systèmes matriciels
Particularités de l’absorption de cette
voie :
1. Etape biopharmaceutique : (voies
extravasculaires) conditionne le DELAI
d’action du médicament
➢ Elle est variable selon les formes
galénique et pharmaceutique : plus
la molécule a une dureté faible
(=forme galénique qui a tendance à
être vers la solubilité, ex :forme
dispersible), plus elle donnera un
maximum d’effets.
Ex : céphalée ➔ si douleur atroce et
aigue = comprimé effervescent
➢ La molécule nécessite qu’elle soit
effritée pour que le principe actif
soit soluble dans le liquide
intestinal ou gastrique, pour qu’il y
ait une résorption :
désintégration de la forme
pharmaceutique solide → désagrégation
→ dissolution des particules → principe
actif soluble (en solution).
2. Résorption : = passage
transmembranaire de la lumière
vers le versant vasculaire.
Pour les médicaments existants sur le
marché, il y a différentes façons pour
arriver au niveau de la circulation
générale.
• Diffusion passive : La majorité des
médicaments
• Diffusion facilitée : molécules qui
nécessitent un transporteur.
parfois, la non-réponse thérapeutique de
certains patients peut être due à une
insuffisance dans le transporteur → dans
ce cas, on doit changer la molécule
prescrite.
Ex d’anémie ferriprive : si on
prescrit une molécule nécessitant
un co-transporteur, et le patient ne
répond pas au TTT (taux élevé de
ferritine), c’est peut-être parce qu’il
présente une insuffisance dans la
production de ce co-transporteur →
molécule inadapté à ce patient.
• Diffusion active: nécessite de
l’énergie
Des fois le malade décrit une sensation
de chaleur, chaque fois qu’il prend un
médicament surtout sur estomac vide.
• Autres : les vitamines, par exemple,
nécessitent des molécules associées
ou des estomacs vides (Vit B12).
5ème séance // 05/11/2020
Conclusion : c’est au moment de
l’absorption où la forme galénique
intervient, et il y a une modification de la
quantité qui va arriver à la circulation
générale pour donner un effet
thérapeutique ➔ le choix de la voie
conditionne la quantité qui va donner
l’effet thérapeutique.
B. Particularité des voies
entérales:
= 3 pertes digestives obligatoires
(réductions de la dose initialement
administrée) avant d’arriver à la
circulation générale :
1. EPPI (effet de premier passage
intestinal) : Pour passer de la
lumière digestive (iléon +++,
gastrique +{car ce n’est que ≈ 10%})
vers le versant vasculaire, elle doit
 traverser la membrane digestive
(passage transmembranaire). Cette
membrane est une grande bordure
en brosse, qui a un capital
enzymatique très important → il y a
possibilité de casser le médicament
avant qu’il passe vers la veine
porte.
2. EPPH (effet de premier passage
hépatique) : Une fois arrivé au
niveau du système porte, le
médicament passe obligatoirement
par le tissu hépatique où il subit
une forte métabolisation
(biotransformation) par les enzymes
du foie (= le capital enzymatique
majeur de l’organisme) → plusieurs
pertes avant d’arriver au niveau de
la circulation générale.
QE de l’année dernière : Deux voies
d’administration où il y a un risque de
premier passage hépatique : orale et
rectale.
• Quel que soit le passage (actif, passif,
…), juste une fraction de la molécule
va arriver intacte au niveau de la
circulation générale.
• Les pertes = catabolisme + formation
de métabolites qui peuvent être actifs,
inactifs, parfois même toxiques.
EPP , que ce soit intestinal ou hépatique,
est un temps qui appartient à
l’absorption avec des conséquences sur
les paramètres de l’absorption sauf que
réellement les choses qui vont se passer
à ce moment-là rappelle le métabolisme
primaire du médicament qui va impacter
directement la quantité du médicament
AVANT d’arriver au de la circulation
générale. Toutes les notions du
métabolisme sont applicables aux EPP
parce que ces derniers sont des
phénomènes de métabolisation du
médicament.
EPP peut engendrer des modifications de
la réponse thérapeutique parfois
engendrer des effets indésirables. ➔
parfois, on ne trouve pas une forme orale
pour certaines classes thérapeutiques,
parce que ce médicament est
probablement limité par l’EPP.
• Ex des dérivés nitrés :attaque
cardiaque, angor d’effort→ voie
sublinguale obligatoire, car elle est
riche en vascularisation (grosses
veines qui se caractérisent par une
forte pression oncotique et vont
directement vers les jugulaires), la
molécule arrive au niveau de la
circulation générale en 1 à 3 minutes,
c’est presque l’intraveineuse.
D’ailleurs, cette voie est classée
comme une voie d’urgences. La voie
orale est trop lente.
• DONC, la prescription pour un malade
qui présente la cardiopathie
ischémique avec angor d’effort = voie
orale (à utiliser en dehors de la crise)
ET voie sublinguale.
• EX d’antispasmodiques intestinaux :
spasmes coliques intenses → formes
sublinguales.
• Ex d’AINS : Feldene Fast = comprimé
par voie sublinguale.
Forme lyophilisée : forme d’absorption
rapide en sublinguale.
QE de l’année dernière !!! voies
d’urgences = intraveineuse, intra-
artérielle (réponse acceptée même si
cette voie est rare), et sublinguale.
3. Perte fécale : perte d’une fraction
dans les selles.
C. Paramètre quantitatif de
l’absorption = Biodisponibilité :
= une notion qui est obligatoirement
mise dans le RCP, généralement c’est
un pourcentage.
➢ 100% : rare, on la trouve uniquement
pour la voie intraveineuse
➢ Toutes les autres voies, on met
obligatoirement un Bd inférieure à
100% parce qu’il y a d’autres
phénomènes qui interviennent pour
diminuer la quantité qui va arriver au
niveau de la circulation générale.

Bd = fraction (→ concentration) de la
dose administrée qui atteint la
circulation générale, ET la vitesse (→
temps) d’accession à la circulation
générale (intérêt dans la prise en charge
de la pathologie aigue).
Ex : si je donne à un malade 1000mg de
Paracétamol, combien va arriver à la
circulation générale ? Puisque que
généralement Bd de Paracétamol est de
90%, la concentration maximale qui va
arriver chez ce patient-là ne dépasse pas
900mg. C’est une dose acceptable.
• Lorsqu’on fait le développement d’un
médicament, on commence par
l’intraveineux ; le laboratoire cherche
toujours à développer la voie orale
parce qu’elle est la plus pratique, et
𝐴𝑈𝐶 𝑝ⅇ𝑟 𝑜𝑠
généralement : 𝐵𝑑 =
𝐴𝑈𝐶 𝐼𝑉
Etudes graphiques de la
biodisponibilité :
➔ Voie intraveineuse : à l’instant t0,
C=Cmax.
➔ Voie autre que l’IV : à l’instant t0,C=0,
plus on avance dans le temps plus la
concentration augmente jusqu’à Cmax
1. On représente Bd par un « aire
sous la courbe = ASC ou AUC »
appelé également « surface sous la
courbe = SSC » qui reflète le degré
d’exposition de l’organisme au
médicament. La biodisponibilité
reflète cette aire par des
paramètres bien définis : Cmax et
Tmax
2. Pic plasmatique (Cmax) :
concentration maximale qui arrive
au niveau de la circulation
générale.
3. Tmax :
Temps nécessaire pour l’obtention
d’une Cmax
➔ Reflète la vitesse avec laquelle le
médicament va atteindre la
circulation générale.
Types de la biodisponibilité :
1. Absolue :
Le but de cette
mesure est d'évaluer
la fraction absorbée
et l’EPP.
