Pharmacométrie 

: principaux paramètres pharmacodynamiques

I. GENERALITES
L’aspect quantitatif de la pharmacodynamie s’appelle la pharmacométrie.
La pharmacométrie regroupe l’ensemble des méthodes permettant de caractériser
(sur le plan quantitatif et qualitatif) l'activité pharmacologique d'un médicament.
Elle permet la mesure de 2 types de paramètres essentiels pour caractériser un ligand
en se fixant sur un récepteur membranaire :
- Les paramètres d’affinité caractérisent l’aptitude du ligand à se lier au récepteur
(liaison ligand-récepteur). On peut calculer l’affinité d’un agoniste ou d’un
antagoniste.
- Les paramètres fonctionnels caractérisent les conséquences fonctionnelles de la
liaison d’un ligand sur un récepteur. Ces paramètres ne se déterminent que pour
les agonistes.
Ces études font partie de la phase de développement préclinique d’un nouveau médicament.

II. PARAMETRES D’AFFINITE ET ETUDES DE LIAISON (ETUDES DE BINDING)

A. Généralités sur la liaison ligand-récepteur
Le ligand se fixe à un site de liaison spécifique situé sur la partie extracellulaire du récepteur membranaire. Cette
liaison a 3 grandes caractéristiques :
- Elle est saturable : le nombre de récepteurs dans un tissu donné est limité.

- Elle est réversible : la liaison entre le ligand et son site spécifique se fait par des liaisons non-covalente. Le
ligand a la même structure avant et après fixation sur son récepteur.

- Elle est stéréospécifique : le plus souvent, quand le ligand est chiral l’un des 2 énantiomères du ligand a une
affinité pour le récepteur supérieure à l’autre. Exemple : la L-Adrénaline est environ 50 fois plus affine que la
D-Adrénaline pour les récepteurs adrénergiques.
Labo commercialisent le racémique, puis domaine publique donc sorti de l’énantiomère seulement.

La vitesse de fixation du ligand sur le récepteur dépend de son affinité qui est déterminée par des études de
liaison.
La durée de liaison d’un L à son R dépend de l’affinité du L pour ce R.
- Un ligand à faible affinité pour son récepteur reste fixé peu de temps à son R = association lente,
dissociation rapide
Pour occuper le maximum de récepteurs pendant un temps donné, un ligand de faible affinité doit donc être
présent à forte concentration (de l'ordre du nanomolaire (nM)). (les ligands se remplacent et gardent les récepteurs
occupés).
- Un ligand à forte affinité reste fixé longtemps à son R = association rapide, dissociation lente
Pour occuper le maximum de récepteurs pendant un certain temps, un ligand de forte affinité peut être présent à
faible concentration (de l'ordre du picomolaire (pM)).

En physiologie (dans notre corps on a les 2 cas de

figures), à l'avantage de la faible affinité est la réversibilité
rapide (de l'ordre de la milliseconde) de l'interaction alors
que l'avantage de la forte affinité est une économie dans
la production du ligand lui-même.
Exemple de l’EGF, on attend qu’il entraine une
prolifération cellulaire : réponse lente et durable donc
l’EGF est un ligan à très haute affinité, càd que même à
faible concentration ce médiateur peut se lier à son R et
l’activer.
1
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 Au contraire exemple de l’Ach libérée au niveau du muscle squelettique qui active le R nicotinique est à faible
affinité pour son R, néanmoins il l’active parce qu’il est à forte concentration dans la fente synaptique qui est de petit
volume mais la réaction est transitoire.

En pharmacologie, on recherche en général des ligands de forte affinité afin de réduire la dose à administrer et
augmenter la durée d’action du médicament et donc réduire le nombre de prises quotidiennes. Economiquement
intéressant pour les laboratoire également.

B. Etudes de liaison
L’affinité d’un L pour un R est déterminée par des
études de liaison = études de « binding».
Elles sont le plus souvent réalisées in-vitro sur des
préparations subcellulaires (fragments
membranaires) ou sur des cultures de cellules riches
en un type de récepteur donné. Elles utilisent des
ligands radiomarqués (radioactifs), c’est cette
radioactivité qu’on va mesurer.

