UE IR2 - Bonnes pratiques de fabrication- Mme Gautier

Justine Dupont & Eirini Tsipa

08/02/2021 - 14h-17h

Bonnes pratiques de fabrication

Programme de cette UE :
Chapitre 1 : Généralités et présentation des BPF Chapitre 7 : Audit, auto-inspection,
inspectionChapitre 8 : Sous-traitance
Chapitre 2 : Matières
Chapitre 9 : Maîtrise des ambiances
premièresChapitre 3 : Pesée
Chapitre 10 : Jeu → Jeu style Trivial poursuite
Chapitre 4 : Fabrication, matériel et nettoyage :
qualification et validation fabriquépar la prof elle-même.
Chapitre 5 : Fabrication, conditionnement + visite de site industriel
Chapitre 6 : Archivage, rappels de lots,système
d’alerte

Chapitre 1 : généralités et présentation des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

I. Introduction : les règles qualité

➭ Pourquoi existe-t-il ces règles ? Dans un établissement pharmaceutique relève d’une personne qualifiée : le
pharmacien responsable. Cette personne est la garante du fait que l’on va reproduire 100, voire 1000 fois un
prototype. On dispose un prototype, on dit comment il va être et on le reproduit à l’infini jusqu’à ce que le
médicament ne soit plus commercialisé.
Si on prend une boîte de médicament, on doit pouvoir se dire que cette boîte est semblable à toutes celles
qui ont été faites les journées précédentes et toutes celles qui seront faites dans les prochains jours.

➭ Le pharmacien responsable n’est pas toujours tout le temps présent sur le site. Il s’entoure d’un certain
nombre de règles pour assumer cette responsabilité.

a) Contexte réglementaire

➭Associé à cela, on a différentes instances réglementaires :

● Système d’AMM : permet de garantir que tous les médicaments sur le marché ont été évalués
par une autorité compétente avec notamment la triade : qualité, sécurité et efficacité.
● Système d’assurance qualité : système obligatoire, doit prouver que ce qui va être fait va l’être
correctement donc on a des règles, des procédures bien établies.
● Système d’inspection : en France et à l’étranger, permet de contrôler que ce qui est fait l’est correctement.
● Système de pharmacovigilance : permet de suivre le médicament jusqu’à la suite (de sa sortie de
l’usine puistout au long de la vie du médicament).

b) Historique

➭ Ce n’est pas une pratique moderne, puisque dès le 17ème siècle il était dit que si l’on pouvait prouver la
qualité d’un produit on pouvait l’exporter. Les vraies notions de qualité sont apparues plus tard dans les
années 50 (après la guerre), par le Japon. Après le Japon elles sont arrivées aux USA puis en Europe. Les
normes ISO sont apparues dans les années 50-60 puis les normes NF dans les années 80.

➭ La gestion de la qualité est aujourd'hui un point majeur de n’importe quelle industrie

(automobile, agroalimentaire, pharmaceutique etc…)

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 ➭ L’idée n’est pas d'améliorer la qualité, mais de faire juste ce que l’on a prévu de faire.

c) Évolution de la gestion de la qualité en pharmacie

➭ A l'origine, le pharmacien fabriquait lui-même ses médicaments (c'était l’apothicaire) sans autre contrôle
que celui de ses gestes. Il existait déjà un système d’assurance des médicaments.

➭ Après la révolution française, la responsabilité de la fabrication des médicaments était confiée au

Pharmacien (notion de diplôme et de compétence). A la même époque était créé l’inspection de la pharmacie
qui a permis de maintenir le contenu de la formation du pharmacien et une loi sur le sujet a été crée :
“Système d’assurance de la qualité des médicaments” en 1803.

➭Quand la fabrication est devenue industrielle →Contrôles sur le produit fini

➭Actuellement : contrôles tout le long de la fabrication (industrielle ou officinale)

d) Travailler dans le domaine de la qualité c’est…

La qualité c’est comme le code de la route :

- Si on l’applique pas, on a toutes les chances d’avoir un accident

- Ce n’est pas parce qu’on ne l’applique pas que l’on n’aura pas d’accident
- Si on l’applique réellement pas, que peut-il arriver ?
= c’est comme griller un feu rouge.

➭ C’est tout d’abord être un pompier avec un bel uniforme : un pompier qui arrive au secours
d’une production qui n’est pas aux normes, trouver les raisons, une explication au fait qu’un
lot ne soit pas conforme et des solutions. Cette personne a beaucoup d’humilité, son rôle
n’est pas de trouver un coupable mais de trouver une solution.

➭ C’est aussi être un capitaine de navire , on ne change donc pas de cap toutes les 2 secondes.
On maintient un cap à suivre malgré les tempêtes et les soucis. Le capitaine est là pour
avancer vers l’objectif, il faut savoir prendre des responsabilités.

➭ C’est également être une structure pour l’entreprise, l’idée c’est de poser les choses,
montrer que la qualité se fait pour une vraie sécurité du patient. Si on est strict en production
c’est pour assurer au mieux la qualité.

➭ C’est aussi être un pont vers plusieurs professions, un pont romain très gros et ancien
fondé sur de bonnes bases mais cela peut aussi être un pont moderne (un pont trampoline
par exemple), pour se projeter vers l’avenir, on s’adapte et on se modernise.

Qualités attendues : →Ce sont souvent les même que pour d’autres métiers
● Autonomie : savoir prendre des décisions
● Ouverture d’esprit : pour utiliser de nouvelles méthodes afin d’améliorer le mode de fonctionnement
● Dynamique
● Leadership : avoir les capacité de convaincre les autres, d’instaurer des relations de confiance
● Pragmatique : considérer la valeur et l’efficacité des choses
● Sens relationnel : on va être amené, quel que soit le domaine, à manager des équipes (cela peut être
très vite et beaucoup)
● Compétences : prouver que l’on a des compétences, que l’on sait de quoi on parle.

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Conseils :
● Background : Il faut avoir de bonnes bases (le « background » → les stages, les
expériences etc)
● Savoir-faire : connaître les textes (BPF, CSP (code de santé publique)…), esprit
ouvert, être proche du terrain
● Savoir-être : : se connaître pour savoir où l’on sera le plus efficace, le plus épanoui,
saisir les opportunités, être exigent… avec soi-même, être humble

e) Que sont les BPF ?

➭ « Partie de l’assurance qualité qui a pour but de s’assurer que les produits fabriqués sont de la qualité
requise pour l’usage auquel ils sont destinés » selon le guide de bonne pratique de fabrication.

➭Cette qualité c’est ce que l’on à faire, les précautions à prendre pour garantir la qualité de notre produit.

f) Mais qu’entendons-nous par qualité ?

● La qualité = la conformité requise (faire exactement ce qui a été prévu par rapport au dossier d’AMM)
● Rigueur
● Contrôle
● Respect d’un protocole
/!\ Attention la confiance n’inclut pas le contrôle. Il faut faire un peu confiance mais pas trop, il faudra quand même
réaliser des contrôles.
● Exigence
● Précision, exactitude

→On ne veut pas quelque chose de parfait ou idéal, mais on veut juste avoir ce que l’on a prévu.