A noter : un
médicament
administré par voie
intraveineuse aura
une biodisponibilité
absolue de 1 (F=1), soit 100 %. Les
médicaments administrés par une autre
voie ont habituellement une
biodisponibilité absolue inférieure à 1.
(source : Wikipédia)
La biodisponibilité absolue sert à
calculer le rapport de dose à administrer
lors du relais de la voie IV, par une autre
voie d’administration. Par exemple, si la
biodisponibilité orale du médicament est
de 50%, on devra administrer pour cette
voie une dose double de celle de la voie
IV. (source : pharmacomedicale.org)
= la comparaison des voies
d’administration d’un médicament à la
voie intraveineuse
➔ Permet le choix de la forme
pharmaceutique
➔ Permet de déterminer la dose
par unité de temps
(source : Poly Asmae AMEUR)
 2. Relative :
Importante pour
faire des études
de bioéquivalence
qui intéresse le
médicament
générique.
Bioéquivalence =
lorsque la quantité
et la vitesse
auxquelles le
principe actif est
libéré dans l’organisme sont identiques
entre le médicament princeps et sa copie.
→ permet de déterminer s’il s’agit d’une
copie réelle du médicament et donc =
générique.
La biodisponibilité relative d’un
médicament est déterminée par rapport
à une autre forme pharmaceutique
administrée par la même voie. (source :
pharmacomedicale.org)
Intérêt Bd/Cmax :
2 formes galéniques différentes :
• Lorsqu’on parle de Bd=50% → F=0.5 (la
fraction est de moitié).
• Lorsqu’on parle de F=1, la
concentration est totale (c’est
rarement qu’on l’obtient sauf en voie
intraveineuse).
➔ Il y a une forte relation de
concordance entre Bd et Cmax : plus Bd
est faible plus Cmax est faible
Sur le plan développement de
médicament, on teste plusieurs doses
pour essayer de savoir quelle dose et
quelle forme pharmaceutique vont
donner la meilleure Bd, et cela intéresse
aussi Cmax.
Relation Cmax /dose :
Cmax est directement liée à l’efficacité
thérapeutique.
• Pour certaines classes thérapeutiques
(ex : ATB, anticancéreux), au-delà de
l’inefficacité thérapeutique il y a
même des résistances.
• Cmax est strictement liée à la dose
administrée.
Ex : un patient avec une Cmax ,
revient parce qu’il n’a pas d’effet
thérapeutique ou ce dernier est
faible, je dois obligatoirement faire
des adaptations posologiques
(augmenter la dose pour
augmenter l’effet thérapeutique).
Certaines adaptations thérapeutiques
dans le sens de non-réponse
thérapeutique sont directement liées à
cette notion de Cmax : plus on augmente la
dose plus on augmente l’efficacité, à
condition de garder en esprit qu’il y a un
SEUIL TOXIQUE.
ON DOIT ETRE AU-DESSUS DU SEUIL
THERAPEUTIQUE MAIS JAMAIS DEPASSER
LA DMT ! (sauf en urgences où « sauver
une vie » prime)
QE !!! Toute molécule développée a une
marge (appelée également index/
fourche/ fourchette/ fenêtre)
thérapeutique = zone de sécurité (pour
le malade et le prescripteur) qui
délimitent 2 doses figurant dans le
RCP DME et DMT :
1. Seuil thérapeutique = DME : la dose
au-dessous de laquelle je n’ai pas
d’effets thérapeutiques. (non-réponse
= grave car on risque d’avoir une
résistance).
2. Seuil toxique : la dose au-dessus de
laquelle le médicament a possibilité
d’être toxique. (on ne parle pas
d’effets indésirables car ces derniers
 surviennent dans les doses normales
d’utilisation).
Relation Tmax /effet :
La vitesse avec laquelle le médicament
arrive au niveau de la circulation générale
= le délai = le temps nécessaire pour
atteindre Cmax et avoir un effet
Dans certaines situations (pathologies
aigues, …) où l’effet thérapeutique de la
molécule dépend de ce Tmax
ce temps conditionne le choix.
Ex : la corticothérapie a plusieurs
indications parce qu’elle a plusieurs
activités pharmacologiques (antichoc,
anti-allergique, immunosuppresseur, AIS)
qui sont liées au type de molécule. Les
corticoïdes sont classés en fonction de
Tmax.
• Les corticoïdes antichoc se
caractérisent par leur rapidité d’accès
à la circulation générale. (Tmax court)
• les corticoïdes immunosuppresseurs
(Lupus, Polyarthrite rhumatoïde… →
des pathologies chroniques) : Tmax est
peu important, l’essentiel est que Bd
tombe dans la fourche thérapeutique.
Ex des ATB : l’arsenal thérapeutique est
énorme, le choix dépend de l’infection et
du germe sous-jacent.
• Des bactéries nécessitent une dose
élevée (Cmax) d’ATB pour faire une
lyse bactérienne (bactéricidie). →
ATB concentration-dépendant.
• D’autres ne nécessitent pas une
dose élevée pour diminuer
l’inoculum bactérien mais une
concentration X qui dépasse
CMI (concentration minimale
inhibitrice) ET que l’ATB reste
suffisamment de temps pour
qu’elles ne se remultiplient pas. →
ATB temps-dépendant.
Facteurs de variation de Bd (= facteurs
de variation de l’absorption) : QE !!!! En
fonction de ces facteurs, on aura soit
inefficacité thérapeutique, soit efficacité
thérapeutique, soit des effets toxiques.
- Facteurs liés au médicament :
• Voie d’administration : ex :
✓ situations d’urgences → voies
d’urgences ;
✓ pathologies chroniques→ voie orale ;
✓ infections auriculaire, nasale ou
cutanée … accessibles → voie locale.
• Forme galénique :
- Les formes liquides et dispersibles
réduisent Tmax et pas Cmax, en
s’effritant rapidement dans la phase
biopharmaceutique écourtée.
- Il y a des formes galéniques qui ne
sont pas adaptées à certaines
situations :
Ex : la forme effervescente →
solution saline ➔ à éviter chez les
personnes hypertendues.
Ex : la forme sirop → si solution
sucrée ➔ à éviter chez les
personnes diabétiques.
• Ionisation/pKa : (la prof n’a pas
insisté sur ce point, mais c’est écrit
sur poly Asmae : « plus la molécule
est ionisée moins elle est
absorbée »)
• Liposolubilité : plus la molécule
est liposoluble, plus elle est
absorbée rapidement. (la prof n’a
pas insisté sur ce point).
- Facteurs liés au malade :
• pH du site d’absorption : variable
d’une manière physiologique : âge,
… (cf. interactions
médicamenteuses).
Ex : Il faut faire attention lorsqu’on
prescrit un autre médicament à un
patient sous un TTT antiacide (à
cause de problèmes digestifs),
parce qu’il y aura interaction
médicamenteuse par modification
du pH digestif.
• temps de transit : il faut qu’il y ait
suffisamment de temps pour que
la molécule soit absorbée.
Ex : chez un patient qui présente
un état diarrhéique, càd une
accélération du transit, la molécule
 n’aura pas assez de temps pour
qu’elle soit absorbée → forte perte
digestive (fécale) ➔ inefficacité
thérapeutique ➔ il faut traiter la
diarrhée pour qu’il y ait une
réponse thérapeutique.
(Des fois, ce patient peut même
trouver des comprimés intacts
dans les selles, cette accélération
de transit peut-être à cause d’une
pathologie sous-jacente comme
l’hyperthyroïdie).
• surface absorbante :
Ex : patient avec ATCD de
gastrectomie, ablation d’une partie
de l’iléon… → diminution de la
surface d’absorption ➔ il faut une
adaptation des doses.
