Principes de

Pharmacocinétique

UE 2.11.S1 Intervenant :
DEBRAINE Charlotte
Pharmacologie et Interne en pharmacie
thérapeutiques Hôpital Lariboisière
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Définition

La pharmacocinétique : étude de la
manière dont un médicament se comporte
après son introduction dans l’organisme.

= Devenir des médicaments dans

l’organisme
Définition

différent de la pharmacodynamie,
qui est l’action des médicaments et des
substances chimiques sur l’organisme.

La libération du principe actif

correspond à la galénique.
Définition

SANG TISSU
Absorption Stockage
M-P
M
Distribution
Site d’action M-R
M

IV Métabolisme
Métabolisme
Métabolite

M=médicament R=récepteur
Élimination
élimination P=protéine
Représentation schématique du devenir d’un médicament dans
l’organisme
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Les différents compartiments de l’organisme

  Compartiment central = compartiment

plasmatique
  Compartiment périphérique = tissus
Ex : schéma à un seul compartiment
Simple excrétion proportionnelle à la
concentration plasmatique
Ex : schéma à 2 compartiments
Il existe un 2ème compartiment : échange
entre les 2
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Les voies d’administration

Les différentes voies d’administration :

-  Voie orale Les plus utilisées
-  Voie parentérale
-  Voie rectale
-  Voie sublinguale
-  Voie pulmonaire
-  Voie cutanée
-  Voie nasale
-  …
Les voies d’administration

  Choix de la voie d’administration:

Il dépend :
-  du type d’action recherché,
-  du site,
-  de l’âge et de l’état du patient,
-  de la rapidité voulue pour l’effet
thérapeutique,
-  de la nature du médicament…
Les voies d’administration

Modalité d’administration :
-  Voies médiates : administration sans
traumatisme (voie digestive, cutanée,
oculaire..)
-  Voies immédiates : administration par
effraction, avec un traumatisme à
travers une membrane (voie
parentérale, SC, IM, intra-rachidienne..)
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Les différentes étapes

1) Absorption/résorption

2) Distribution
ADME
3) Métabolisme

4) Elimination
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
1) Absorption/résorption

  Passage d’un médicament dans la

circulation à partir de son lieu
d’administration.
Biodisponibilité : fraction de la dose
administrée qui atteint la circulation
générale et vitesse à laquelle elle
l’atteint.
Ex : Voie IV : la biodisponibilité est de
100%!
1) Absorption/résorption

  La voie orale:
Passage du médicament à partir de l’épithélium
digestif (transport passif ou facilité, actif,
transporteurs..)
-  Influence des caractéristiques physico-chimique
du médicament (ex : atazanavir et IPP)
-  Influence de la forme galénique (= forme sous
laquelle est présentée le médicament)
Ex : cp enrobé, cp nu, gélule, sirop, ampoule
buvable, formes LP…
1) Absorption/résorption

Facteurs modifiant l’absorption digestive :

-  Alimentation ( pH gastrique, modification de
la motilité intestinale, nature du repas..)
-  Âge
-  Interactions [médicamenteuses] (médicament
augmentant vidange gastrique ou le pH,
chélation..)
-  Pathologie (résection du grêle..)
1) Absorption/résorption

Biodisponibilité :
Rapport entre la quantité administrée et
absorbée :
-  Dégradation dans l’intestin
-  Métabolisme au niveau des entérocytes (3A4)
-  Effet de 1er passage hépatique
(si effet trop important, utilisation d’autres voies
pr « court-circuiter » le foie, ex : sublinguale,
rectale, transdermique)
 Effet de premier passage hépatique
40 mg
Administration
orale
médic

Circulation portale

Organe
cible Foie

Pour un médicament
fortement concerné par le 2 mg en
1er passage hépatique intaveineux
1) Absorption/résorption

  Autres voies :
-  IV : pas de résorption
-  IM : résorption assez rapide
-  SC : résorption lente
-  Pulmonaire : résorption et élimination
rapide
-  Cutanée : variable suivant la zone, état
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  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
2) Distribution

  Distributiondu médicament dans

l’organisme à partir du sang
Circulation du médicament soit à l’état
libre dissous dans l’eau plasmatique soit
fixé sur des constituants du sang
(protéines, GR).
Seule la forme libre du médicament est
active et peut se fixer sur les tissus!!
2) Distribution