➭Un médicament est conforme à l’usage auquel il est destiné si :

● Le bon produit
● Le bon dosage
● Exempt de contamination
● Il n’est ni altéré ni endommagé
● Il est dans le bon conditionnement (aussi important que les principes actifs ou les excipients)
● Il est correctement étiqueté (avec les mentions nécessaires)
● Il est hermétiquement scellé dans son conditionnement et protégé contre toute contamination et
dégradation.

g) En résumé : raisons d’être des BPF

➭ L’impossibilité pour un patient de détecter un quelconque défaut. Quand on ouvre une boîte de
médicament, on n’est pas capable de voir s’il y a quelque chose qui cloche.

➭Les résultats des analyse ne sont pas représentatifs car :

● Seuls des échantillons sont analysés, par exemple la dureté de nos comprimés ne pourra pas être
testée sur tous les comprimés car si on faisait ça on les détruirait tous
● On ne peut pas tester 100% du lot → sauf éventuellement les injectables (ils passent devant une
camérapour détecter les mirages = petites particules non vu à l’oeil nu) et surtout ceux pour le Japon

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 ➭ Même si dans un lot un petit nombre d’articles est défectueux ou mal étiqueté, cela peut-être dangereux
pour le patient.

II. Les BPF concernent toute l’usine de fabrication

a) Grandes affaires pharmaceutiques

Poudre Baumol
➭ La première catastrophe sanitaire française pendant l'été de 1952, des mamans se sont plaintes des
effets provoqués de cette poudre composée d’acide salicylique, d’acide borique, oxyde de zinc, talc et
d’extrait d’huile de lavande. On s’est rendu compte que les bébés développaient des pustules
gigantesques en réaction à cette poudre (essentiellement dans le Finistère et le Morbihan). Les études
ont montré qu’il y avait de l’anhydride arsénieux à la place de l’oxyde de zinc dans quelques lots de
poudres (c’était par petites touches et pas dans tous les produits). Cela a montré que le fabricant ne
contrôlait ni les matières premières ni les produits finis. Cette affaire a fait 126 cas d’intoxications
déclarées, 73 décès et environ 20 000 boîtes contaminées.

L’affaire Stalinon
➭ A peu près à la même époque, une spécialité appelée Stannomaltine (qui avait
obtenu un visa), puis la formule a été revue et ça s’est appelé Stalinon. On s’est rendu
compte, suite à des décès, que la nouvelle formule regorgeait de dérivés de l’étain,
qui entraînait une toxicité retard, non relevée suite aux tests faits sur les animaux.
Une 100aine de morts dans des conditions douloureuses (encéphalites).

Affaire des préparations amaigrissantes (avril 2006)

➭ A base de dérivés de la thyroïde dans une officine parisienne, plus d’une 50aine de
personnes intoxiquées et un décès, à cause d’une préparation magistrale préparée dans
des conditions vraiment inadéquates (balances non calibrées, ils ont mis 20 fois la dose). Le
pharmacien a été condamné à 2 ans d’emprisonnement et a été radié de l’ordre avec une
interdiction d’exercer pendant 5 ans.

L’affaire des prothèses PIP

➭ Jean Claude Masse est un commercial dans le domaine du vin et du saucisson. Suite à sa
rencontre avec un chirurgien il fonde l’entreprise des prothèses PIP. En 2000, la FDA
menace l’entreprise de fermeture suite à des problèmes rapportés. En 2005 et 2006 en
Grande Bretagne et en France des cas de rupture des prothèses sont déclarés. En 2010
l’entreprise est enfin liquidée.
Pour des raisons financières, au lieu de mettre le vrai gel, un autre gel a été introduit
(moins cher). Les produits ont fini par ronger l’enveloppe (qui elle aussi était moins robuste
suite à sa modification pour coûter moins cher). Il y a eu 2170 cas de rupture (et 10 000
appels sur le numéro d’urgence) en France.

b) Les BPF et le site pharmaceutique

➭ Les BPF concentre tout ce qui entre (matière première, conditionnements) mais aussi tout ce qui ressort
(les médicaments souhaités ainsi que les déchets).

c) BPI, BPC, BPP

Attention :
• BPP = bonnes pratiques de préparation : à l’officine, en TP, PUI
• BPL = bonnes pratiques de laboratoires (font désormais partie des BPF) 4
 • BPC = bonnes pratiques cliniques (fonctionnement des essais cliniques)

III. Objectifs des BPF : diminuer les défauts de fabrication jusqu'à 0 défauts.

➭ On a coutume de dire que l’erreur est humaine. Cependant est ce que l’on peut se tromper quand on
fabrique un médicament ? Peut-être pas… On ne peut pas faire 0 erreurs/défauts mais on tend à s’en approcher.
Par exemple, en compta on ne peut pas se contenter de chèque avec un mauvais montant de temps en temps.
Autre
ex, on ne peut pas accepter que la nourrice fasse tomber notre enfant une fois par semestre.

➭ Dans l’industrie, les quantités sont énormes, on ne peut pas faire du 0 défauts, donc on parle de niveau de qualité
acceptable. On ne veut pas descendre en dessous de cette qualité.

➭Le 0 défaut c’est la conformité aux exigences, c’est « le faire bien du 1er coup, à tous les coups ».

● “Le” : toutes les étapes de fabrication jusqu’à ce que le produit sorte, à chaque fois que l’on fait un petit truc
● “Faire bien du 1er coup” : avoir bien fait à la fin de chaque étape, on ne peut pas revenir quand on a
déjà pesé un PA
● “A tous les coups” : cette qualité doit être faite à chaque fois de cette façon.

On va tendre vers l’excellence, aller vers la qualité idéale qui n’est pas le 0 défaut mais c’est la qualité la
plus acceptable (on va aller vers le 0 panne, 0 délai, 0 panne, 0 produit défectueux, mais pas 0 défaut)

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 IV. GMP et BPF
BPF = français
GMP = Good Manufacturing Practices ( équivalent américain des BPF)

a) BPF
➭ Le guide des BPF a été revu la dernière fois en 2020 (bulletin officiel décembre 2016, modifié par les versions des
30/12/16, 06/05/19 et 26/11/20). Il est composé en 4 grandes parties :
● Bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain
● Bonnes pratiques pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments
● Documents relatifs aux Bonnes Pratiques de Fabrication
● Guide de Bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de thérapie innovante

➭Il y a 9 grands chapitres qui reprennent les 9 grands domaines :

● Préambule
● Introduction
● Chapitre 1 : Système de qualité pharmaceutique
● Chapitre 2 : Personnel
● Chapitre 3 : Locaux, matériel
● Chapitre 4 : Documentation
● Chapitre 5 : Production
● Chapitre 6 : Contrôle de la qualité
● Chapitre 7 : Sous-traitance et activités externalisées
● Chapitre 8 : Réclamations, défauts qualité et rappels de médicaments
● Chapitre 9 : Auto-inspection.

➭Lignes directrices particulières →pour info

● LD.1. Fabrication des médicaments stériles
● Annexe 2. Fabrication des substances actives et des médicaments biologiques à usage humain
● LD.3. Fabrication des médicaments radiopharmaceutiques
● LD.4 et LD 5 (Sans objet)
● Annexe 6. Fabrication des gaz médicinaux
● Annexe 7. Fabrication des médicaments à base de plantes
● LD.8. Échantillonnage des matières premières et des articles de conditionnement
● LD.9. Liquides, crèmes et pommades
● LD.10. Fabrication de préparations pressurisées en aérosol à inhaler présentées en récipients munis d’une
valve doseuse
● Annexe11. Systèmes informatisés
● LD.12. Utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments LD.13.
Fabrication des médicaments expérimentaux
● Annexe14. Fabrication des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains
● LD.15. Qualification et validation
● LD.16. Certification par une personne qualifiée et libération des lots
● LD.17. Libération paramétrique
● LD.18 (Sans objet)
● LD.19. Échantillon de référence et échantillon modèle
● Glossaire

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Si par exemple je fabrique des médicaments stériles, je dois à la fois répondre aux BPF ET à la ligne directrice LD1.