• circulation sanguine
• âge
• pathologie
• nutrition : il faut éviter les
agrumes car il y a risque
d’inefficacité thérapeutique (ou
même résistance dans le cas de
certaines médicaments comme les
ATB).
Application : médicament générique
= est conçu à partir de la molécule d’un
médicament déjà autorisé (médicament
d’origine ou princeps)
- Généralement, il voit le jour ≈ 20
ans après que le princeps tombe
dans le domaine publique
- Il est obligatoirement moins cher
parce qu’il n’a pas passé par toutes
les étapes de R&D, …
Définition légale :
Le médicament générique doit :
- avoir la même composition
quantitative et qualitative (le même
principe actif que celui du princeps) du
principe actif, et la même forme
pharmaceutique que le princeps.
- et démontrer qu’il a la même
biodisponibilité que le princeps (= une
gage de qualité et d’efficacité
thérapeutique du médicament générique
par rapport à son princeps).
→ concept de bioéquivalence : entre
cette molécule copie et la molécule
d’origine, on va faire des études pour
démontrer qu’il y a une superposition
des 2 courbes de PK, en étudiant les Cmax,
Tmax et AUC qui doivent être presque les
mêmes pour arriver à l’efficacité
thérapeutique.
6ème séance // 09/11/2020
Distribution
Impact (conséquences) de la distribution
= L’efficacité (l’effet thérapeutique est
conditionné par l’arrivée de la molécule
au niveau du tissu cible) ET l’accès à des
tissus non souhaités (problèmes de
tolérance = effets indésirables)
Distribution = dispatching pour arriver au
niveau du tissu cible, composée de 2
sous-phases complémentaires :
- Distribution vasculaire (= sanguine
= plasmatique)
- Distribution tissulaire (= organique)
Dans le versant vasculaire, le
médicament circule de différentes
manières :
- Lié, majoritairement, aux protéines
de transport
- Lié aux cellules figurées de sang
(GB, GR, plaquettes)
- Libre
Il y a un passage vers l’espace
extravasculaire (càd compartiments
tissulaires), avec différentes manières de
se fixer sur les tissus :
- Fixé sur les parois cellulaires
- Lié au matériel biologique
intracellulaire (noyau, appareil de
Golgi, mitochondrie, …)
Distribution sanguine :
• QE !!!! Fixation aux protéines
plasmatiques +++ : la plus étudiée
parce qu’il y des conséquences qui
sont derrière, (ex : l’interaction
médicamenteuse). = le mode de
transport le plus commun
 - protéines plasmatiques = Albumine,
la principale protéine de transport de
l’organisme (il y a une grande affinité
de l’albumine avec les différents
principes actifs qui existent
aujourd’hui sur le marché) ; Alpha1
glycoprotéine acide ; lipoprotéines ; …
o Par des liaisons variables :
- Hydrogène
- Ioniques
- Covalentes
- Van der Wahl
- Electrostatiques faibles
- Hydrophobes
✓ Des fois, il y a une discordance entre
la présence dans le sang et le délai de
réadministration : on voit que le
médicament ne reste pas trop
longtemps dans l’organisme et donc il
est éliminé rapidement, mais on peut
l’administrer 1 ou 2 fois par jour. →
Cette différence de liaison aux
protéines explique la variabilité
entre la demi-vie (donne une idée sur
le temps de présence du médicament
dans l’organisme) et la durée
d’action.
Ex de liaisons fortes = hydrophobes :
il y a du mal que le principe actif se
libère → prolongation de la durée
d’action → prolongation de l’effet et
augmentation de l’observance
thérapeutique du patient.
✓ Les protéines sont intéressantes pour
le transport, et servent aussi de
réserves (stockage) du médicament.
o Réversible : Chaque fois que la
forme libre est consommée, le
médicament se libère du site de
fixation de la protéine et devient
actif. → la fixation aux protéines se
caractérise par une inactivation
TEMPORAIRE du médicament.
o En équilibre : chaque fois où il y a
une consommation d’une quantité,
la protéine (ou l’élément figuré du
sang s’il s’agit d’une fixation aux
cellules sanguines) libère une
autre, jusqu’à la disparition totale
du médicament de l’organisme.
o Le taux de fixation aux protéines
d’un médicament dépend de 3
facteurs (éléments importants
pour expliquer certains
phénomènes cliniques, cf.
prescriptions) :
- Concentration libre du
médicament (fraction
directement active)
- Son affinité par rapport aux
sites de fixation sur les
protéines (interactions)
La notion d’affinité avec la protéine est
un paramètre intrinsèque à chaque
molécule. Au moment de
l’administration de plusieurs molécules
en même temps chez un malade, ce
paramètre devient beaucoup plus
important à étudier parce que c’est la
molécule ayant plus d’affinité qui va en
1ère position se fixer sur la protéine et
laisser les autres libres (= actives). Le
corps va réagir comme si on a pris des
quantités excessives des médicaments
ayant des faibles affinités, et on peut
même avoir des conséquences toxiques.
→ il faut manager les co-prescriptions
des médicaments lorsqu’il s’agit d’une
fixation protéique.
- La concentration protéique
(risque de majorer l’effet si
hypoalbuminémie)
• Fixation aux éléments figurés du
sang = aussi une forme de stockage
du médicament
• Forme libre = la seule forme active
(= et disponible pour accéder aux
différents tissus) du médicament :
seule la forme active accède au
versant tissulaire pour produire un
effet thérapeutique ou un effet non
souhaité.
Distribution tissulaire :
Conditionnée par des facteurs :
✓ Affinité tissulaire = degré
d’affinité d’un médicament avec un
tissu donné, orienté par la
liposolubilité et le pH.
C’est au moment de la distribution où
on étudie les cibles thérapeutiques,
l’accès préférentiel et les indications
préférentielles (éléments pertinents au
moment de la prescription pour le choix
de la molécule adaptée)
En étudiant l’organe (=tissu) cible, il faut
déterminer la liposolubilité et le pH de ce
tissu, pour avoir la molécule ayant
presque un même taux de lipoPHILIE et
presque le même pKa . → comme ça on
oriente, même au sein d’une classe
thérapeutique, les indications
préférentielles.
Ex : les fluoroquinolones peuvent
accéder à différents tissus. Le fait de dire
que la Moxifloxacin a des potentialités
thérapeutiques meilleures pour les
pneumopathies, est parce que sa
lipophilie et son pKa ressemblent à la
liposolubilité et le pH du parenchyme
pulmonaire (=tissu cible).
✓ Vascularisation : la première sous
phase est la distribution vasculaire,
donc plus l’organe (tissu) est
vascularisé, plus il va obtenir un
taux élevé de molécules.
✓ Notion de barrière : lorsqu’il s’agit
d’un tissu cible bien déterminé, par
exemple, le tissu nerveux central:
barrière hémato-encéphalique → le
poids et la taille moléculaires
doivent être inférieurs à la BHE, et
il faut que la molécule ait une
lipophilie très importante, pour
accéder à ce tissu.
Ex : La Pén-A et la méningite, même s’il
s’agit d’une méningite dont le germe est
sensible à l’Amoxicilline, si ce dernier ne
passe pas la BHE, on n’aura pas d’effet
thérapeutique. (Sauf si le malade a une
fièvre car elle lâche un peu les émailles
de la BHE et laisse passer la molécule).
Ex : Les abcès ont généralement des
coques qui ne permettent pas la
pénétration des ATB → on doit l’inciser
pour que le médicament accède au tissu
cible et traite le germe.
Il ne faut pas uniquement
interpréter l’antibiogramme
(sensibilité du germe à un ATB) mais
est-ce qu’il va accéder au tissu cible
ou pas.