1. Méthode par saturation

Ces études ne peuvent se faire que si le ligand à étudier existe sous forme radiomarquée (sur un proton, un C,
une iode…) et en quantité suffisante. Le radio marquage se fait soit sur un H avec du tritium H3, sur de l’iode
(I125), ou du C C14.

Le ligand radiomarqué (*L) est incubé à concentration croissante dans des

préparations riches en récepteurs connus. Pendant cette incubation, le
ligand marqué se lie de façon réversible au récepteur selon un équilibre. La
radioactivité marque correspond à la quantité de complexe L-R : elle est
directement proportionnelle à celle-ci.

Pendant cette incubation, L* se lie de façon réversible au R selon un équilibre défini par l’équation suivante :

Formation du complexe L-R

Cette réaction est caractérisée par sa constante de dissociation à l’équilibre appelée Kd.

D’un point de vue pratique :

On met en parallèle des préparations ayant la même quantité de R
d’intérêt puis on ajoute une concentration croissante du ligand
radiomarqué dont on veut caractériser l’affinité
On représente la radioactivité mesurée à la fin de l’incubation
en fonction de la concentration en ligand marqué.

Le plateau de la courbe de saturation traduit la saturation de tous

les récepteurs par le ligand marqué. Ce plateau correspond donc à
la quantité de récepteurs présents dans la préparation

2
C. Demougeot ; Pharmacométrie
expérimentale (1er paramètre mesuré : Bmax). On a saturé tous les sites de liaison.

La courbe de saturation permet ensuite de déterminer le Kd, qui se définit comme la concentration en ligand
marqué qui occupe 50% des récepteurs de la préparation.

L’affinité du ligand pour le récepteur est égale à 1/Kd.

Plus le Kd d’un ligand est faible, plus l’affinité du ligand pour le récepteur est importante (Kd à une valeur de
concentration).
= plus la vitesse de liaison du L avec le R est rapide et donc plus la vitesse de dissociation est lente = plus le L reste
fixé longtemps au R
Plus la vitesse de liaison du ligand avec le récepteur est rapide, plus la vitesse de dissociation est lente.

Exemple :
Kd1 : 10-11 mol/L
Kd2 : 10-8 mol/L
Le ligand n°1 occupe 50% des récepteurs, est 1 000 fois plus affin que le ligand n°2 pour le récepteur. Plus le Kd est
faible, plus l’affinité est importante.

Ce n’est pas la méthode la plus utilisée : tous les ligands ne peuvent pas être radiomarqués.

2. Méthode par compétition

C’est la méthode la plus fréquente.
Elle est utilisée quand le ligand à étudier n’existe pas sous forme
radiomarquée, ou quand la forme radiomarquée est difficile ou
couteuse à obtenir.
Dans ce cas, il faut disposer d’un autre ligand connu,
radiomarqué (C*), et qui possède une forte affinité pour le récepteur
d’intérêt et dont le Kd est connu.
Le principe de ces études est basé sur le déplacement du radio
ligand connu (C*) présent à concentration fixe dans la préparation
par le ligand froid à étudier (froid = non radioactif = L).
C* et L sont en compétition pour se fixer sur le récepteur.

En pratique, on incube la préparation membranaire avec une

concentration fixe de C* et on ajoute des concentrations croissantes
de ligand froid à étudier L. Filtration puis comptage de la
radioactivité.

Plus l’affinité de L est forte pour le récepteur, plus il va déplacer

C* du récepteur, moins la radioactivité est importante.