C’est toujours le pharmacien qui engage sa responsabilité pour délivrer les lots en France (=personne qualifiée cf
LD.16). En Europe, c’est la Qualified Person (QP).

➭Au départ on avait que des annexes mais maintenant elles se sont modifiées en lignes directrices.

➭On se rend compte que le guide des BPF suit la règle des 5 M :
● Main ● Méthode ● Matière
d’oeuvre ● Matériel
● Milieu
+ Le 6ème M : Management (des personnes, des process, des organisations)

b) cGMP (current good manufacturing practices = aspect américain des BPF)

➭ A été mis en place dans les années 60, donc beaucoup plus tôt que chez nous. Cela constitue un ensemble
que l’on appelle 21 CFR (code of federal regulation).

➭ L’organisation est un peu différente des BPF, on retrouve 11 chapitres, pas de lignes directrices mais des guides
d’inspections (on retrouve quasiment les mêmes choses que dans les BPF) :
A) Généralités F) Conditions
B) Organisation et personnels G) Tenues et stockage
C) Bâtiments et installation H) Laboratoire de contrôle
D) Equipement I) Enregistrement et rapports
E) Contrôle des composants en J) Retours et produits récupérés
cours

→En face de chaque chapitre de BPF on peut mettre un chapitre des GMP (petites différences culturelles).

c) Différences BPF et cGMP

➭Les différences sont d’ordre culturelles :

● Les GMP donnent encore plus d’importance à la traçabilité (consigner les choses), elles mettent en
avant une démarche de progrès et d’amélioration (analyse de tendance, d’investigation, démarche
corrective).
● Les BPF mettent plus en avance le rôle du pharmacien et ses responsabilités, plus que les GMP.

V. Différenciation AQ, CQ, ISO et BPF

a) Assurance Qualité AQ

➭Assurance qualité (AQ) = selon la norme ISO 8402 ou selon le guide des BPF :
« Un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité du
produit. Elle représente l’ensemble des mesures prises pour s’assurer que les médicaments fabriqués sont de
l’usage auquel ils sont destinés. L’AQ comprend donc les BPF mais aussi d’autres éléments. »

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 b) ISO

➭L’ISO c’est l’Organisation de la Standardisation Internationale :

● ISO 9 001-2015 : Management de la qualité → Celui qui
nous intéresse le plus en pharmacie.
● ISO 14 000 : management de l’environnement
● ISO 22 000 : management de la sécurité des aliments

➭ Cette norme ISO 9001 a été traduite et reprise du label européen puis reprise et acceptée en France d’où
son nom NF EN.

Assurance de la qualité = ISO + BPF

➭ Les métiers en bleu (encadrés) sont plutôt liés au site

de production. Ce qui concerne les normes ISO 9001
c’est plutôt la partie noire (partie haut) : plutôt le
complément de la production. L’assurance qualité c’est
donc les BPF et les normesISO.

c) Contrôle Qualité CQ

➭ C’est mesurer une ou plusieurs caractéristiques d’une entité et comparer les résultats obtenus à des
spécifications préétablies (et conclure si c’est conforme ou non). C’est un petit pôle des bonnes pratiques de
fabrication.

VI. La documentation dans l’industrie pharmaceutique

➭ Une assurance qualité ne se conçoit pas sans une documentation parfaitement bien gérée. D’ailleurs, dans
le guide des BPF, il est dit “de bons documents sont un élément essentiel du système d’assurance qualité.
Des écrits clairs évitant des erreurs inhérentes aux communications verbales permettent de retracer
l’historique d’un lot. Les spécifications, les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de
conditionnement, les procédures, les relevés, les comptes-rendus, les enregistrements couvrant les différentes
opérations de fabrication ne doivent pas contenir d’erreurs et doivent être disponibles par écrit et tenus à jour.
La lisibilité des documents est d’importance capitale”

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➭Ces documents peuvent être écrits papiers ou informatisés :
● Instructions écrites ou procédures (mode opératoire) : donner des instructions pour produire et
dire comment on fait.
● Recueils de données : aussi appelée relevés, compte rendu, document de suivi (rempli par des
opérateurs), ces derniers permettent de recueillir les informations sur ce qui s’est déroulé (les pesées, les
températures…) →C’est prouver que l’on a fait ce qui est demandé.
→Les deux documents feront partie du dossier d’AMM.

➭ Par contre, si l’on veut dématérialiser des données, il faut montrer qu’un système informatisé fonctionne
aussi bien qu’un système écrit.
→ Il y a plein de manières de faire pour avoir un système documentaire correct. Ces documents peuvent être au
format papier ou informatisé. Il n’y a pas de système meilleur que l’autre. La seule différence est que
lorsqu’on passe de l’un à l’autre il faut le valider (que le système informatisé marche aussi bien que le système
écrit).

➭ Attention cependant à la dématérialisation complète : gros risque de piratage. Le piratage du serveur

impliquerait donc une interdiction d’allumer les ordinateurs pour tout le monde (donc pas accès aux
documents).

➭On retrouve deux types de documents écrits :

● Instructions (ou procédures ou modes opératoires) :
description des opérations à effectuer, des précautions à
prendre dans un domaine, directement ou indirectement en
rapport avec la fabrication.
○ Les procédures permettent de faire descendre les
informations vers les opérateurs
● Recueil de données (ou relevés, comptes-rendus, documents
d’enregistrement, de suivi) : permettent de recueillir des infos sur les opérations qui se sont
déroulées (températures, pesées) = prouver que l’on a bien fait ce qui était demandé.
○ Les recueils de données permettent de faire remonter les informations vers les responsables
de production.
→Tout cela fait partie du dossier de lot du médicament.

a) Instructions écrites

➭ On les appelle aussi des procédures ou modes opératoires = description des opérations à effectuer,
des précautions à prendre dans un domaine, directement ou indirectement en rapport avec la
fabrication.

➭ Exemple d’une procédure d’un site qui s’appelle Panpharma (à Fougères près de Rennes), qui fait de la
fabrication et du conditionnement d’ATB (céphalosporines et pénicillines), ainsi que du paracétamol. Ces
produits sont à destination hospitalière. Cette procédure est nominative et peut être écrite par n’importe qui
(comme des stagiaires dans la boîte), vérifiée par un pharmacien responsable de production et approuvée par
un pharmacien responsable de qualité. Cette procédure a été approuvée en mai 2014, elle porte la version A
puisque c’était la première fois qu’elle était réalisée. On peut également y attacher différents documents. Cette
procédure est un document de 19 pages. La page de garde comprend qui a rédigé cette procédure. La première
page est une liste de diffusion. Tous les autres services n’avaient pas accès à ce document là, seulement les
pharmaciens responsables, le service d’assurance qualité et la production. On a ensuite la description de la
procédure.

➭Ce qu'il faut retenir :

● N'importe qui peut écrire des procédures, ici un étudiant qui fait un stage de 4 mois.
● Ces documents sont revus par les responsables, approuvés par le service assurance qualité.
● Chacun engage sa responsabilité.
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 b) Recueil de données

➭On retrouve les mêmes idées comme les documents d’enregistrement (ex nos feuilles de pesées).
→C’est une carte de contrôle géante.