Ex : La barrière placentaire est une
fausse barrière (même chose pour la
BHE) qui laisse passer certaines
molécules ayant certains profils (la
lipophilie en première position, et la
petite taille en deuxième position).
Le passage placentaire est parmi les
choses les plus étudiées en pré-clinique
(sur des placentas isolés, des placentas
humains, des animaux, …) → étudier la
tératogénie = étudier si le passage d’une
molécule donnée va engendrer des
malformations ou des anomalies chez le
fœtus.
Pour des molécules très
tératogènes, on doit demander la
date des dernières règles.
Ex : Excrétion lactée = passage à travers
le canal galactophore, du versant
vasculaire de la maman vers le lait.
✓ Volume apparent de distribution
Vd = le paramètre quantitatif de la
distribution : en principe, c’est un
volume virtuel et approximatif
calculé de manière indirecte.
Car on est en train de quantifier une
concentration du médicament qui va
atteindre un tissu cible X, et c’est
éthiquement IMPOSSIBLE chez l’Homme
de faire des prélèvements de tous les
organes pour avoir une idée sur la
concentration sur chaque tissue. C’est
vrai qu’on le fait chez l’animal, mais on
n’est jamais exhaustif, on n’étudie pas
tous les tissus (on n’étudie pas, par
exemple, le tissu auriculaire), on n’étudie
que les grands organes (cœur, poumons,
…).
Vd =
𝑫𝒐𝒔𝒆 ×𝑩𝒊𝒐𝒅𝒊𝒔𝒑𝒐𝒏𝒊𝒃𝒊𝒍𝒊𝒕é
𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 𝒔é𝒓𝒊𝒒𝒖𝒆
𝐷𝑜𝑠𝑒 × 𝐵𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑡é : pour avoir une
idée sur la réelle quantité qui arrive au
niveau de la circulation générale. (Dose=
1000mg de paracétamol, Bd = 80% →
𝐷𝑜𝑠𝑒 × 𝐵𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑡é = 800mg est
réellement disponible)
/𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑠é𝑟𝑖𝑞𝑢𝑒 : je compare
DxBd avec la concentration sérique au
moment du pic plasmatique.
→ Je suis en train de calculer la quantité
qui existe dans le versant vasculaire,
donc je n’ai pas une idée sur la quantité
du médicament consommée par le tissu
➔ Vd n’est pas réel, mais nous donne
une idée sur la quantité qui va accéder
aux différents tissus.
- Faible Vd (généralement <1L/Kg,
concentration tissulaire faible): je fais un
prélèvement, je trouve une
concentration sérique élevée → le
médicament reste dans le versant
vasculaire (n’atteint que le plasma et les
liquides extracellulaires), peut-être pour
une indication donnée.
Ex : un patient atteint d’une
hémopathie → je cherche des
molécules ayant un petit Vd parce
que je veux voir une concentration
sérique élevée, car la pathologie
sous-jacente est vasculaire.
Ex : en infectiologie, lorsqu’il s’agit
d’une septicémie, je choisis les
molécules ayant un petit Vd.
- Grand Vd (généralement >1L/Kg :le
médicament s’accumule dans les tissus
→ concentration tissulaire élevée) :par
exemple, chez le patient qui a pris
800mg de paracétamol, je ne trouve que
0.8 S.I (concentration sérique faible),
cela veut dire que la grande quantité est
déjà distribuée au niveau des différents
organes et déjà consommée.
Ex : un patient atteint d’une
infection pulmonaire avec une
localisation pulmonaire du germe
→ je vais choisir parmi les ATB, les
molécules ayant un grand Vd ,
parce que je veux que le
médicament arrive au niveau du
parenchyme pulmonaire au lieu de
le trouver dans la circulation
générale.
- Si le médicament diffuse et se répartit
uniformément dans l’organisme,
concentration sérique = concentration
tissulaire, Vd = 1L/Kg.
➔Vd et la concentration sérique sont
inversement proportionnels.
L’impact du Vd sur le choix de la
molécule :
o Lorsqu’il s’agit d’un malade d’une
pathologie tissulaire dans un organe
donné, je veux avoir une
concentration tissulaire 
➔ je choisis une molécule liposoluble
(car plus elle est liposoluble, plus elle
pénètre facilement les tissus) ayant un
Vd élevé.
o Lorsqu’il s’agit d’un malade d’une
pathologie vasculaire (hémopathie,
coagulopathie, thrombose, …), je veux
avoir une concentration  dans la
plasma
➔ je vais choisir une molécule qui
reste piégée au niveau du versant
vasculaire, donc hydrosoluble (pour
qu’elle reste dans la circulation
générale) ayant un Vd faible.
Ex : Ibuprofène est un AINS antalgique.
Inflammation + douleur + pyrexie + … =
altération de l’état général → Ibuprofène
est un médicament ayant un Vd faible
(0.15L/Kg) car il agit au niveau
vasculaire sur les protéines de
l’inflammation.
Ex : Azithromycine est un ATB à grand Vd
(31L/Kg), il est consommé entre 3j et 5j,
on n’atteint pas les 10j parce qu’il accède
au tissu cible et y est séquestré → l’effet
est prolongé, et la durée d’action
moyenne est aux alentours de 14j.
QE !!! Les facteurs qui peuvent
modifier la distribution: donc
peuvent poser des problèmes de gestion
thérapeutique
• Age : les âges extrêmes, et plus
particulièrement le sujet âgé. (cf.
prescriptions terrains particuliers)
• Obésité : les molécules liposolubles ,
une fois administrées chez une
personne obèse, seront distribuées
d’une manière favorisant le tissu
graisseux → il y aura une
séquestration du médicament au
niveau du tissu lipidique et une
privation au niveau du tissu cible➔
inefficacité thérapeutique.
Parfois, ces malades obèses ont
consommé plusieurs médicaments que le
tissu lipidique a séquestrés tout au long
de leurs vies. Une fois le malade subit
une cure d’amincissement, il y a une
perte brutale de la masse graisseuse.
Certains patients peuvent souffrir
d’iatrogénies médicamenteuses.
Ex : un patient vient pour une
hépatopathie → on fait les bilans et on
élimine de différentes étiologies
(hépatite virale, hépatite
cholestatique, …), mais on ne trouve
rien ➔ demander au patient s’il est en
cure d’amincissement, car des fois il
s’agit de médicaments relargués dans
la circulation générale = phénomène
de redistribution (les médicament se
libèrent dans la circulation générale),
et entrainent des effets secondaires.
• Hémodynamique : par exemple, il
faut adapter les doses pour quelqu’un
qui est en état de choc
hémodynamique car la vascularisation
est un paramètre conditionnant la
distribution.
• Hydratation : modification de l’état
d’hydratation avec l’âge
• Albuminémie : = toute modification
de l’albumine : anomalies de synthèse
(hépatopathie), anomalies rénales
(insuffisance rénale, syndrome
néphrotique, …) etc.
état d’hypoalbuminémie → tendance à
faire un état de surdosage relatif et
une inefficacité thérapeutique.
Relatif parce qu’on a prescrit la bonne
dose (elle est correcte, elle n’est pas une
erreur de prescription), mais c’est le
malade qui présente une condition
(organique, physiologique, pathologique)
où la molécule se trouve de manière
excessivement libre dans la circulation
générale et l’organisme va la considérer
comme un état de surdosage.
Métabolisme
▪ = Biotransformation = ensemble de
réactions biochimiques (interactions
entre des molécules déjà existantes,
ou interactions enzymatiques) que
subissent les substances endogènes
et exogènes résultant en une
diminution de leur caractère
lipophile lui permettant une
excrétion facilitée.