Pour des raisons pratiques de lisibilité et de précision (hyperbole)

(si concentrations utilisées vont de 10-12 (0.000000000001) à 1
mol/L, comment représenter cela graphiquement ?), on utilise une représentation semi-logarithmique : C*R =
f(-Log(L)).
Cette courbe (allure sigmoïde) permet de déterminer graphiquement –Log (CI50)
La CI50 (concentration inhibitrice 50) - concentration de ligand froid qui réduit de moitié la liaison du ligand
marqué connu - est ensuite calculée. Ex sur le graphe ci-dessus :
Graphiquement : - Log CI50 = 4.8 (pas d’unité)
Calculé : CI 50 = 10-4.8 = 1.58. 10-5 mol/L
Plus la CI50 est faible, plus l’affinité de L pour le R est grande

Les résultats sont représentés par une courbe de compétition, qui représente la radioactivité (le complexe *C-R)
en fonction de la concentration en ligand L (ligand inconnu). Cette courbe permet de déterminer la CI50, qui est la
concentration en ligand froid L qui inhibe 50% de la liaison du ligand marqué *C.
3
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 On utilise en pratique, pour des raisons de lisibilité et de précision, une représentation semi-logarithmique. On
représente la radioactivité *C-R en fonction de –log de la concentration en ligand inconnu L. *C-R = f (-log[L]).
Cela a pour intérêt :
- D’avoir une hyperbole en sigmoïde. On a une partie
linéaire, qui permet d’extraire très précisément un
paramètre. On a 2 plateaux

- Quand on transforme ces données et qu’on fait 50% de

la radioactivité : -log d’une concentration.

Pour extraire la CI50 :

- la valeur est environ 4,8.
- -log de CI50 = 4, 8
- Donc CI50 = 10-4, 8 mol
Pas d’unité alors que la CI50 est une concentration (mol/L)
Puis calcul du Ki et l’affinité 
Plus la CI50 est faible, plus l’affinité du ligand inconnu est
importante.
La détermination de la CI50 permet ensuite de calculer le Ki
(valeur corrigée de la CI50 qui ne varie pas avec la
concentration de *C utilisé dans l’expérience). La formule n’est pas à savoir.
Le Ki permet de calculer l’affinité de L = 1/Ki. Plus le Ki est faible, plus l’affinité de L pour le récepteur est
importante.

! Remarques :
- Ces expériences de liaison ne permettent pas de savoir si le ligand L est agoniste ou antagoniste.
- Pour un même ligand L et pour un même récepteur, Kd = Ki.

Etudes de liaison : conclusion

Les études de liaison permettent de déterminer l’affinité d’un ligand pour un R après détermination graphique /
calcul de différents paramètres
• Kd si L existe sous forme radiomarquée : expériences de saturation 🡪 affinité = 1/Kd
• CI50 et Ki si L n’est pas radiomarqué : expériences de compétition 🡪 affinité = 1/Ki
Pour un même L et pour un même R, Kd = Ki
Attention : ces expériences caractérisent la liaison L/R = elles ne permettent pas de savoir si L est agoniste ou
antagoniste du R. pour le savoir il faut étudier la fonction du ligand dans un système expérimental par exemple.

III. PARAMETRES FONCTIONNELS

Etudes fonctionnelles
Lors du développement d’un nouveau médicament, une fois
démontré que ce composé peut se lier à la cible d’intérêt
(notion d’affinité pour la cible), il va falloir quantifier ses
effets lors d’études fonctionnelles.
Selon le type d’études mise en œuvre, elles seront réalisées
• in vitro (culture de cellules) (concentration d’un
messager intracellulaire par exemple
• ex vivo (organes isolés dont on étudie la fonction
par exemple les vaisseaux, le cœur…)
• in vivo (animal entier, mesure de pression artérielle par ex)
4
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 Paramètres fonctionnels : différentes réponses à un agoniste

Rappel : Un médicament « agoniste » d’un R donné est un ligand

• qui se fixe sur le R
• qui mime les effets du médiateur physiologique (agoniste endogène) = il « active » le R
On distingue 2 types de réponses à un agoniste.
• réponses quantales : régies par le principe du tout ou rien, observées chez l’animal entier.
Les études sont réalisées in vivo. Les animaux sont répartis en groupes.
Chaque groupe est traité par une dose d’agoniste, la dose augmentant d’un groupe à l’autre.
Ces réponses sont quantifiées par la DE50 = dose efficace 50 = dose qui permet d’observer un effet chez 50%
des animaux.
En toxicologie, on étudie la DL50 : dose létale 50 = dose nécessaire pour tuer 50% des animaux.