Exemple d’une feuille de suivi pour la répartition : on rentre le numéro de lot, la date, le nombre de postes
d’alimentation, le nombre de doses par flacon, provenance de la matière première... Il est possible aussi de
faire une carte de contrôle au fur et à mesure (la masse attendu, les écarts) → on note à chaque heure la
quantité présente ainsi que tout ce qu’on fait dans le lot et ainsi la carte de contrôle se construit au fur et à
mesure. Cette carte de contrôle est signée.

c) Dossier de lot

➭ C’est l’ensemble des recueils de données qui vont permettre de reconstituer dans son intégralité le
déroulement de toutes les opérations de fabrication.
➭Il regroupe toutes les opérations et tous les contrôles. Il faut s’assurer que les opérations ont été correctement
faites et que les contrôles sont conformes aux objectifs attendus.

➭En regardant le dossier de lot on pourra conclure sur le lot :

● Acceptation ou ● Refus
→ C’est le pharmacien responsable qui engage sa responsabilité en libérant ou en refusant le lot. Attention : un
refus peut valoir très cher ou bien pas beaucoup (tout dépend des matières premières).
Également s’il existe un problème, les lots concernés sont retracés et rappelés en usine (ça évite d’avoir à
reprendre tous les produits fabriqués).

Constitution du dossier de lot :

● Dossier de fabrication
● Dossier de conditionnement
● Bulletins de contrôles (MP, PSF, PF)
● Enregistrements
● Autres informations
● Devenir du lot →la décision définitive (accepté ou refus)

MP : Matière Première (ex : poudre)/ PSF : Produit Semi-Fini (comprimé pas pelliculé)/ PF : Produit Fini (comprimé pelliculé)

→ Les dossiers de lot sont conservés pendant plus d’un an après la date de fin de validité du produit (donc au
minimum un an après la date de péremption). C’est une durée minimum, si un industriel veut garder plus
longtemps c’est possible.

d) Attention

➭ C’est un dossier qui doit être le plus complet possible mais sans être excessif car le risque est que les
personnes ne les suivent plus à cause de trop de lourdeur administrative. Il faut donc trouver un juste milieu.
Il existe des audits ou inspections en interne sur la documentation pour réviser les procédures (regrouper des
documents, simplifier…).

VII. Nécessité d’un personnel qualifié

→Il en est question dans le chapitre 2 du guide des BPF.

➭ Il est dit que la mise en place et le maintien d’un système de qualité satisfaisant de même que la qualité de
la fabrication du médicament repose sur l’ensemble du personnel → concerne tout le monde (du pharmacien
responsable au personnel qui va chercher le courrier). Les responsabilités individuelles doivent être comprises
par chacun et clairement écrites. Tous les membres du personnel doivent être au courant des BPF qui les
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concerne.

● Le Pharmacien responsable : PR, (QP)

● Le chef du département de production
● Le chef du département d’assurance
= Monsieur ou Madame Qualité
● Le responsable du laboratoire de contrôle responsabilités conjointes
● Le reste du personnel

a) Généralités

➭ Définition des responsabilités : le système d’AQ repose sur tout le monde, cependant il y a différents
niveaux de responsabilité. Il faut définir les responsabilités car chacune des personnes n'a pas la même
responsabilité. Il faut donc répartir les tâches avec des formations appropriées et une motivation entretenu
par une communication dans l’entreprise.
→Définir les responsabilités est le point de départ du management des personnes.

➭ Un organigramme de l’entreprise est nécessaire : il doit définir les hiérarchies et rôles de chacun. A tout
moment, on doit savoir où est chaque personne, le travail qu’il a à faire et la hiérarchie : « à qui on doit obéir
» et « de qui on est responsable ». Les tâches des personnels d’encadrement doivent être détaillées dans des
fiches de fonction.

b) Pharmacien responsable : PR pharmacien responsable (Operate Person)

➭ Ce pharmacien responsable est présent dans tout établissement pharmaceutique. Tout site
pharmaceutique doit être géré ou acheté par un pharmacien (mais il ne peut pas être le directeur). Tout
établissement sans PR doit fermer. Ces pharmaciens sont personnellement et pleinement responsables de
l’application du livre 5 du code de la santé publique. Notamment, veiller à ce que les personnes appelées à
accomplir les actes pharmaceutiques aient des compétences. Ils vont collaborer aux décisions avec la direction
et ils sont là pour améliorer les décisions.

➭ Le PR engage sa responsabilité a plusieurs niveaux (ce n’est pas un poste honorifique) :

● Responsabilité disciplinaire ou ordinale : ils doivent répondre devant l’ordre des pharmaciens si il y
a une infraction
● Responsabilité civile
● Responsabilité pénale
● Responsabilité fiscale

➭ Pour être pharmacien responsable il faut :

● Être titulaire du diplôme de docteur en pharmacie.
● Justifier d’une expérience pratique d’un an minimum d’analyse qualitative ou quantitative du
médicament. Cette durée peut être réduite à 6 mois si ce PR a fait un master dans l’intitulé duquel il y
a chimie analytique, contrôle des médicaments et production. Donc parfois le choix du master 2 peut
être important.

➭Rappel des sections de l’ordre :

● A : pharmacien d’officine titulaire
● B : pharmacien responsable en industrie et exerçant en industrie (B comme Bayer, Bioderma, BioNtech…)
● C : pharmacien répartiteur (C comme Cerp)
● D : pharmacien adjoint en officine
● E : tous les pharmaciens exerçant dans les départements et territoire d’Outre mer
● F : territoire d’outre mer (n’existe plus, est passé à la section E)
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 ● G : pharmacien biologiste
● H : pharmacien hospitalier
→ Pas de section pour les chercheurs, les pharmaciens des armées…

➭ L’inscription à l’ordre est obligatoire pour engager sa responsabilité dans l’industrie mais si on n’a pas de
responsabilité, ce n’est pas obligatoire d’être inscrit à l’ordre dans l’industrie.

➭ Le pharmacien responsable se fait assister par d’autres pharmaciens pour l’exercice de ses fonctions et
notamment par un pharmacien responsable intérimaire qui aura les responsabilités quand le PR n’est pas là.
Il y a aussi d’autres pharmaciens sous la responsabilité du PR.

➭ On considère qu’il faut 1 pharmacien pour 20 à 30 opérateurs de production et 1 pharmacien pour 40 à 100
opérateurs de distribution.

c) Chef du département de production

➭Il peut être un pharmacien ou un ingénieur. C’est un choix de l’entreprise.

➭ Le responsable de la production va faire en sorte que tous les produits fabriqués et stockés soient conformes
à ce qui devait être fait. Il vérifie que toute la production se passe bien, que les machines sont conformes,
s’occupe de la formation initiale et continue des opérateurs, de l’entretien des locaux et du matériel.

→On aura une intervention d’une pharmacienne du département de production.

d) Chef du département d’assurance qualité

➭Ce n’est pas forcément un pharmacien, les ingénieurs prennent de plus en plus de place dans l’assurance qualité.

➭On a deux volets dans l’assurance qualité :

● L’assurance qualité produit : permet de garantir la qualité du produit fini
● L’assurance qualité système : comment faire pour améliorer la production de l’entreprise =
amélioration continue de la production, mettre en œuvre pour que tout fonctionne mieux, soit plus
fluide et avance mieux.