Le métabolisme inclut les EPP : EPP =
particularité de l’absorption digestive qui
est expliquée par la vascularisation
digestive (draine le sang vers le système
porte qui va vers le foie avant d’arriver au
niveau de la circulation générale). Cf.
absorption
Toutes les notions du métabolisme
sont applicables aux EPP parce que ces
derniers sont des phénomènes de
métabolisation du médicament.
Site : tous les organes de l’organisme
peuvent métaboliser les médicaments
• L’organe le plus étudié pour le
métabolisme des médicaments = le
FOIE car il représente le capital
enzymatique majeur de l’organisme et
il est richement vascularisé (débit
sanguin important ➔ reçoit une
quantité importante du médicament
lors de la distribution).
• Intestin (= en seconde position par
rapport au foie) : activité du CYP3A4
• Poumons : induction du CYP1A1 par la
fumée de cigarette
• Sang
• Peau, rein, cerveau … : faibles
concentrations en P450
Objectif :
• PK ➔ la facilitation de l’excrétion des
médicaments lipophiles nécessite une
conversion vers l’hydrosolubilité pour
 qu’ils soient éliminés par les
émonctoires (urines, voies salivaires,
bile, lait, …)
• PD ➔ changement du profil
pharmacodynamique (mode d’action)
via des modifications enzymatiques
(=cassures) qualitativement
importantes par la nature des
métabolites produits
Des fois, ce changement donne des
métabolites qui sont différents sur le
plan de tolérance et donc peuvent
engendrer des effets indésirables. Les
2/3 des molécules qui arrivent à la phase
de métabolisation qu’on étudie au cours
de R&D, sont éliminés à cette phase ;
parce qu’on élimine tous les
médicaments qui modifient leurs profils
pharmacodynamiques de manière
draconienne, beaucoup plus vers les
problèmes toxiques.
Phases :
Que 2 modes (=phases) de métabolisation
du médicament, car la phase 3 =
excrétion directe du produit après sa
métabolisation.
Phase 1 = de fonctionnalisation : Petites
modifications de la molécule initialement
administrée, par des réactions
généralement banales et élémentaires :
▪ Oxydation : +O2 ou -H2 en faisant
intervenir le cytochrome P450.
▪ Réduction : +H2 ou -O2
▪ Hydrolyse : +H2O
Conséquences =
▪ Inactivation ou modification d’activité.
▪ Augmentation de la polarité.
Phase 2 = de conjugaison: Modifications
structurales (structure de base de la
molécule), même des fois dans la
fonction des métabolites qui en résultent.
Elle fait intervenir de différentes
enzymes : Acide glucuronique +++,
sulfate, acétyle.
Conséquences =
▪ Formation d’un composé très
hydrosoluble, fortement polaire,
facilement éliminable. {chaque fois
qu’on a une molécule très lipophile, on
va s’attendre à des réactions de
conjugaison pour modifier son
caractère et avoir une meilleure
excrétion (ex: urine)}.
▪ Activation du pro-médicament :
conséquence PD et non PK. (poly
Asmae)
▪ Potentialisation : action supérieure =
métabolites plus actifs que la
molécule administrée.
▪ Inactivation : métabolites inactifs
Principale enzyme impliquée dans le
métabolisme des médicaments =
cytochrome P450 = superfamille
d’isoenzymes ; il est de plus en plus
étudié car :
Nomenclature des cytochromes P450
(ex : CYP2C9) → phénotypage des
patients ➔ pharmacogénétique et
l’impact du profil génétique du patient
sur la réponse thérapeutique ou la
survenue des effets secondaires.
Ex des anti-bacillaires : il faut
absolument chercher le profil génétique
du patient pour prédire la réponse
thérapeutique et les effets secondaires.
« Il existe un polymorphisme génétique
concernant l’acétylation de l’isoniazide ce
qui permet de définir des acétyleurs lents
et des acétyleurs rapides ». Source :
pharmacomédicale.org
Le système monooxygénase à CyP450
= système multienzymatique capable
d’oxyder un composé exogène en lui
transférant directement un atome
d’oxygène à partir de l’oxygène
moléculaire de l’air.
Conséquences
pharmacologiques : = conséquences
pharmacodynamiques
1. Il y a certaines spécialités
pharmaceutiques qu’on peut administrer
sous forme active, et dont les
conséquences de métabolisation incluent
la formation de métabolites inactifs. On
parle de « catabolisme » = perte du
médicament.
EPP = pertes de médicament parce qu’il y
a un catabolisme, et donc l’élimination
d’une grande partie du médicament qui
devient inactif. (cf. absorption)
2. La molécule initialement administrée
est active et donne lieu au moment de sa
métabolisation à des métabolites
également actifs. On doit en tenir compte
lors de la prescription: on réduit les
doses initialement prescrites parce qu’en
fin de compte le métabolisme va
potentialiser et augmenter l’effet car il y
a production de métabolites qui sont eux
aussi actifs.
Ex : La codéine, lorsqu’elle est
métabolisée au niveau hépatique, donne
de la morphine qui est un métabolite plus
actif que la codéine. (toxicomanie)
3. prodrogue = pro-médicament =
molécule qui est initialement administrée
sous forme inactive, c’est la
biotransformation qui la rend active, car
des fois on masque le médicament pour
le protéger:
o Probablement que le médicament
est dénaturé par l’acidité digestive
o Peut-être qu’il est dégradé par
certaines enzymes hépatiques ou
intestinales
Ex: Inhibiteurs de pompe à protons (IPP)
nécessitent une absorption sans effet
local, c’est au moment où ils vont être
distribués qu’ils vont donner l’effet
antiacide.
4. certains médicaments donnent, au
moment du métabolisme, des
métabolites toxiques.
Ex: Le Paracétamol est un médicament
ayant un bon profil de tolérance à
condition de respecter les posologies. Un
de ses métabolites peut nuire à certaines
cellules (hépatocytes +++,
pancréatocytes, mélanocytes, …).
• A dose normale d’utilisation, lorsqu’il
y a production de métabolite toxique
(= réactif), ce dernier va être détoxifié,
càd que le foie a la possibilité de le
reconduire par la voie de glutathion.
• Lorsqu’il s’agit d’un abus ou
mésusage, que ce soit non-respect des
doses ou des délais d’administration
→ accumulation de ce métabolite
réactif ➔ hépatopathies ou hépatites
(les hépatites fulminantes
assombrissent le pronostic vital du
patient).
➔ Ce tableau est explicatif, mais en
réalité, un médicament métabolisé
peut donner des métabolites actifs,
également d’autres réactifs et
d’autres inactifs.
Exemples :
QE !!! Caractéristiques de la
biotransformation :
• Inductif : on peut l’augmenter.
• Inhibé : on peut l’inhiber
 Le métabolisme hépatique peut être
induit ou inhibé par l’alimentation →
chez certains patients, il faut associer
à la prescription certains régimes
alimentaires.
Ex d’inducteurs enzymatiques: chocolat,
alcool (majore des fois des risques
toxiques surtout pour les substances
psychoactives).
Ex : le jus de pamplemousse - les
agrumes en général – est un fort
inhibiteur enzymatique.
• Saturable : lorsqu’on prend des doses
élevées de certaines classes
thérapeutiques, on prédispose
l’organisme à faire de la saturation
enzymatique pendant la phase de
métabolisation.
• Compétitif : cf. interactions
médicamenteuses
• Variable :
- Individu
- Génétique : il y a l’implication de la
pharmacogénétique dans
l’explication mécanistique de la
non-réponse thérapeutique ou des
problèmes de toxicité.
