Facult de mdecine et de pharmacie de Rabat Laboratoire de pharmacologie et toxicologie

RECEPTOLOGIE

PLAN

I- INTRODUCTION II- MECANISME D ACTION III- CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS DES MEDICAMENTS IV- DIFFERENTS RECEPTEURS V- ASPECT QUANTITATIF DE L EFFET DU MEDICAMENT VI- RELATION ENTRE CONCENTRATION DUN MDICAMENT ET RPONSE BIOLOGIQUE (TD) VII- DESENSIBILISATION DES RCEPTEURS VIII- INDEX THERAPEUTIQUE ET MARGE DE SECURITE

I- INTRODUCTION
La pharmacologie s'intresse l'effet des mdicaments et particulirement caractriser les relations entre dose de mdicament et effet. La pharmacocintique tudie le devenir du mdicament dans l'organisme et quantifie les relations dose - concentration. La pharmacodynamie tudie l'effet des mdicaments et quantifie les relations concentration effet in vitro.

Pour le prescripteur, la connaissance du mcanisme d'action des mdicaments est ncessaire pour : - choisir le mdicament adquat dans un cas clinique donn; - choisir la dose de mdicament administrer ; - et adapter le traitement en cas d'inefficacit thrapeutique, d'effet indsirable ou d'interaction mdicamenteuse

Reprsentation schmatique de linteraction mdicament rcepteur

GENERALITES DEFINITIONS

Rcepteur : les rcepteurs sont des composantes cellulaires (macromolcules protiques, acides nucliques ou complexes proto-phospholipides) qui interagissent de faon spcifique ou non spcifique avec des substances endognes (neuromdiateur, hormone) ou exognes (mdicament) et qui initient une srie dvnement biochimique conduisant la production dun effet.

II- MECANISME DACTION DES MEDICAMENTS

Le mdicament est une molcule naturelle, semi-synthtique ou synthtique. Ces caractristiques physico-chimiques sont connues. Il possde une action au niveau de tissus cibles. Les diffrents modes d'action possibles sont : -Action physico-chimique. Le mdicament peut, par exemple, agir par alcalinisation, acidification ou effet osmotique. - Les anti-acides agissent localement pour diminuer l'acidit gastrique. -Les adsorbants et les mucilages ont galement un effet local et agissent sur les troubles fonctionnels digestifs.

-Action sur les synthses de macromolcules comme l'ADN, l'ARN et les protines. -Les cibles peuvent tre des micro-organismes (c'est le cas des antibiotiques et des antiviraux) ou des cellules malignes (c'est le cas des anticancreux). Le plus souvent, la molcule de mdicament n'appartient pas la chimie naturelle de l'homme. -Le mdicament devra tre le plus spcifique possible de la cible, sans agir sur les cellules saines du malade.

-Action sur les transports. C'est par exemple le cas des diurtiques qui inhibent la scrtion de certains ions par les cellules tubulaires rnales.

-Action sur une enzyme. C'est le cas de l'aspirine, qui agit par inhibition de la cyclooxygnase et qui a un effet antiinflammatoire et antiagrgant plaquettaire. -Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) agissent en inhibant le mtabolisme des catcholamines dans le systme nerveux central.

-Action sur un rcepteur. Le mdicament a alors souvent une structure proche de celle d'un neurotransmetteur ou d'une hormone naturelle : elle en reproduit l'action dans l'organisme ou inhibe cette action. - Action par fixation sur une protine circulante ou un antigne membranaire, dans le but d'inhiber son action ou de lyser la cellule qui l'exprime : c'est le cas des anticorps monoclonaux ou des rcepteurs solubles. - Action lie au remplacement d'une protine absente ou en quantit insuffisante : c'est le cas, par exemple, de l'insuline ou des facteurs de croissance hmatopotiques.
10

III- CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS DES MEDICAMENTS Liaison mdicament - rcepteur Le mdicament agit en se fixant, le plus souvent de faon rversible, sur un rcepteur. Il y a alors formation d'un complexe mdicament-rcepteur (M-R). L'activation du rcepteur va dclencher un effet pharmacologique qui, par l'intermdiaire d'une squence d'vnements, va entraner l'effet thrapeutique.

M+R

MR Effet pharmacologique Effet thrapeutique

11

La fixation du mdicament sur le rcepteur est de nature physico-chimique : elle est ralise par l'intermdiaire de liaisons de Van der Waals (lectrostatiques), de liaisons hydrognes, de liaisons ioniques.

Il peut s'agir dans certains cas particuliers de liaisons irrversibles covalentes : - L'aspirine se fixe de faon irrversible sur la cyclo-oxygnase plaquettaire. - Les inhibiteurs de la pompe protons (anti-ulcreux) se fixent sur la face endoluminale de la pompe protons. - Certains anticancreux se fixent sur l'ADN.

12

Critres d'identification des rcepteurs

La fixation d'un mdicament sur un tissu peut ne pas tre suivie d'effet pharmacologique : Il s'agit alors de liaisons non spcifiques.

Dans le sang, par exemple, certains mdicaments sont en partie fixs sur des protines circulantes et notamment l'albumine. Par rapport une molcule se fixant sur un tissu de faon non spcifique, un mdicament a les caractristiques suivantes :
13

-Saturabilit. En effet, les rcepteurs sont en nombre fini alors que les sites de fixation non spcifiques sont en nombre virtuellement infini. En augmentant la concentration, on arrive donc une saturation de la liaison spcifique. Elle apparat environ 1 nanoMole/L (nM/L). -Stroslectivit. Si le mdicament possde un ou plusieurs centres asymtriques, seul un des stroisomres est gnralement capable de se fixer. - Sensibilit au pH et la temprature. Les tudes sont ralises pH et temprature physiologiques. Si on les fait varier, la fixation du mdicament diminue.