➭ Il s’occupe aussi de la validation du personnel, de la formation de celui-ci, de l’entretien des locaux et du

matériel comme le chef du département de production.

→On aura aussi une intervention d’un pharmacien d’assurance qualité.

e) Responsable du laboratoire de contrôle

➭ Ce n’est encore pas forcément un pharmacien, cela peut être un scientifique, ou un ingénieur. Il s’occupe
que le contrôle soit bien fait.

→On aura une pharmacienne qui nous en parlera.

f) Responsabilités conjointes

➭ Responsabilités conjointes entre la production et le contrôle qualité. Ensemble, ils approuvent les
procédures qui les concernent tous les deux. Ils vont contrôler l’environnement de fabrication : est ce que la
filtration de l’air est correcte, est-ce la pression est correcte, l’environnement microbiologique est il aux qua

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➭Ils vont aussi agréer et contrôler les fournisseurs et vérifier les bonnes exigences des BPF.

g) Le reste du personnel

➭Cela concerne :
● Les agents de maîtrise (chefs d’équipes)
● Personnel ouvrier (que l’on appelle pas ouvrier mais opérateur)
● Technicien de laboratoire (font les manipulations, quelques analyses)
● Personnel administratif qui va s’occuper de payer les factures, passer les commandes, répondre aux
différentes exigences de l’ANSM etc…

→ Il est important de retenir la responsabilité des pharmaciens. Tous les ans, il y a des sanctions par l’ordre
pour des pharmaciens (officines mais aussi industrie).

VIII. Formation du personnel : théorie et pratique

→ L’objectif est d’avoir les bases de management, la communication est essentielle dans le management
d’équipe ! En 5ème année sous parcours industrie, il y aura des intervenants pour nous former au
management d’une petite équipe (5-10 personnes) afin d’avoir les bases.

a) Généralités

➭ Tout le personnel doit avoir une formation de base théorique et pratique au poste qui va lui être attribué
(que ce soit un opérateur, un technicien ou un jeune pharmacien). Cela lui permet de connaître les attentes,
ainsi que de sentir que la boite a confiance en lui, mais aussi de sentir que la personne a les compétences
nécessaires pour effectuer son travail.

➭ Formation sur les concepts de l’assurance qualité ainsi que des bonnes pratiques de fabrication pour toutes
les personnes : ce sera plus facile pour un pharmacien qui aura déjà des notions sur le médicament, sur les
BPF et sur lescontrôles, que pour quelqu’un qui ne connaît pas du tout les termes.

b) Le plan de formation

➭ Il y a un plan de formation initiale et un plan de formation continue tout au long de son travail. La formation
initiale est la base. La formation continue permet de s’améliorer en permanence et d’évoluer dans l’entreprise.

➭Le plan de formation se déroule en plusieurs étapes :

1. Poser un diagnostic : quels sont les besoins de l’entreprise, comment améliorer le fonctionnement de
l’entreprise, le responsable qualité peut demander à ce qu’il y ai moins d’erreurs « basiques » qui sont
facilement corrigeable, on va alors essayer de corriger avec des formations. On peut également avoir
un pharmacien responsable qui se rend compte que son équipe est très stressée pour diverses raisons
comme un manque de confiance et dans ces cas là on pourra également mettre en place des
formations. Les formations peuvent être seulement de quelques heures. Autre exemple, si on lance
une nouvelle chaîne de production pour des capsules molles, c’est plus complexe à produire et donc il
faut former le personnel.
2. Définir les priorités : on ne pourra pas tout faire donc on doit décider ce qui est le plus important et
dans
quoi on peut investir (ex : résoudre un problème dans un entrepôt, acheter une nouvelle machine…).

13
3. Elaborer le plan de formation : décider à qui va s’adresser la formation (nouvelles personnes
recrutées ou personnes en place qui va évoluer), on a donc un inventaire détaillé de l’ensemble des
formations disponibles, et celles qui ont été faites par telle ou telle personne. Il est préférable que ce
ne soit pas toujours les mêmes personnes qui ont les formations pour éviter les frustrations entre
employés. Il faut également expliquer aux employés si une formation est prioritaire à une autre et
pourquoi.
4. Identifier les moyens à mettre en oeuvre :
a. Personnel →qui va-t-on faire intervenir ? Prestataire extérieur ou interne ?
b. Locaux →chez le fournisseur ou dans la boîte ?
c. Matériel →choisir le matériel
d. Temps → séances plutôt courtes (on n’arrête pas la production une demi-journée), ou bien
faire des stages d’immersion de 3 jours si c’est à l’extérieur
e. Méthodes → favoriser le travail de groupe, faire en sorte qu’ils travaillent sur des cas ou bien
sur des machines (pour la faire tourner mieux), et que chaque personne soit engagée dans la
formation
5. Réaliser et gérer les formations : on appelle le formateur, on le fait venir et on le présente
6. Evaluer les formations :
a. Individuellement : chaque personne évalue son ressenti à l’issue de la formation, cela peut
être par écrit ou à l’oral, il faut aussi s’adapter aux personnes, certaines ne sont pas à l’aise à
l’oral (on peut même faire des petits quizz ou test au personnel pour savoir s’il est habilité ou
pas) → ce n’est pas parce qu’on a eu une formation qu’on est forcément habilité à utiliser une
machine par exemple.
b. Au niveau de l’entreprise : cela coûte cher et prend du temps donc on vérifie que cet
investissementa porté ses fruits afin de justifier ces dépenses.

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SERISIER Guylian
PAGUET Marie-Charlotte
ECIR 2-2
Mme Gautier
09/02/2022- 13h30 à 16h

Matières premières

Plan : B. Notion de lot et d'échantillonnage

A. Réception des matières premières dans l’usine de a. Définition
production b. Erreurs opératoires
a. Vocabulaire c. Classification des défauts
b. Différents types de marchandises reçues d. Niveau de qualité acceptable
c. Aménagement des locaux de stockage e. Taille de l'échantillon
d. Comment réceptionner f. Echantillonnage
e. Les documents de réception g.Prélèvements
f. Modalités de stockage des MP

Début du cours :
On va démarrer notre production et on va lancer un ordre de fabrication, c'est-à-dire qu’on va indiquer en tant que
producteur, que l’on compte tel jour à telle heure fabriquer telle quantité de tel lot de tel produit, avec des
précisions réelles.

Qu’est-ce qu’on doit dire quand on lance un ordre de fabrication ?

Il faut dire le nombre de x tonnes ou de x millier de comprimés. On peut aussi dire pour quand est ce que l’on veut
que ce soit prêt. Il faut connaître toutes les matières premières du comprimé, connaître le lieu de production et
quelle ligne de production on souhaite utiliser.
Si on souhaite demander un lot supplémentaire c’est plutôt le rôle de la supply chain, ce n’est pas trop au moment
de la production car on n’a pas tellement cette marche de manœuvre. En revanche, si on se rend compte qu’un lot
est complètement raté, alors il faut avertir cette supply chain et refaire un lot, parfois en urgence. Il faut qu’on
connaisse la recette, c'est-à-dire les bonnes quantités de matière première et il nous faut les matériaux de
conditionnement.
Enfin, il faut prévoir de faire des contrôles lors de cette fabrication donc il faut les demander aux laboratoires de
contrôle.