Exemple des AINS : il y a presque 1/3 de
possibilité de non-réponse thérapeutique
à cause d’une particularité génétique ou
absence ou modification des enzymes qui
peuvent faire la biotransformation de
cette molécule.
- Dose: des fois, plus on augmente
les posologies, plus on sature les
voies de métabolisation.
- Voie d’administration :
voie digestive (entérale) vs extra-dig
(parentérale) → pas d’EPP dans cette
dernière ➔ il y aura moins de
métabolisation.
Facteurs de variation du
métabolisme :
1. Facteurs physico-chimiques :
• Structure chimique
• Configuration spéciale
• Liposolubilité
• Forme galénique
2. Facteurs pharmacodynamiques :
• Voie d’administration
• Posologie
3. Facteurs physiologiques : (cf.
prescriptions des terrains
particuliers)
• Race, sexe (impact des hormones
sexuels +++), âge
• Facteurs hormonaux, grossesse
• Régime alimentaire
4. Facteurs pathologiques :
• Insuffisance hépatique → faible capital
enzymatique.
• Insuffisance rénale
• Obésité
• Alcoolisme
• Malnutrition → faible capital
enzymatique.
5. Facteurs génétiques +++
Ex d’oméprazole (IPP) : la réponse
thérapeutique est strictement liée au
profil métabolique du patient.
Si ce dernier est un métaboliseur rapide
(=dégrade le médicament rapidement car
il possède un capital enzymatique très
important), on aura une efficacité
inférieure à 50%.
S’il est un métaboliseur intermédiaire, on
aura une certaine réponse thérapeutique.
S’il est un métaboliseur lent, on aura
aucune efficacité thérapeutique parce
que l’oméprazole est un IPP qui est un
pro-médicament, et donc nécessite une
activation lors du passage au niveau
hépatique. → le malade présente un état
intrinsèque et nécessite qu’on revoie son
profil métabolique pour donner une
molécule bien particulière, ou carrément
modifier de classe (ex: anti-H2)
Paramètre de quantification du
métabolisme :
= clairance = capacité globale de
l’organisme à éliminer une molécule =
volume de plasma totalement épuré par
unité de temps (ml/min)
• Clairance totale = somme de
clairance de chaque organe
épurateur : foie, reins, intestins,
poumons, …
• ClH = ClMH + ClB
• En pratique : on détermine à partir de
prélèvements plasmatiques et
urinaires :
o La clairance totale
o La clairance rénale
• Facteurs de variations physio-
pathologiques du métabolisme et
de l’élimination ➔ ajustement de la
posologie et du rythme
d’administration d’un TTT en
fonction de la clairance.
Clh = Qh x Eh , avec:
Clh : clairance hépatique
Qh : débit sanguin hépatique
Eh : coefficient d’extraction +++, reflète
la capacité du foie à extraire et modifier
un profil métabolique d’une molécule
𝐶ⅇ−𝐶𝑠
donnée = (varie de 0 à 1)
𝐶ⅇ
Ex : Avec la vieillesse, il y a une
diminution physiologique du capital
enzymatique hépatique → si on donne à
un patient âgé une molécule à Eh élevé
(fortement excrétée par le foie), il ne va
pas extraire de manière importante le
médicament et aura des conséquences
fâcheuses (inefficacité thérapeutique, ,
toxicité, …)
Ex : au moment de la grossesse, on a un
problème de réponse thérapeutique à
l’oméprazole → on peut donner une
molécule à Eh élevé car déjà la grossesse
est un état d’hyperœstrogènie et donc
entraine une induction enzymatique.
• Médicaments fortement extraits :
E>0.7
• Médicaments moyennement
extraits : 0.3<E<0.7
• Médicaments faiblement extraits :
E<0.3
Modifications PK au
cours d’IH : (cf. prescriptions
pour terrains particuliers)
▪ Augmentation de la Bd
▪ Ralentissement de l’absorption
digestive
▪ Diminution de la fixation protéique
▪ Augmentation du volume de
distribution
▪ Diminution des biotransformations
7ème séance // 12/11/2020
Elimination
Introduction :
• Cette étape est importante pour le
suivi du malade et de la prescription.
• Elle en existe de plusieurs sortes, on
va se focaliser sur l’élimination
standard.
• La majorité des médicaments
emprunte comme organe
d’élimination (=émonctoire) principal
le rein +++ ou le foie ++
• Un médicament peut être éliminé par
différents organes en fonction des
particularités dont la principale = la
lipophilie : La majorité des
médicaments qui existent sur le
marché, est lipophile pour accéder à
différents tissus (franchir la couche
lipidique de la membrane plasmique
des cellules, …), cette notion varie
d’une molécule à une autre : le
coefficient de partage.
• Pour que le médicament soit éliminé
de l’organisme par les émonctoires, il
faut qu’il change de configuration et
devienne hydrosoluble.
Le rein : pour accéder aux urines, le
médicament a besoin d’un coefficient
d’hydrosolubilité très élevé, sinon il sera
repris dans la circulation générale. Une
fois qu’il arrive au niveau rénal (s’il est
éliminé principalement par le rein), s’il a
un caractère hydrosoluble, il sera éliminé
rapidement par les urines, mais s’il garde
un peu de lipophilie après sa
métabolisation, il sera repris et redrainé
vers la circulation générale pour qu’il soit
distribué et métabolisé (au niveau
hépatique +++) encore une fois.
→ Si on prescrit des molécules
liposolubles pour une raison ou une
autre et surtout pour accéder à
certains tissus difficilement
accessibles et qui nécessitent une
lipophilie très élevée (tissu central,
tissu osseux, tissu pulmonaire, …),
elles nécessiteront plusieurs reprises
au niveau rénal et passages au niveau
hépatique, pour qu’elles soient
éliminées dans les urines.
Formes d’élimination :
• Directe :
- Pulmonaire : lorsqu’on donne un
médicament par voie locale (inhalée
…)
- Rénale : à condition que les
molécules soient hydrosolubles.
Pour une pathologie vasculaire, on
choisit un médicament hydrosoluble à
faible Vd : à faible Vd pour qu’il reste
dans la circulation générale et
n’accède pas aux tissus ; et parce qu’il
a déjà un coefficient d’hydrosolubilité
élevé, il peut être éliminé directement
par le rein.
• Après métabolisme : indirecte = la
majoritaire
- Hépatique : l’excrétion biliaire est
ajoutée sur l’élimination digestive
par perte directe dans les selles du
médicament.
- Rénale
- Pulmonaire
Ex des antitussifs : des fois on sent, dans
l’air expiré, des substances volatiles
présentes dans l’antitussif lors de son
excrétion. L’expiration contient les
métabolites (substances volatiles) du
médicament.
- Salivaire : il y a une forte
corrélation entre les concentrations
salivaire et sanguine, on peut
prédire l’une à partir de l’autre car
elles sont proportionnelles. → elle
nous donne une idée sur l’évolution
du malade (suivi thérapeutique).
- Cutanée : l’excrétion phanérienne
(cheveux, ongles) +++ utilisée
surtout en médico-légale dans les
intoxications (volontaires ou
involontaires).
- Lactée : Certes, la quantité éliminée
dans le lait maternel est très faible
(≈1% concentration maternelle),
mais elle est ainsi (faible) pour un
adulte parce qu’elle peut être
nuisible au long cours ou
immédiatement pour le nourrisson.
A NE JAMAIS SOUS-ESTIMER !!! ➔ il
faut demander à chaque patiente si
elle est allaitante.
Ex : les anxiolytiques passent
favoritairement parce qu’ils ont une
hydrophilie très élevée pour qu’ils
accèdent au tissu central, et donc se
présentent volontiers dans le lait
maternel → hypotonie du bébé et
diminution de ses réflexes en tétant ➔ il
fait une fausse route, et peut même
s’asphyxier.