A. Etudes qualitatives et quantitatives des effets d’un agoniste

Un agoniste d’un récepteur est un ligand qui se fixe sur le récepteur et qui mime les effets du médiateur
endogène = agoniste physiologique.

1. Les différents types de réponse à un agoniste

On distingue 2 grands types de réponse à un agoniste.

•Réponses quantales
Elles sont régies par la loi du tout ou rien, et observées chez l’animal entier. Les animaux sont répartis en groupe
et chaque groupe est traité par une dose d’agoniste, la dose augmentant d’un groupe à l’autre. Ces réponses sont
quantifiées par la DE50 (Dose Efficace 50), qui se définit comme la dose qui permet d’observer un effet chez 50% des
animaux traités.

Exemple : médicament antiépileptique

La DE50 est la dose qui permet de diminuer les crises d’épilepsie chez 50% des animaux

Toutes les souris vont être traitées de la même façon pour

avoir des symptômes. Puis, on administre un antagoniste à
dose croissante. Dose en mg/kg de poids de l’animal. DE50
= 2mg/kg

En toxicologie, pour déterminer la toxicité d’un

nouveau médicament : DL50 = Dose Létale 50. C’est la
dose nécessaire pour tuer 50% des animaux de
l’expérience (nombre de souris réduit au minimum).

•Réponses graduelles
Les plus utilisées
1 système expérimental auquel on ajoute une dose/concentration
croissante de l’agoniste. Ex vivo, in vivo, in vitro etc
Ce sont des réponses qui augmentent progressivement en fonction
de la dose administrée à un même animal, ou de la concentration
d’agoniste ajoutée au système expérimental.
Ces réponses peuvent être mesurées in-vitro, le plus souvent sur des
cultures de cellules, ex-vivo (sur des organes isolés), ou in-vivo (mais
pas généralement, sur l’animal entier : par exemple : antihypertenseur).
Ces réponses sont quantifiées par la DE50 ou la CE50 (dose ou
concentration efficace 50, qui permet d’observer 50% de l’effet
maximal que l’on peut obtenir avec l’agoniste).

5
C. Demougeot ; Pharmacométrie
Terminologie :
- Dose : quantité de substance administrée à un organisme,
généralement exprimée en g ou mg / kg de poids corporel.
- Concentration : quantité de substance dissoute dans un volume
donné (en mol/L, g/L).
- Dosage d’un médicament : définition quantitative des éléments
qui composent un médicament. C’est donc la composition du
médicament.
- Posologie : modalité de prise du médicament, cad la définition
des doses de médicaments et du rythme de prise pour un patient donné,
en fonction de son âge, son sexe, son état pathologique, et la durée du
ttt…
Exemple : paracétamol EFFERALGAN (500mg)
- Posologie : 1 comprimé 3 fois par jour pendant 7jours.
- Dosage : 500mg.
- Dose : 500 * 3 = 1, 5g par jour

2. Les courbes effet-concentration

La représentation graphique de la réponse à un agoniste passe par
le tracé de courbe effet-concentration (ex vivo ou in vitro) ou
effet-dose (in vivo) selon le type d’expérience réalisée, qui sont des
courbes qui représentent l’effet biologique mesuré en fonction de la
concentration en agoniste.
Ces courbes permettent la détermination de 2 paramètres
- Emax : effet maximal obtenu avec l’ag au plateau de la courbe
- CE50 : concentration en agoniste qui permet d‘obtenir 50% de
Emax

Il est nécessaire de réaliser une transformation

semi-logarithmique des résultats pour obtenir une sigmoïde.
Ordonné : effet mesuré est représenté,
Abscisse : - Log de la concentration en agoniste (mol/L, ou g/kg)
Graphiquement, la courbe permet de déterminer le pD2,
c’est-à-dire –log de la CE50, qui donne 50% de l’effet maximum.
La détermination graphique du pD2 permet ensuite de calculer la
CE50 = 10-pD2 mol/L.
Le pD2 n’a pas d’unité, mais la CE50 a une unité, valeur de
concentration
pD2 et CE50 sont les 2 paramètres qui permettent de caractériser
l’activité d’un agoniste. On parle parfois de « puissance » (potency en
anglais).