La toute première étape c’est de faire venir les matières premières. C’est ce qu’on va voir aujourd’hui : la réception
des matières premières. On ne commande pas les matières premières deux jours avant. Il y a un service achat qui
s’en occupe. Les bonnes pratiques de fabrication interviennent au moment de la réception des matières premières.
Le service achats s’occupe des achats. Pour que les marchandises sortent du camion et entrent dans l’usine on
appelle ça la prise en stock pharmaceutique. C’est tout une série d'opérations qui va conférer la qualité
pharmaceutique à une matière première.

A. Réception des matières premières dans l’usine de production

a. Vocabulaire

Les matières premières sont des substances utilisées dans la fabrication, qui est à la base du médicament, à
l’exclusion d’un article de conditionnement
NB : une MP peut être un mélange (ex: prémélange en véto)
La réception est un acte commercial commun à toutes les entreprises, non spécifiques des laboratoires
pharmaceutiques. On approuve, on enregistre l’entrée du médicament dans l’usine.
La prise en stock pharmaceutique est spécifique à la pharmacie, tout produit réceptionné mais non pris en stock ne
peut pas intervenir dans la composition du médicament. On va donner à notre produit une qualité pharmaceutique.
La quarantaine est une situation d'une matière première qui ne peut pas être autorisée avant d’avoir fait l’objet
d'une autorisation d'emploi, on met en quarantaine toutes les matières réceptionnées. Elle peut être physique dans
1
un endroit spécifique ou administratif avec un code barre qui fait que les matières premières ne peuvent pas être
utilisées.

b. Différents types de marchandises reçues

Dans toutes les marchandises que l’on reçoit, il y a :

- Des MP ont utilisé à un stade de la fabrication ⇒des excipients, des PA
- Des conditionnements primaires ⇒pour la fabrication des blisters : des rouleaux d'aluminium, des rouleaux
de PVC ou de plastifiant; des flacons pour les sirops, des flaconnages pour les poudres, des tubes ou des pots
pour les pommades, des rouleaux de plastiques spécifiques moulés pour les suppositoires, les gélules vides
- Des articles de conditionnement secondaires ⇒les boîtes, les notices
- Des produits semi-finis (ou semi-ouvrés) ⇒ des comprimés en vrac, fabriqués par une autre usine, des
granulés, des gélules, que l’on va ensuite conditionner
- Des produits finis ⇒des médicaments intégralement fabriqués, que l’on a fait faire par une autre usine, que
l’on va ensuite libérer et expédier.
- Des produits divers ⇒ ils n’entrent pas dans la fabrication du produit, c’est plutôt tous les produits de
nettoyages, la graisse pour entretenir les machines, les produits pour les contrôles (pipettes, cônes, géloses,
réactifs…)

c. Aménagement des locaux de stockage

On propose un rangement rationnel des produits, ceux qui sortent le plus souvent vont être proches des locaux de
production alors que les autres seront plus loin. L’idée est de ne pas traverser les locaux de rangement tout le temps.
Il faut une circulation logique, aisée, un local c’est juste un grand garage parfaitement rangé avec des sens de
circulation des feux rouges et verts, des passages cloutés, des panneaux stops…
Ils doivent être aussi propres que possibles.
Il faut des conditions d’environnement prévues avec des températures et des paramètres hygrométriques prévues
en fonction des produits. Si les gélules sont stockées dans un environnement trop humide alors elles vont se coller
entre elles. C’est pareil pour le sucre. Il y a des endroits où il y a des environnements spécifiques. Il y a une protection
contre le vol et il y a toujours une protection contre le risque de contamination animal (souris, mouche, moustique).

d. Comment réceptionner ?

Donc il y a des locaux spécifiques où sont rangés les matières premières, on les appelle magasins de matières
premières. On a du personnel affecté à cette tâche de réception de matières premières. Il faut qu’il soit accessible
par tous les moyens de transports comme notamment des camions. Pour certaines entreprises il y a des moyens de
transport plus originaux comme des lignes de chemin de fer spécifiques avec un train qui s’arrête dans l’usine avec
un quai de déchargement spécifique.
On a d’abord une zone de réception des MP, puis le magasin des MP, puis la centrale de pesée. Les matières suivent
un flux, elles arrivent, sont pesées, sont transformées, sont conditionnées puis la sortie se fait par la partie gauche et
arrive dans le magasin des produits finis puis l’expédition. Les flux ne se croisent pas.

Exemple avec un véritable plan :

On a 4 quais de déchargement puis la réception avec des grandes étagères pour ranger les produits en attente de
prélèvements. Une fois prélevées, elles vont dans le sas.
A l'extérieur on a des zones de stockage de matière première dans de grandes cuves.

Réception :
On commence par l'inspection des emballages dans le camion ; on peut choisir de ne pas réceptionner cette matière
première. Ensuite on fait une vérification des matières ; on vérifie les articles de la commande, est-ce que c'est
conforme à la commande ? au bon de livraison ?, est-ce que c’est le bon poids (brut et net) ?, la bonne marque ? On
va ensuite étiqueter, avec nos propres étiquettes avec un numéro de réception différent pour chaque lot. On a donc
un double étiquetage ; celui du fournisseur et notre étiquetage à nous. Ces matières-là sont étiquetées, puis mises
en quarantaine dans un local spécial. Elles n’en sortiront que lorsqu’elles auront été acceptées.

2
Qui réceptionne ?
Du personnel formé à la réalisation de cet acte, il faut qu’il ait conscience qu’il faut bien accueillir ces matières, pas
de risque de contamination croisée, si c’est stérile il ne faut pas les contaminer en les prélevant.

e. Les documents de réception

Généralités :
On va remplir des documents de réception. Ce qui compte, ce sont les informations dessus. On va remplir des
documents qui vont être adressés à 4 services :
- Le service achat ; il faut qu’ils sachent que les matières sont arrivées
- Le labo de contrôle, pour que le labo détermine les différents contrôles à réaliser (et donc le matériel et le
personnel à prévoir)
- Service de gestion des plannings, pour déterminer quand se fera le prélèvement et les contrôles puis la
fabrication
- Comptabilité qui va s’occuper de préparer le paiement

Types de documents :
Il y a deux types de documents (des documents de réception et des documents technique) ; la fiche de réception et
la fiche technique

❖Fiche de réception
On met la date, le nom du produit avec son code, un numéro de réception, un numéro de commande, un code pour
le livreur, la quantité commandée, puis la quantité reçue, les contenant annoncés, les contenant reçus. Le nombre de
contenant refusés. La position du stockage en quarantaine, puis après analyse. La case observation est faite pour
annoter toutes les informations étonnantes qu’on a pu observer.
Elle est en 3 exemplaires pour être envoyés à chaque acteur. La 4ème fiche est spécifique pour le prélèvement avec
la date, le nombre de prélèvements et les observations du service de prélèvement.

❖Fiche technique
Elle sert à connaître un peu mieux le produit. C’est souvent le labo de contrôle qui fait cette fiche. C'est une fiche
préparée à l’avance. Le labo de contrôle fait une fiche pour un produit avec une dénomination informatique. Il y a
une description des caractères organoleptiques (pré-rempli par le labo de contrôle), on trouve également les
précautions de prélèvement et de stockage s’il y en a, les risques encourus. On note les quantités prélevées. Avec ça,
les préleveurs savent exactement ce qu’ils ont à faire.

f. Modalités de stockage des MP

1 Règles concernant les usines pharmaceutiques

On va ensuite stocker nos matières, avec des règles pharmaceutiques spécifiques : on met à part les produits de liste
1 et de liste 2 et également les stupéfiants (système fermé à clef). On a des règles industrielles non
pharmaceutiques : stockage des acides et des bases séparément par exemple.