Ex : si une patiente allaitante prend un
fluoroquinolone qui est un ATB contre-
indiquée chez les enfants sauf si on a la
main forcée et qui entraine un arrêt
prématuré de la croissance → l’enfant
peut présenter un retard staturo-
pondéral au long cours (à l’âge de la
marche par exemple).
Particularités : QE !!!! surtout le
principe d’élimination rénale
Foie : La particularité de l’élimination
hépatique (biliaire) = le cycle entéro-
hépatique :
Excrétion par la bile
• Elimination par le tube digestif
• Réabsorption : cycle entéro-hépatique
➔ Chaque fois où il y a une
élimination du médicament par le
tube digestif, il y a la possibilité de
reprise de médicament
(=réabsorption) comme si on
prenait une nouvelle dose.
Cycle entéro-hépatique : Les vois biliaires
principales ont une élimination au niveau
du duodénum D2 (ampoule de Vater).
l’iléon et le jéjunum sont les sites
principaux de l’absorption, cette dernière
est encore possible, surtout si le
médicament est éliminé sous forme
inchangée ou sous forme de métabolites
actifs, il y a une possibilité qu’il soit
repris (=une 2éme absorption, voire
plus).
L’intérêt thérapeutique du cycle entéro-
hépatique est double :
1. Infection de la voie biliaire :
potentialiser l’effet thérapeutique pour
donner des ATB ou des médicaments qui
ont une élimination biliaire sous forme
active, parce qu’à part l’effet systémique,
il y aussi l’effet local. Donc ce
médicament va passer par cette zone
affectée plusieurs fois avec une seule
dose.
Ex de choix d’ATB lorsqu’on a :
angiocholite, cholécystite, …
2. Un médicament à demi-vie courte
(rapidement éliminé) qui a cette
particularité de cycle entéro-hépatique →
reprise = comme si on prenait une
nouvelle dose → on est en train de
prolonger la durée d’action du
médicament.
Ex : je prescris une prise par jour d’un
médicament à demi-vie de 3h → c’est
grâce au cycle entéro-hépatique qui
permet de retenir la molécule plusieurs
heures après sa première administration.
Rein : (explique parfois la prise en charge
de certaines intoxications)
• Sous forme inchangée : intérêt dans
les thérapeutiques adaptées aux
infections urinaires.
Ex de choix d’ATB pour un malade qui
présente une pyélonéphrite : choisir un
ATB qui est éliminé sous forme
inchangée, pour avoir l’effet systémique
ET l’effet local, càd au moment de
l’excrétion, puisque j’ai une infection
URINAIRE
même chose pour les cystites :
choisir un antiseptique local qui va être
éliminé sous forme inchangée par les
urines, car la vessie est comme une
poche qui va garder les urines → effet
local.
• Sous forme dégradée (=la majorité) :
produits de dégradation
• Filtration de la forme non fixée : car
la filtration glomérulaire ne pompe
pas les molécules à poids
moléculaire> albumine. Pour les
patients avec des pathologies sous-
jacentes comme le diabète
(néphropathie diabétique), il y a la
possibilité de passage des formes
fixées.
• Réabsorption possible de la forme
non ionisée
➔ Principe de l’élimination rénale = 3
phases :
1. Filtration :
✓ Seule la fraction libre (non fixée) des
molécules à poids moléculaire<68000
(poids moléculaire de l’albumine) est
filtrée.
✓ = mécanisme passif.
2. Sécrétion:
✓ Se passe en principe au niveau du
tube contourné proximal (TCP)
✓ = active (nécessite ATP).
✓ Seuls les médicaments ayant la
particularité d’acides faibles/bases
faibles, sont concernés.
✓ Il y a énormément d’interactions
médicamenteuses qui se passent,
parce que la sécrétion est un
phénomène saturable. (cf. interactions
médicamenteuses)
✓ Phénomène de compétition
Ex de Lithium : c’est un régulateur de
l’humeur pris au long cours, indiqué
dans la psychose maniaco-dépressive ou
la dépression en association avec des
antidépresseurs… il a une marge
thérapeutique étroite donc toute
modification de la concentration peut
aboutir soit à l’inefficacité thérapeutique
(grave car ces pathologies nécessitent
une stabilité de la concentration pour
réguler l’humeur) soit à la toxicité
(surtout cardiaque). Revenant à notre
exemple : Un patient sous Lithium a
besoin de prendre un AINS pour une
raison quelconque (angine, douleur,
abcès dentaire, …). Or ces deux
médicaments subissent une élimination
via ce phénomène de sécrétion, càd
nécessite un transporteur pour qu’ils
soient éliminés. Si les deux empruntent la
même voie d’élimination, ils entreront en
compétition, et donc celui qui a plus
d’affinité va être éliminé et le deuxième
va être retenu. Malheureusement l’AINS =
le vainqueur, càd le Lithium sera retenu
et entrainera un surdosage relatif →
toxicité cardiaque !!
3. Réabsorption :
✓ Uniquement forme non ionisée,
liposoluble : Le rein retient
généralement les molécules ayant
encore un problème d’hydrophilie
(plus la molécule est liposoluble, plus
elle est reprise vers la circulation
générale)
Intérêt thérapeutique : augmenter la
durée d’action d’un médicament surtout
s’il est éliminé sous forme inchangée ou
sous formes de métabolites actifs →
Réabsorber une molécule qui est encore
active = prolonger sa demi-vie ou sa
durée d’action.
✓ Essentiellement diffusion passive
✓ Transport actif pour quelques
composés : risque de compétition
✓ Importance du pH urinaire et des
caractéristiques physico-chimiques du
médicament
Ce phénomène est très utilisé par les
réanimateurs lors des intoxications
quand on sait que la molécule
responsable emprunte cette voie de
réabsorption
Ex d’Aspirine : on peut bloquer
l’intoxication à l’aspirine (=l’acide
acétylsalicylique) par augmentation
du pH (alcalinisation) pour arrêter
sa réabsorption.
Ex des barbituriques: même chose
que l’aspirine.
Paramètres de quantification :
Clairance rénale : La capacité du rein à
éliminer le -médicament
CLR = CLfiltration + CLsécrétion – CLréabsorption
Intérêt thérapeutique :
Personne présentant une défaillance
rénale (insuffisance rénale, patient
dialysé, …) → l’élimination
médicamenteuse va être affectée →
pharmacocinétique particulière ➔ on ne
va pas appliquer le RCP qui est un
standard de prescription, mais une
gestion particulière des thérapeutiques =
adaptations conditionnées avec les
paramètres PK (cf. prescription chez
terrains particuliers)
Demi-vie : t1/2 = temps nécessaire pour
que la concentration plasmatique du
médicament diminue de moitié. = temps
nécessaire pour l’élimination de la moitié
de la dose initialement administrée (ou la
moitié de Cmax). QE !!!
Chaque produit a sa propre demi-vie qui
est écrite sur son RCP.
On utilise le logarithme népérien pour
mesurer t1/2.
Généralement, il y a des abaques =
calculs déjà faits qui sont dans le Vidal
professionnel pour les molécules qui
posent un problème d’élimination chez
certaines personnes. Comment les
utiliser ? on cherche la dose la plus
appropriée selon la clairance rénale du
patient.
- Demi-vie courte : <4h
- Demi-vie moyenne : entre 4 et 12h
- Demi-vie longue : >12h → on peut se
permettre de donner la bi-dose
quotidienne ou carrément une seule
dose qui peut couvrir le nycthémère.
Intérêts thérapeutiques :
Cocentration
résiduelle
✓ Oriente vers le rythme
d’administration : le délitement du
produit est lié à la demi-vie.