14

-Relation linaire entre la liaison de type spcifique et la quantit de tissus ou de protines tissulaires. - Critre pharmacologique. Si l'on dispose d'une substance (hormone, neurotransmetteur ou autre mdicament) se fixant sur le rcepteur, elle entrera en comptition avec le mdicament tudi.

15

LES DIFFERENTS RECEPTEURS ET LES SECONDS MESSAGERS Il existe une classification des rcepteurs en types et sous-types : Types et Sous-types : Adrnergiques a1, a2, b1, b2, b3 Dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5 Histaminergiques H1, H2 Cholinergiques muscariniques M1, M2, M3, M4 Srotoninergiques (5-HT) 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 Rcepteurs la vasopressine V1, V2 La fixation du mdicament sur le rcepteur entrane la formation de seconds messagers, responsables de l'action pharmacologique. Les rcepteurs sont galement classs en "superfamilles en fonction du couplage stimulus-action.

16

17

Rcepteurs coupls aux protines G

Ces rcepteurs comprennent 7 domaines transmembranaires. Il en existe 2 types : - coupls l'adnylate cyclase. - coupls au mtabolisme des phosphoinositides.

18

Typiquement, ces rcepteurs transmettent les signaux de l'environnement extrieur l'intrieur de la cellule en activant des protines G htrotrimriques. Celles-ci une fois actives transmettent leur signal des effecteurs ( enzymes, canaux ioniques ).

19

Rcepteurs coupls des canaux ioniques Ces rcepteurs comprennent 4 domaines transmembranaires. Il s'agit par exemple des rcepteurs membranaires nicotiniques l'actylcholine. Les mdicaments et substances endognes suivantes agissent sur ce type de rcepteurs : - les GABAergiques - les glutamatergiques - les srotoninergiques (5-HT3)

20

Rcepteurs la tyrosine kinase Ils sont composs d'une double chane a et d'une double chane b. Les mdicaments et substances endognes suivantes agissent sur ce type de rcepteurs : - Insuline - Facteurs de croissance - Neurotrophines

21

ASPECT QUANTITATIF DE L'EFFET DES MEDICAMENTS Notion d'agonistes et d'antagonistes

Agoniste : toute substance capable de se lier un rcepteur, quil sagit dun neuromdiateur, dune hormone ou dun mdicament. Elle devient le stimulus pour la rponse biologique. Un agoniste ou un mdicament (M) en prsence dun rcepteur (R) spcifique ou non spcifique forme le complexe (MR) qui gnre un effet biologique.
22

Antagoniste : Toute substance qui se lie un rcepteur sans pour autant lactiver donc sans produire deffet biologique et du mme coup empche lagoniste de se lier au rcepteur. Antagoniste comptitif : Lagoniste et lantagoniste sont en comptition, il se lient au mme site rcepteur. La raction entre lantagoniste et le rcepteur est rversible ou irrversible : il dplace la courbe dose effet vers la droite.

Antagoniste non comptitif : Il ne dplace pas la courbe vers la droite : il diminue leffet maximum, ceci peut tre due une limination, une dformation des rcepteurs par les antagonistes non comptitifs, cette raction peut tre irrversible.

AFFINITE

ACTIVITE BIOLOGIQUE ++ +/-

1- Agoniste complet 2- Agoniste partiel 3- Antagoniste 4- Substance inerte

++ ++ ++ -

Quantification de l'effet des mdicaments in vitro L'action des mdicaments peut tre mesure chacune des diffrentes tapes suivant leur fixation sur le rcepteur. Liaison spcifique aux rcepteurs Potentiels d'action / variations des concentrations intracellulaires de seconds messagers Effet pharmacologique : dilatation ou contraction de fibres musculaires lisses,scrtion, etc... Effet thrapeutique.

26

 De faon gnrale, la quantification de leffet dun mdicament est reprsente sur des courbes dose-rponse. Quand la concentration est indique en valeurs logarithmiques on obtient alors une courbe de type sigmode.

RELATION ENTRE CONCENTRATION DUN MDICAMENT ET RPONSE BIOLOGIQUE : A partir des courbes doses-rponses, on peut valuer laffinit, la puissance, lefficacit des agonistes et des antagonistes.

La constante de dissociation lquilibre KD

Intrt: - Elle nous donne une ide sur le rapport des

constantes des liaison et de non-liaison - Elle permet de caractriser la liaison L-R

Facteurs:
- Facteurs physiques (temprature) - Nature chimique des substances en interaction+++ (Affinit = 1/ KD )
29

La constante de dissociation lquilibre KD

KD correspond la concentration dagoniste ncessaire pour occuper 50% de la population total de rcepteurs
k1

[A] + [R]
k2

[AR]

[A] Concentration de lagoniste [R] Concentration du rcepteur [AR] Concentration du complexe agoniste-rcepteur K1 et K2 ctes cintiques dassociation et de dissociation

30

La constante de dissociation lquilibre KD

[L] + [R]
k1 k2

[LR]

[LR] [L] [R]

= 1/KD = KA

[L] [R] = [LR] Sachant que [Rt] = [Rlib] + [RL]

[LR]

KD

= [Rt] [L]

KD+ [L]
31

La constante de dissociation lquilibre KD

Figure 1: Relation KD Rt et L: valeur de KD

32

La constante de dissociation lquilibre KD

Figure 2: Concentration chelle Log

33