2 principes généraux
On distingue bien les lots des matières premières. On va suivre la rotation de ces lots et on fait souvent le FIFO (=
first in, first out, on met les nouveaux produits derrière pour ne pas perdre) ou alors parfois on fait du FEFO (= first
expired, first out). On réalise un étiquetage correct.

3 Stockage avant contrôle

Il faut savoir si la matière première est avant contrôle ou a été contrôlée. C’est un espace qui peut être matérialisé
physiquement dans le magasin avec des locaux séparés ou des peintures au sol ou bien ça peut être une quarantaine
informatique avec des codes-barres. Dans certaines entreprises, plutôt anciennes, ils peuvent mettre des grosses
pastilles de couleur rouge de 15 cm de diamètre, on les colle quand le produit arrive et on colle une pastille d’une
autre couleur (verte) une fois le produit contrôlé.
Si c’est une quarantaine administrative, il faut juste changer quelque chose dans le logiciel. Si les résultats du
contrôle ne sont pas bons, on sort la matière première pour la mettre de côté pour être sûr que ça ne partira pas en
production.
3
B. Notion de lot et d'échantillonnage

a. Définition

Un lot (BPF) : “un lot est une quantité définie de MP, d’un AC ou d’un produit fabriqué en 1 série d’opération, telle
qu’elle puisse être définie comme homogène.”
Un lot ça peut être très grand (wagon de sucre) mais également très petit (sac de sucre). Un lot ça peut être une cuve
de sirop. Pour un produit fini la notion de lot c’est l’ensemble d'un produit fini qui vient de la même matière
première initiale et qui ont été soumis à une même série d'opérations. Pour un lot c’est l'ensemble de toutes les
unités fabriquées dans un lapse de temps défini. Il est caractérisé par un numéro de lot.
Un échantillon (AFNOR) : “constitué d’un ou plusieurs individus prélevés par hasard dans un lot, sans tenir compte de
leur qualité. Le nombre d'individus de l'échantillon est appelé effectif de l'échantillon.”
Cet échantillonnage est une opération qui consiste en le prélèvement d’une partie représentative d’un lot mais qui
sera homogène. Il faut être représentatif donc il faut éviter les erreurs. (voir après)
Quand on reçoit des sacs de plantes, il y aura des feuilles et des tiges. Ce n’est pas évident de savoir ce qu’il faut
prendre. Si j’ai un fût de poudre, il y a peut-être des agglomérats. Un lot c’est vraiment hétérogène et on doit
prélever une fraction qui sera représentative.

b. Erreurs opératoires

Il y a un risque d’erreur au nombre de deux :

- Systématique : j’ai mal défini mon échantillon (j’ai pris que des feuilles ou que des tiges) il faut définir à
l’avance les facteurs d'hétérogénéité
- Erreur due à l’opérateur : il n’a pas pris le bon système de prélèvement, il n'a pas pris les bons sacs, il a
contaminé la matière, etc. C’est réparable par une bonne formation.

c. Classifications des défauts

Ces défauts n’auront pas tous la même valeur. Dans tous les cas les défauts sont une non-conformité. On les classe
en 3 catégories :
- Défaut critique : ce sont des défauts très graves et qui vont conduire à un manque de sécurité du patient. Si
un lot a ce défaut, on le rejette (ex : un injectable non stérile)
- Défaut majeur : c’est un défaut grave mais moins grave qui peut entraîner un risque pour le patient. (Ex :
injectable stérile mais peut-être qu’il y a des particules dans certains flacons). Cette fois-ci pour le rejet on se
pose la question. (ex: il manque la date de péremption sur la boite, un chiffre sur le numéro de lot…)
- Défaut mineur : c’est un défaut léger, non fréquent qui n'entraîne pas forcément le retrait du lot. ( Ex :
l'étiquette est collée de travers ). Ça nuit plutôt à l’image de la marque. Si le produit n’est pas en tension, il
est possible qu’on décolle toutes les étiquettes dans le cas de notre exemple.
C'est important de savoir quand ce n’est pas négociable et quand ça peut l'être.

d. Niveau de qualité acceptable = NQA

Le niveau de qualité acceptable c'est le niveau de défaut acceptable pour 100 unités et qu’on peut accepter que mon
lot soit acceptable.
Par exemple 5/100 pour certaines entreprises. On ne peut pas avoir du 100% tout le temps, on peut accepter un
petit carton de travers ou pas du tout.

e. Taille de l'échantillon

On définit la taille de l’échantillon. C’est une fraction du lot à étudier et qui doit être représentatif du lot. Imaginons
qu’on reçoive un lot de comprimés. Parfois on peut contrôler l’ensemble du lot, parfois le contrôle peut être
destructif pour certains et ensuite il est onéreux. Il faut définir la taille de l'échantillon. Il y a des tables pour
déterminer si on contrôle en mode très sévère, en mode sévère ou de manière plus légère. Si je sous traite à la
même entreprise depuis des années et que je sais qu’ils font des contrôles eux même, alors je peux me permettre

4
d’avoir des contrôles un peu moins exigeants que pour une entreprise que je ne connais pas. Je définis mon NQA et
la taille de mon échantillon.

f. Echantillonnage

Échantillon simple : je fais un prélèvement unique de tout mon échantillon ; je les contrôle et je vais décider si
j'accepte ou si je refuse ce lot. C’est plus simple. J’accepte pour 5 unités non conforme et je refuse pour 6, ça dépend
des tables.
Échantillonnage double : c’est lorsque je vais faire deux échantillons de plus petites tailles. Je contrôle le 1er qui me
permet de me décider. Si ce 1er échantillon me laisse indécis alors j’analyse le 2ème échantillon. Il est plus
compliqué puisqu’on en fait un premier puis un deuxième mais c’est un gain de coût réel.
Échantillonnage multiple : C’est la même chose que le double mais en faisant plusieurs échantillons. L’avantage c’est
que ça peut faire gagner du temps et donc ça peut être plus simple. C’est également un gain de coût important.

Choix du mode d'échantillonnage : en fonction de la simplicité et du coût.

Tables d'échantillonnages : en fonction d'une inspection normale réduite ou sévère j’ai des codes différents
apprendre. Imaginons un lot de 300 000 comprimés, je me retrouve dans un lot de 150 000 à 500 000, donc
inspection réduite : lettre M, inspection normale P, inspection sévère Q. Lettre P : je choisis mon niveau de qualité
acceptable, là je définis une valeur de pourcentage, on choisit la valeur 1 dans notre plan d'échantillonnage. On
regarde la table : lettre P, échantillonnage simple, on fait un prélèvement de 800 comprimés sur les 300 000, on les
met dans un même sachet, notre limite est de 1 donc on accepte jusqu'à 14 défectueux et on refuse à partir de 15.
Si j’ai décidé de faire un échantillonnage double, je reste sur la lettre P. Le 1er et le 2ème échantillon font 500 cp. Le
1er échantillon de 500 avec ma limite de qualité acceptable de 1, j’accepte jusqu’à 7 comprimés défectueux. Je
refuse si j’en ai plus de 11. Si je suis entre les 2, je ne sais pas quoi faire donc je vais analyser l'échantillon 2. J’accepte
si j’ai jusqu’à 18 cp défectueux et refuse si j’ai 19 cp défectueux.