Plus la CE50 est faible, plus l’activité est élevée. Plus le pD2 est élevée, plus l’activité est élevée. Activité =
potency
Emax permet de caractériser l’efficacité d’un agoniste.

3. Les différents types d’agoniste

Les courbes effet-concentration permettent de caractériser les agonistes en fonction de l’Emax obtenu.
- Emax = 100% de l’Emax de l’agoniste le plus efficace (médiateur
endogène). Dans ce cas, si l’agoniste est capable d’induire l’effet
maximum, on parle d’agoniste entier.
6
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 - 0 < Emax < 100%. Dans ce cas, on parle d’agoniste partiel.
- Emax = 0 : antagoniste, entraine aucun effet propre, n’active pas le récepteur.
Ne pas confondre activité (ce qu’on évalue par pD2 et CE50) et efficacité (donné par Emax).
Un agoniste partiel peut être plus actif qu’un agoniste entier. Médicament qui présente un intérêt aux faibles
posologies 
Cependant, un agoniste partiel est toujours moins efficace qu’un agoniste entier. Inconvénient aux fortes
posologies.
Quand on a affaire à un agoniste partiel très actif (agoniste A), plus actif que l’agoniste B mais moins efficace que
B. Intéressant à de faibles concentrations. Moins d’effets indésirables. Mais effet plafond si on augmente la dose
🡪change et prend agoniste entier. Effet plus important.

Antagoniste : courbe horizontale = 0.

100% effet = Emax donc agoniste entier (B et C), partiels pour A et D. Efficacité
Activité : pD2 à 50% de leur effet : pour A = 8,3, pour B = 7, pour C = 5 pour D = 4,5
CE50 = 10^-8,3 pour A, 10^-7 pour B

4. Différence entre affinité et activité

A priori, on peut penser que plus un agoniste a une affinité élevée pour un récepteur, plus sa CE50 est faible, donc
plus il sera actif. Cette notion serait exacte si l’effet pharmacologique (CE50) était proportionnel au nombre de
récepteur occupé (Kd Ki). En effet, il a été démontré que l’Emax pouvait être obtenu sans que tous les récepteurs
soient occupés par l’agoniste. Emax différent de Bmax et CE50 différent de Kd.
Parfois, 2 à 20% de l’occupation des récepteurs permet d’obtenir l’Emax. Le plus souvent, la CE50 est inférieure au
Kd. Les récepteurs non impliqués dans l’effet maximum sont appelés récepteur de réserve. Cela signifie que les
courbes ligand-récepteurs ne sont pas superposables aux courbes effet-concentration. Et comme l’effet
pharmacologique n’est pas proportionnel au nombre de récepteurs occupés, alors Bmax différent de Emax, et Kd ou
Ki n’est pas égal à CE50.
R non impliqués dans l’effet maximum sont des R de réserve. Nécessité de faire les 2 études fonctionnelle et de
binding.

A priori, on peut penser que l’effet pharmacologique d’un agoniste est proportionnel au nombre de R occupés.
Selon cette théorie (théorie d’occupation des R, début XXième siècle), les courbes effet-concentration (études
fonctionnelles) devraient être superposables aux courbes de saturation (étude de binding).
En d’autres termes : Emax = Bmax, et CE50 = Kd
Ce n’est généralement pas le cas.
Emax peut être obtenu sans que tous les R soient occupés (seulement 2 à 20% d’occupation pour certains effets in
vitro, R beta-adrénergique) = le plus souvent, la CE50 est inférieure au Kd.
Les R non impliqués dans l’effet maximum sont appelés R de réserve.

Pour tester un nouveau médicament :

- Etude de liaison 🡪 affinité (Kd/Ki)
- Etude fonctionnelle 🡪 agoniste ou antagoniste, et si l’agoniste est partiel ou entier en fonction de l’effet
maximal (étude de Emax, CE50)
- Comparer les agonistes entiers entre eux et les agonistes partiels entre eux et on tente de trouver celui qui
est le plus actif

7
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 B. Caractéristiques des antagonistes
1. Les différents types d’antagoniste
Un antagoniste est un ligand qui se fixe à un récepteur, qui n’induit pas de réponse cellulaire, mais qui empêche
la fixation de l’agoniste endogène.
L’étude des antagonistes ne peut pas se faire en réalisant les courbes effet-concentration de l’antagoniste
lui-même, puisqu’il n’a pas d’effet propre. Un antagoniste n’a ni activité, ni efficacité. Les études nécessiteront donc
d’étudier les courbes effet-concentration d’un agoniste connu du récepteur en présence de l’antagoniste du même
récepteur que l’on veut étudier.
L’antagoniste va diminuer les effets de l’agoniste.