  Fixation
aux protéines plasmatiques (PP):
Ce sont les 1ère protéines rencontrées par le
médicament (adm IV)
Phénomène réversible
rôle de transporteur
Interactions médicamenteuses ++
Tous les médicaments ne se fixent
pas aux protéines! (de 0 à 99%)
2) Distribution

  La distribution se fait en fonction de :

-  Propriétés physico-chimique du
médicament
-  Irrigation sanguine du tissus
-  Perméabilité des capillaires
Concept de « barrières »
(hémato-encéphalique, placentaire)
- Transporteurs
2) Distribution

Il existe 4 grands groupes de tissus selon

irrigation sanguine :
1)  Très vascularisé : cœur, poumons, foie, reins,
cerveau, glandes endocrines
2)  Moins vascularisé : peau et muscles
squelettique
3)  Peu vascularisé : tissus adipeux
4)  Vascularisation négligeable : os, dents,
tendons, ligaments, cartilages, phanères
2) Distribution

Volume « apparent » de distribution Vd

= volume fictif dans lequel devrait se distribuer le
médicament pour être à la même
concentration que celle du plasma
Cette notion permet de quantifier la distribution
tissulaire…pas de rapport avec les volumes
physiologiques!
Selon les médicaments, il peut varier de 3 à +
40000 litres..
Ex : Vd chloroquine = 18450 litres
2) Distribution

Tissus

Conc
Médicament
plasmatique

Tissus

Conc
Médicament plasmatique

Tissus

Médicament Conc
plasmatique
2) Distribution

Un volume élevé signifie que le

médicament possède une forte affinité
pour les tissus en général ou une forte
affinité pour certains tissus bien
spécifiques.
2) Distribution

Facteurs de variation :

-  Âge : NN, sujets âgés

-  Insuf hépatique, insuf rénale

-  Interactions [médicamenteuses]
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
3) Métabolisme

  Définition:
Élimination d’un principe actif (PA) par
réaction chimique qui dénature le PA.
-  Métabolisme hépatique +++ (gde
vascularisation, richesse enzymatique)
-  Rénale, pulmonaire et intestinale
secondairement
3) Métabolisme

-  On appelle métabolites les médicaments

ayant subie une biotransformation.
Différents types :
-  Actif (prodrogue)
-  Inactif
-  Toxique
3) Métabolisme

Les 2 grands types de réactions de

dégradation :
-  Réaction de type I :
Elle introduit ou démasque un groupement
fonctionnel sur la molécule. La plupart
entraînent une perte de l’activité
pharmacologique de la substance.
Ex : réaction d’oxydation, de réduction,
d’hydrolyse, de décarboxylation..
3) Métabolisme

-  Réaction de type II :
Réaction de conjugaison entre la substance
initiale ou un métabolite secondaire, avec un
substrat endogène.
Formation d’une liaison covalente, qui va
aboutir à la formation de dérivés qui pourront
être facilement éliminés par la voie urinaire.
Généralement, le substrat est l’acide
glucuronique.
3) Métabolisme

  Variation
du métabolisme des
médicaments
Variation selon les organismes :
Entre les espèces : voies métaboliques ≠
vitesse de biotransformation ≠
Dans une même espèce :
génotype (ethnie)
liée au sexe (hormone)
phénotype (âge, pathologie..)
3) Métabolisme

Variations liées aux médicaments :

Voie d’administration/dose/horaire : 1er
passage hépatique, dose,
chronopharmacologie (rythme circadien)

Association à un autre médicament :

activation enzymatique, inhibition
3) Métabolisme

  Définition des cytochromes :

Ce sont des systèmes enzymatiques
permettant le métabolisme des
médicaments = catalysent des réactions
d’oxydation (phase 1).
Les cytochromes P450 métabolisent plus
de 80% des médicaments.
Ils existent plusieurs sous-familles (3A4,
2D6…)
3) Métabolisme

Notion d’inducteurs enzymatiques :

-  Augmentent le métabolisme d’autres
médicaments
-  Diminuent par conséquent leur taux
plasmatique inefficacité
Ex : association rifampicine +
oestroprogestatifs
 Médicament

Médicament

Médicament

CYP P450
Médicament

Médicament

Médicament

Médicament
CYP P450

Médicament

Médicament

Médicament

Médicament
CYP P450
Induction enzymatique

Médicament
Modification du métabolisme

Médicament

Médicament

Médicament
CYP P450

Médicament
 Médicament

Médicament

Médicament

CYP P450
Médicament

Médicament

Médicament

Médicament
CYP P450

Médicament
•  Phénomène progressif

Médicament

Médicament

Médicament
CYP P450
Induction enzymatique

Médicament
Modification du métabolisme

Médicament

Médicament

Médicament
CYP P450

Médicament
•  Subsiste ± longtemps après l’arrêt de l’inducteur
3) Métabolisme

Notion d’inhibiteurs enzymatiques :