On doit réadministrer au moins à 50% de
présence du médicament dans la
circulation générale = on réadministre à
chaque demi-vie (à part les cas
particuliers où il y a prolongation de la
durée d’action par forte fixation
protéique, ou réabsorption rénale, ou
cycle entéro-hépatique) → On prescrit en
dôme = on n’attend jamais l’élimination
totale de la molécule (on n’attend jamais
qu’elle n’existe plus dans l’organisme).
MARGE THERAPEUTIQUE
✓ Détermine le Steady-State =
concentration à l’équilibre : QE !!! cas
cliniques : calculer 5t1/2,…
Cette concentration est généralement
(car c’est le standard international)
atteinte après 5 demi-vies. ➔on ne peut
évaluer et juger l’efficacité (et faire une
adaptation posologique) d’une
thérapeutique donnée qu’au-delà de
5t1/2.
Explication : On administre une dose d’un
médicament X, on doit respecter la
marge thérapeutique, l’idéal est d’avoir
un malade qui reste dans cette zone de
sécurité.
Lorsque on administre la 1ère dose, on a
l’impression de donner la mauvaise dose
parce qu’elle au-dessous de la DME → on
ne peut pas la juger pour dire si elle est
efficace ou pas, parce qu’on n’a pas
encore atteint la concentration équilibre.
A C50% : 2ème administration
3ème administration, 4ème, 5ème : On
remarque que ces deux dernières ont le
même pic plasmatique → càd à partir de
5 t1/2, on est capable de dire : est-ce que
la molécule est efficace ? est-ce que le
patient est répondeur ? est-ce que le
patient présente un risque de toxicité ?
➔ on est capable d’expliquer ce qui peut
arriver au malade
TOXICITE :
Courbe bleue (supérieure) :
1ère dose : C est très proche de Cmin → on
a l’impression que le patient n’a pas
répondu au TTT
On juge l’efficacité avant 5t1/2, et on
augmente la posologie : C est proche de
Cmax
Après 5t1/2 : le malade est déjà avec des
problèmes toxiques (si c’était des AVK →
hémorragie à cause d’une augmentation
de sa capacité d’anticoagulation).
Ex des AVK (antivitamines K =
anticoagulants) : à part le suivi clinique,
on fait aussi le suivi biologique (TP,
surtout l’INR) pour vérifier et confirmer
l’hypocoagulabilité correcte et adaptée
au patient. Mais on ne peut pas le faire
avant 48 à 72h, pour attendre la
concentration équilibre.
Ex : un état épileptique = aigu, mais la
demi-vie des antiépileptiques est de 12h,
5t1/2 = 60h, càd en principe, on peut faire
l’adaptation posologie et parler de
l’inefficacité thérapeutique qu’au-delà
d’environ 3j. Solution : au début du TTT,
on peut booster avec des
anticonvulsivants qui ont une demi-vie
courte, en attendant le Steady-State.
Ex de pathologies chroniques à début
aigu (diabète, HTA, …) : même chose
▪ Détermine le temps d’élimination
totale du médicament = la période
de « Wash-out »
Si on fait les calculs statistiques: chaque
demi-vie, il y a 50% de la molécule qui est
éliminé :
1t1/2 = 50% du médicament est éliminé
2t1/2 = 75%
3t1/2 = 87%
4t1/2 = 94%
5t1/2 = 97%
6t1/2 = 98%
7t1/2 = 99% du médicament est éliminé
La période de « Wash-out » = 7t1/2 (≠ 5t1/2)
a des intérêts :
• Substitution : on ne peut pas
substituer un médicament avant
son élimination totale.
Ex : Un malade présente un effet
indésirable grave (réaction allergique,
hépatotoxicité, …) qui impose l’arrêt du
TTT, on l’arrête et on a envie de le
substituer. On ne peut pas surajouter un
médicament, càd le donner avant que
l’autre ne soit éliminé de l’organisme.
• En pharmacovigilance : il y a
possibilité d’effets indésirables
même après l’arrêt du
traitement car la molécule est
encore dans l’organisme.
Ex : une patient présente une toxidermie
(réaction allergique) après avoir pris
l’allopurinol → si la dernière prise datait
de 3 semaines, on doit obligatoirement
calculer la demi-vie de l’allopurinol, et on
essaye de savoir si la patiente n’a pas
encore terminé ces 7t1/2.
• Lors des essais cliniques croisés
Ex : Deux groupes parallèles croisés, un
prend le TTT A et l’autre TTT B. Après un
certain temps, on peut interchanger.
Ceux qui on pris le TTT A, doivent
attendre 7t1/2 avant de prendre le B, pour
qu’on soit sûr qu’il n’y a pas
d’accumulation de l’effet A et l’effet B.
Même chose pour l’autre groupe.
Suivi thérapeutique
pharmacologique
ATTENTION : Suivi thérapeutique :
important pour tous les malades
(réponse, non-réponse, effets indésirables
…) ≠ STP
Suivi thérapeutique pharmacologique =
suivi de la pharmacocinétique d’un
médicament = suivi (mesure) de la
concentration sérique (sanguine) d’un
médicament.
Il y a des indications incontournables :
▪ Médicament à marge thérapeutique
étroite : pour ajuster le TTT
Ex : Lithium, Digoxine (utilisé pour
insuffisance cardiaque), Cyclosporine (si
on est au-dessous → rejet du greffon, si
on est au-dessus → toxicité),
Levothyrox…
▪ Médicament à cinétique variable :
certains médicaments ont une grande
variabilité intra-individuelle. Par
exemple, il suffit que le patient soit
stressé et secrète les hormones de
stress, entre autres le cortisol, pour
que le malade fait une inefficacité
thérapeutique ou toxicité.
Ex : Di-hydan (antiépileptique) est
généralement évité car il est difficile à
gérer.
▪ Terrain particulier : IR, IH, âges
extrêmes, …
Cas particuliers à
l’ADME
Les paramètres PK écrits sur le RCP, sont
Chronopharmacologie des chiffres standards, des moyennes →
 La chronopharmacologie permet pour éviter les effets indésirables et les
d’étudier le moment interactions médicamenteuses, on doit
d’administration, et son intérêt = explorer les terrains des patients et
augmenter l’efficacité et diminuer adapter la prescription aux terrains
les effets indésirables. particuliers :
Pour certaines classes thérapeutiques, il • Patient sous autre médication
ne suffit pas de connaître le terrain du • Nouveau-né et enfant
patient et les sites d’actions, ni de • Personne âgé
prescrire la meilleure molécule, la • Femme enceinte
meilleure dose (concentration), le • Femme allaitante
meilleur rythme d’administration, … • Réanimation
Des fois, c’est important d’administrer à • IR, IH, IC, obésité morbide, grands
un moment donné de la journée → la brûlés
réponse thérapeutique est modulée par • …
l’horloge biologique ➔ efficacité,
tolérance (effets indésirables) sont en
fonction du moment d’administration du
médicament.
 Phénomènes biologiques de
l’organisme sont rythmiques →
changements cycliques de ADME
+++ et PD.
Ex de la corticothérapie : le cortisol suit
un rythme biologique, et il est sécrété
aux alentours de 6h → si on prend les
corticoïdes au moment de la sécrétion du
cortisol physiologique → notre corps va
la considérer comme une sécrétion
naturelle également ➔ éviter les effets
indésirables des corticoïdes parce qu’on
va les prescrire en HARMONIE avec
l’horloge biologie
Ex : étude de la chronopharmacologie des
hypertenseurs : ils sont généralement
pris une seule fois le matin, mais des
patients qui les prenaient le soir, avaient
présenté de très bons résultats.
EX : anticancéreux