L’allure des courbes obtenues permet de distinguer plusieurs types d’antagonistes.

•Antagoniste compétitif réversible
L’antagoniste décale la courbe de l’agoniste, sans modifier son effet
maximum. Antagoniste et agoniste sont en compétition pour se fixer sur
le même site du récepteur.
La CE50 est modifiée, mais l’Emax est conservée, puisqu’il y a une
compétition et l’antagoniste s’est lié de façon réversible. Permet de
déplacer du récepteur l’antagoniste. Il faut augmenter la dose d’agoniste
pour voir les effets.
On parle d’antagonisme surmontable.
Les plus fréquents

•Antagoniste compétitif irréversible

Dans ce cas, l’antagoniste diminue l’effet maximum obtenu avec
l’agoniste. Il se fixe sur le même site du récepteur que l’agoniste, mais au
moyen de liaisons covalentes (donc il reste lié au site actif, ce qui
empêche durablement l’agoniste de se fixer pour toujours ?)
Antagoniste insurmontable

•Antagoniste non compétitif

L’antagoniste diminue l’effet maximal de l’agoniste. Il se fixe sur un
site de liaison différent du site de liaison de l’agoniste et modifie la
conformation du site de liaison de l’agoniste. Antagoniste
insurmontable

2. Paramètres de caractérisation d’un antagoniste

Le seul paramètre qui caractérise un antagoniste est son affinité pour le récepteur (+ affin, + se fixe vite, + bloque
l’effet de l’agoniste). Ce paramètre est déterminé en réalisant des courbes effet-concentration d’un agoniste connu
en présence de différentes concentrations de l’antagoniste à étudier.
Le paramètre qui caractérise l’antagoniste, reflet de son affinité = pA2. Détermination graphique (sans unité).
Plus le pA2 sera élevé, plus l’affinité de l’antagoniste pour le récepteur considéré sera importante elle-aussi.

IV. INTERET DES PARAMETRES PHARMACODYNAMIQUES

Outre leur caractère obligatoire dans les études précliniques d’un médicament, la détermination des paramètres
pharmacodynamiques présente plusieurs intérêts. A renseigner dans le dossier d’AMM (Autorisation de Mise sur le
Marché)

A. Détermination de la sélectivité d’un médicament

Un médicament est dit sélectif d’un récepteur donné si son affinité pour ce récepteur est très supérieure à son
affinité pour d’autres récepteurs.

Soit un médicament M, qui présente une affinité pour 2 récepteurs : R1 et R2.

8
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 M sera considéré sélectif de R1 par rapport à R2 si le rapport de sélectivité > 100.
1
𝐴𝑓𝑓𝑖𝑛𝑖𝑡é 𝑑𝑒 𝑀 𝑝𝑜𝑢𝑟 𝑅1 𝐾𝑑1 𝐾𝑑2 𝐾𝑖2 𝐶𝐼502
Rapport de sélectivité = 𝐴𝑓𝑓𝑖𝑛𝑖𝑡é 𝑑𝑒 𝑀 𝑝𝑜𝑢𝑟 𝑅2
= 1 = 𝐾𝑑1
= 𝐾𝑖1 = 𝐶𝐼501
𝐾𝑑2

La sélectivité d’un médicament pour

une cible donnée permet en théorie de
limiter les effets indésirables ou
toxiques du médicament. C’est une
notion tout à fait relative puisqu’elle
s’atténue avec l’augmentation des doses
du médicament.