-  Diminuent le métabolisme d’autres
médicaments
-  Augmentent par conséquent leur taux
plasmatique Toxicité
Ex : Association ciclosporine +
antifongiques
 Modification du métabolisme
Inhibition enzymatique

Médicament
Médicament

Médicament
Médicament

Médicament

Médicament
Inhibiteur

CYP P450 CYP P450

Compétition
 Modification du métabolisme
Inhibition enzymatique

Médicament
Médicament

Médicament
Médicament

Médicament

Médicament
Inhibiteur

CYP P450 CYP P450

•  Action immédiate
•  Arrêt immédiat à l’arrêt de l’inhibiteur
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
4) Élimination

= Élimination d’un PA par sortie de

l’organisme par les voies physiques
Essentiellement rénale et biliaire++
Mais aussi pulmonaire, salivaire, dans les
larmes, le lait…
-  Mécanisme d’élimination directe : médicament
éliminé sous forme inchangé
-  Mécanisme d’élimination indirect : médicament
transformé avant d’être éliminé
4) Élimination

  Concept de clairance :
La clairance indique la capacité d’un organe à épurer totalement
un volume de fluide par unité de temps. (Notion d’épuration
(« nettoyage ») d’un volume du compartiment.)
  Demi-vie d’élimination :
Temps au bout duquel la concentration sanguine à diminuer de
moitié.
  État d’équilibre :
Obtenu après administration régulière du médicament, quand les
concentrations plasmatiques cessent d’augmenter.
 État d’équilibre

élimination
Administration

Dose de maintien
L’homme amasse le gravier
dans le conteneur de sable
au rythme de 2 morceaux/
min
Clairance
L’homme peut nettoyer le
sable du gravier d’une unité
du conteneur chaque minute
Administration continue (voie IV)

Temps

Début de 4 État Arrêt de la

l’administration demi-vies d’équilibre perfusion
Administration discontinue (voie IV)

Temps
 Modification de l’excrétion
Excrétion biliaire

T.D. Certains médicaments subissent un

lumière C.E.H.
paroi
veine porte

veine sus-
dégradation
hépatique
FOIE circulation
P-gp générale

métabolisme
métabolisme excrétion
excrétion biliaire
biliaire
féces C.E.H.
4) Élimination

  Élimination rénale:
Les médicaments sont éliminés par
filtration glomérulaire, réabsorption et/ou
sécrétion tubulaire.

Seule la fraction libre du médicament est

filtrée par le glomérule.
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Modifications physiopathologiques : l’âge

  Âge :
-  Nouveau-né et nourrisson
pH gastrique , temps de vidange gastrique
prolongé, développement de la flore
bactérienne..
Fixation réduite aux protéines plasmatiques
(hypoalbuminémie, acidose,
hyperbilirubinémie..)
Immaturité enzymatique, clairance rénale plus
faible
Modifications physiopathologiques : l’âge

- Sujet âgé :
Absorption souvent retardée
Diminution de la fixation aux protéines
plasmatiques
Diminution des flux sanguins
Augmentation tissu adipeux (60-70 ans)
Diminution de l’eau corporelle totale
Diminution de l’excrétion rénale
Modifications physiopathologiques : l’IR

  Insuffisance rénale (IR):

Diminution de la filtration glomérulaire.
Détermination de la fonction rénale par le calcul
de la clairance de la créatinine.

Créatinine : substance éliminée uniquement par

filtration glomérulaire (ni sécrétée ni
réabsorbée par les tubules rénaux)
Modifications physiopathologiques : l’IR

-  Les différents degrés de l’insuffisance

rénale :
Cl créat = 120 à 80 ml/min  Pas d’IR

Cl créat = 80 à 60 ml/min  IR légère

Cl créat = 60 à 30 ml/min  IR modérée

Cl créat < 30 ml/min  IR sévère

Modifications physiopathologiques : l’IR

3 classes de médicaments :
-  Élimination uniquement rénale
(gentamicine, tétracycline) : adaptation
posologique obligatoire!
-  Élimination quasi uniquement extra
-rénale : demi-vie quasi inchangée (si IR
seule)
-  Élimination en partie par le rein :
comportement intermédiaire
Modifications physiopathologiques : l’IR