● Attention : pas spécificité

« Tout est poison, rien n’est poison, seule

la dose fait le poison » (Paracelse,
médecin suisse 1493-1541)
Sélectif à faible dose, mais pas à forte dose.
Quand on développe un nouveau médicament : propriété que l’on recherche. Cependant, dans certaines
pathologies, la sélectivité n’est pas toujours une propriété recherchée et il peut y avoir un intérêt à ce qu’un même
médicament agisse sur plusieurs cibles en même temps, on cherche des médicaments multi target
Effets indésirables sont dose-dépendants.

Exemple : antipsychotique (la plus fréquente est la schizophrénie). Recherche des médicaments qui vont avoir une
affinité et une réceptivité pour la dopamine (antagoniste R D2 de la dopamine), mais aussi des antagonistes aux R
SHT2 de la sérotonine. On veut que l’antagoniste soit sélectif des R D2 de la dopamine.

B. Détermination de l’index thérapeutique (IT)

L’index thérapeutique est le rapport de doses qui produisent l’effet thérapeutique et celles qui génèrent des
effets indésirables ou toxiques d’un médicament donné. La valeur de l’IT conditionne le rapport bénéfice/risque d’un
médicament donné.

1. Etudes précliniques (sur l’animal)

𝐷𝐿50
L’IT est égal au rapport entre la DL50 et la DE50 : IT = 𝐷𝐸50

Quand on sélectionne un nouveau candidat médicament : on recherche des médicaments à index thérapeutique
élevé = risque toxique est faible. Rapport bénéfice risque le plus favorable.

Exemple : 1 : DL50=1000mg/kg et DE50 = 1mg/kg

2 : DL50 = 10mg/kg et DE50 = 1mg/kg
1000 𝑚𝑔/𝑘𝑔
M1 : IT = 1 𝑚𝑔/𝑘𝑔 = 1000. Il faut 1 000 fois plus de médicament pour observer des effets toxiques. Plus sûr, peu
toxique
10 𝑚𝑔/𝑘𝑔
M2 : IT = 1 𝑚𝑔/𝑘𝑔
= 10. Il faut multiplier la dose par 10 pour obtenir des effets toxiques, risque important de
toxicité

Courbes effet-dose des médicaments

Effet thérapeutique large = rapport DL50 sur DE50 important

9
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 2. Etudes cliniques (sur l’Homme) EI / toxicité
𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑒𝑓𝑓𝑖𝑐𝑎𝑐𝑒
L’IT se définit de la manière inverse : IT = 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑖𝑛𝑎𝑛𝑡 𝑑𝑒𝑠 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑡𝑠 𝑖𝑛𝑑é𝑠𝑖𝑟𝑎𝑏𝑙𝑒𝑠
Effets thérapeutiques
Marge
Inefficace Thérapeutique
Plus l’index thérapeutique est proche de 0, plus il est favorable.

Chez l’Homme, on parle plutôt de marge thérapeutique : c’est la différence entre la dose entrainant des effets
indésirables ou toxiques et la dose minimale efficace (effets thérapeutiques).

Marge thérapeutique = (dose entrainant des effets

indésirables ou toxiques) – (dose efficace) = (concentration en
médicament qui génère les effets indésirables ou toxiques) –
(concentration minimale efficace)
Donc un médicament à marge thérapeutique étroite est un
médicament à manipuler avec précaution, puisque le risque de
toxicité peut survenir, est possible. Suivi du traitement très
important pour que l’effet se trouve dans la marge
thérapeutique, si trop ou pas assez : le médicament est
inefficace ou toxique et ce très rapidement. Toute modification
de la pharmacocinétique peut avoir un impact sur la
concentration sanguine. Souvent le médecin va s’appuyer sur un
dosage sanguin du médicament, suivi thérapeutique du
médicament.
Exemple : digoxine : inhibiteur de la Na/K+ ATPase utilisé pour
traiter certaines pathologies cardiovasculaire.

La Food and Drug Administration (FDA) (agence du médicament américaine) définit un médicament à index
thérapeutique étroit par :

• la nécessité d’un suivi thérapeutique (doser les taux sanguin du médicament pour qu’il se situe dans la bonne
marge thérapeutique) pour une utilisation sûre et efficace du médicament = suivi des taux sanguins du médicament
C. Prévision des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacodynamique
Des interactions médicamenteuses surviendront :
- En cas d’association d’un agoniste d’un récepteur avec un antagoniste du même récepteur (même cible
pharmacologique). Dans ce cas, l’un diminue l’effet pharmacologique de l’autre (ou activateur et inhibiteur
d’une autre cible moléculaire) en suivant leur affinité respective.
- En cas d’association de 2 agonistes du même récepteur, ayant des affinités différentes pour ce récepteur.
Dans ce cas, l’agoniste qui a la plus forte affinité pour le récepteur, déplacera l’agoniste avec la plus faible
affinité.
- Règle : ne pas associer 2 médicaments qui partagent la même cible
- Il n’y a pas d’intérêt à associer sur une même ordonnance des médicaments qui partagent la même cible :
risque de compétition et pas forcément de synergie (1+1 ne sera pas forcément égal à 2)

10
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 D. Si un médicament n’est plus suffisamment efficace sur une pathologie

- M1 : dose 1
- Pas assez efficace
- Augmentation de la dose tant que la tolérance est bonne
- Pas assez efficace / effets indésirables
- Changer le médicament : changer de mécanisme d’action
- M2 : autre mécanisme d’action
- Ou alors : garde le 1er médicament, avec une dose d’une certaine
efficacité, mais on associe un autre médicament M2 dont le
mécanisme d’action est complémentaire et synergique

V. CONCLUSION

L’utilisation d’un médicament nécessite d’avoir déterminé au préalable ses caractéristiques pharmacodynamiques :
un intérêt pour la sécurité du patient, et une nécessité réglementaire 🡪 la détermination de ces paramètres fait
partie du dossier d’AMM du médicament (Autorisation de Mise sur le Marché)

Cependant, il ne faut pas oublier qu’avant d’atteindre sa cible, le médicament devra être administré par une voie
d’administration pertinente et qu’il sera absorbé, distribué, métabolisé et éliminé de l’organisme selon des
caractéristiques qui dépendent du médicament lui-même et qui dépendent du patient
🡪 Caractéristiques pharmacocinétiques

L’efficacité thérapeutique d’un médicament dépend des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

du ou des principes actifs qui le constituent.

Exercice
Soit une cellule musculaire lisse, qui porte :
- R1 couplé à RCPGs
- R2 couplé à RCPGi

1. Quels mécanismes d’actions peuvent être utilisés pour relaxer cette cellule ?
Il faut augmenter le taux d’AMPc, et activer adénylate cyclase.
- Donner un agoniste de R1.
- Donner un antagoniste de R2.
- Utiliser un inhibiteur phosphodiestérase (PDE), qui dégrade l’AMPc en AMP5’.

2. Pour potentialiser l’effet relaxant, peut-on associer :

11
C. Demougeot ; Pharmacométrie
 - Agoniste R1 + agoniste R2 : non, on a affaire à des mécanismes d’action opposés du même effecteur.
- Agoniste R1 + antagoniste R2 : oui, cibles différentes, effets complémentaires.
- 2 agonistes de R1 : non, ce n’est pas judicieux, même rôle, même cible, même mécanisme d’action →
compétition entre les 2 médicaments au niveau de la cible
- Agoniste de R1 + inhibiteur PDE : oui
- Antago R2 et inhibiteur PDE : oui
- Agoniste de R1 + antagoniste de R3 (qui serait un RCPGq) : l’antagoniste R3 empêche le relâchement de Ca2+
et favorise donc la relaxation, tout comme l’agoniste de R1.

3. Soient 2 agonistes A et B du même récepteur :

- Le plus actif est le A car il a le pD2 le plus élevé donc le DE50 la plus faible :
● pD2A = 11 DE50 = 10-11mg/kg
● pD2B = 9 DE50 = 10-9 mg/kg
- Le rapport bénéfice risque le plus favorable est le A car grand écart entre vert et noir, calcul de l’index
thérapeutique IT = DL50/DE50 = 10-7 / 10-11 = 10 000 pour A. 10-8 / 10-9 = 10 pour B.

12
C. Demougeot ; Pharmacométrie