Principe de l’adaptation posologique :

Concentration plasmatique chez l’IR
pour les médicaments éliminés en partie
ou en totalité par le rein.
But = maintenir la même
concentration moyenne à l’équilibre que
chez sujet non IR
Moyens : les doses ou l’intervalle
d’administration ou les 2.
Modifications physiopathologiques : l’IR

La dialyse :
Problématique : le médicament est-il épuré
ou non lors d’une hémodialyse ou
dialyse péritonéale??
- Médicaments peu dialysables : médic
très liés aux PP, pds moléculaire élevé
Certains médicaments vont nécessiter une
administration après la séance de
dialyse.
Modifications physiopathologiques : l’IH

  Insuffisance hépatique (IH)

Ex : cirrhose, hépatite virale, hépatite
alcoolique…
Manifestations cliniques et
biologiques variables!!
Sévérité de la maladie + difficile à
quantifier (par rapport à l’IR..)
Modifications physiopathologiques : l’IH

  La sévérité de l’atteinte hépatique se

mesure à partir des paramètres
suivants:
-  Taux de prothrombine
-  Facteur de la coagulation
-  Albumine
-  Bilirubine
-  Présence ou non d’ascite, signes
d’encéphalopathie
Modifications physiopathologiques : l’IH

Les modifications pharmacocinétiques

touchent toutes les étapes :
-  Biodisponibilité des médicaments à fort
coefficient d’extraction hépatique par
diminution du captage hépatique
-  Fixation aux PP souvent diminuée :
hypoalbuminémie, hyperbilirubinémie
avec augmentation du Vd.
Modifications physiopathologiques : l’IH

-  Élimination :
La clairance hépatique des médicaments
dépend de 3 facteurs :
•  Débit sanguin hépatique
•  Fraction libre du médicament
•  Clairance intrinsèque (fonction
hépatocytaire) La clairance intrinsèque
est l’aptitude des enzymes endogènes à
transformer une substance (volume/tps)
Modifications physiopathologiques : l’IH

Maladie Débit sanguin Masse Fonction

hépatique hépatique hépatocytaire

Cirrhose
-  modérée ou

-  sévère

Hépatite
-  virale ou ou

- alcoolique ou ou

Modifications physiopathologiques de l’insuffisance

hépatique
Modifications physiopathologiques : grossesse

  Femme enceinte
- Absorption :
Majoration du temps de vidange gastrique
(30 à 50%).
Diminution de la sécrétion gastrique acide
(40%)
Retard de résorption
Augmentation du flux sanguin gastro
-intestinal
Modifications physiopathologiques : grossesse

-  Distribution :
  Augmentation des débits sanguins

  Diminution de la concentration d’albumine

Liaison aux PP perturbée, fraction libre en
général plus importante:

=> concentration plasmatique totale

=> distribution pouvant s’accompagner d’une
majoration du métabolisme et de l’excrétion
=> modification importante du Vd
Modifications physiopathologiques : grossesse

Modification des compartiments liquidiens:

Femme enceinte
Femme non enceinte Eau plasmatique
4 litres
Eau plasmatique
Fœtus
Extracellulaire

3 litres Eau interstitielle

+
Eau interstitielle 16 litres
Annexes
14 litres

11 litres 5 litres

Eau intracellulaire
Eau intracellulaire 30 litres
28 litres
Modifications physiopathologiques : la grossesse

  Modifications parfois contradictoires des

données pharmacocinétiques liées à la
grossesse
  Bcp de variations, biodisponibilité
imprévisible
  Surveillance assidue des concentrations
plasmatiques maternelles
  Ajustement des posologies quotidiennes
Plan

  Définition
  Les différents compartiments de l’organisme
  Les voies d’administration
  Les différentes étapes
1)  Absorption/résorption
2)  Distribution
3)  Métabolisme
4)  Elimination
  Modifications physiopathologiques
  Intérêt de la pharmacocinétique
Intérêt de la pharmacocinétique

  Détection de certaines interactions

  Patients « difficiles » : brûlés, IR, IH,
malabsorption, obésité, âges extrêmes
  Cinétique de prélèvement :
-  Essais cliniques : respect des temps de
prélèvements +++
-  Dosage d’un pic ou d’une résiduelle
  Marge thérapeutique
 Merci de votre attention

Si vous avez des questions:

chdebraine@hotmail.fr