Plan d’échantillonnage simple en contrôle renforcé :

Imaginons que j’ai fait une lettre G avec un effectif de 32, avec une valeur de 0.2, alors je refuse dès que j’ai 1 défaut
car sur la table il n’y avait pas de valeur, il faut donc suivre la flèche.

g. Prélèvement

Le prélèvement : le personnel est bien équipé avec une blouse, une charlotte, un masque. Le matériel est différent
selon le produit à prélever.

❖Solides pulvérulents granuleux

➢ Sondes poignard, des sondes à poignées creuses ou des sondes à café. Ce sont des sondes en métal qui percent
les sacs et qui prélèvent une petite quantité de produits. Ça marche sur des sacs multicouches, c'est rapide et super
pratique, on prélève où on veut dans le sac mais toujours à la surface puisque ça fait 15 cm de long. Cela ne
fonctionne que pour des sacs en papier pour des substances qui s’écoulent facilement. Lorsque l’on enlève notre
sonde, on gâche de la MP donc il faut mettre un autocollant pour fermer le trou. C’est un coup de main à attraper.
Les sondes sont soit creuses aux deux extrémités soit on verse la poudre dans un sachet.
Il existe des modèles combinés avec des éléments permettant de modifier le volume prélevé en ajoutant une réserve
au bout de la sonde.
➢ Sonde à logette ; il faut ouvrir le sac et on va les plonger dans le sac. On va voir 3 niveaux de prélèvements en
même temps. Les inconvénients c’est qu’il faut de la force pour faire pénétrer dans la poudre la sonde, elles peuvent
se tordre, et ne peuvent être ré-utilisées qu’une fois sèches. On va percer avec la sonde jusqu’au fond, la matière
entre dans la logette et puis on va tourner la logette pour fermer les 3 zones. On peut avoir des manchons de
fermeture donc on enverra la sonde en entier au labo de contrôle.
➢ Sonde à logette communicante : on fait un prélèvement en haut, au milieu et en bas mais les prélèvements vont
se mélanger et on va analyser en une opération. Comme les logettes sont communicantes, ça va pénétrer plus
facilement dans la poudre. Ça se lave de manière plus facile.
➢ Sonde à logette terminale : on ne prélève qu’au fond du sac, on en prélève très peu, on ne peut faire que des
petits diagnostics.
➢ Les cuillères spéciales “Polylofel” : sous forme de pelle, de spatule en V, de cuillère d'échantillonnage.
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➢ Mallette de prélèvement qui contient plusieurs de ces produits, elle permet aussi de prélever des liquides.
➢ Système qui permet de faire de l’analyse en proche infrarouge, sans ouvrir le sac. Il y a une fenêtre qui permet de
voir la poudre. On va, avec un scanner, faire un prélèvement et une analyse en proche infrarouge, je vais ensuite
comparer le spectre avec la bibliothèque.

❖Liquides ou suspensions
➢ Pipette classiques (comme en tp)
➢ Grosse seringue : parfois il faut des systèmes d’aspiration (pro pipette, pompe).
Cela fonctionnera plus ou moins bien en fonction de la viscosité.
➢ Bécher de prélèvement en inox : on ouvre la cuve et on prélève avec un grand manche parfois long de plusieurs
mètres (=une canne de prélèvement), on peut faire varier l’angle tout ça tout ça.
➢ Pompe aspirante

❖Produits de consistance ferme ou pâteuse

➢ Quali-sampler

❖Prélèvement en dynamique : cela se fait sans arrêter les machines. C’est un contrôle au moment de la
fabrication. On a trois types d’appareils
➢ A volet : on a un petit volet qui part par la gauche, le liquide passe et hop il se referme et la fabrication continue.
➢ A manchon : on a aussi une diffusion du produit verticalement et le manchon se déplace et on recueille une petite
quantité et le manchon revient à sa place initiale.
➢A diviseurs

Contraintes rédhibitoires :
- encombrants
- placés sur un flux régulier
- à intégrer au moment de la conception
- non étanche (donc ne peut être appliqué aux poudres toxiques par exemple)
- nettoyage difficile

6
 Pesée de matières premières

Plan :
A. Historique
B. Principe et fonctionnalité
C. La CDP, un système centralisé
a. Organisation Interne
b. Tenue du stock
c. Les locaux
d. Déroulement des opérations
e. Pesées des gros volumes
f. Informatisation de la CDP

Début du cours :
Donc on passe à l’étape suivante, on a réceptionné et on a fait les contrôles, on part du principe que tout va bien
donc on va aller à la pesée.

A. Historique

C'est exactement la même chose que ce soient pour les PA ou pour les excipients. Auparavant, les pesées étaient
effectuées en zone de production, on considérait que ça faisait partie intégrante de la production. On amenait les
MP en zone de production pour les peser. Lorsque les pesées étaient faites en zone de production, les matières
premières étaient envoyées et comptabilisées en poids brut. On pesait grossièrement dans les magasins des matières
premières et repesaient ensuite pour faire comme un double contrôle. Ce n’était pas un double contrôle très précis,
au gramme prés, mais l’idée de double contrôle était déjà là. L’idée a quand même été d’essayer de limiter les
risques, en ayant du personnel dédié à ces tâches. Mais on s’est rendu compte que ce serait sans doute mieux de
faire des zones dédiées aux pesées avec des opérateurs qui ne feraient que des pesées. C’est comme ça que sont
nées les CDP (centrale de pesée) avec des équipements adaptés, du personnel habitué et bien formé.

B. Principe et fonctionnalité

Le principe des CDP c'est de délivrer aux unités de production juste ce qu’il faut que ce soit du solide, du liquide, du
pâteux, pour des grandes ou des petites quantités, tout ça en respectant les normes hygiène et sécurité, la sécurité
pharmaceutique, le bon produit, la bonne quantité. La pesée peut se faire à l’avance. On est précis et il y a une vraie
traçabilité.

C. La CDP, un système centralisé

C’est un système parfaitement centralisé, en général ce n’est pas loin du magasin des matières premières. On évite la
perte de temps, d’énergie et les déplacements pendant lesquels des produits peuvent être cassés. L’énorme
avantage c’est qu’une même matière peut servir à plusieurs ateliers différents, on peut peser dans le même lot et
envoyé à différents ateliers. La CDP est également centralisée, c'est-à-dire que ça permet d’avoir différents types de
balances avec de vraies performances.
Une même matière peut être utilisée pour différents usages (sirop, suspension). On peut peser de l’eau pour les
formes liquides, pâteuses et solides. Il y a différents types de balances avec différentes portées avec une vraie bonne
qualité.

L'organisation peut varier selon les laboratoires.

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 a. Organisation Interne

On peut procéder par produits (spécialités) ou par lignes de poids.

● Pesée par spécialités :

On a le magasin des MP avec la MP en quantité importante, en quantité
moyenne ou en petite quantité. Dans la CDP, on a des balances pour peser le
produit 1 en petite, en moyenne et en grande quantité. On a la même chose
pour les autres produits.

● Pesée par ligne de poids :

On aura des balances qui ne servent qu'à peser par grandes quantités, par
moyennes quantités ou par petites quantités.
Dans mon magasin de MP, je pèse les matières de grandes quantités sur la
grosse balance, de moyennes contenances sur la moyenne balance…. A la fin, je
mets pour le produit 1 tout ce qu’il faut et pour le produit 2 tout ce qu’il faut.

Chaque industrie choisit, le principal c’est de ne pas se tromper de produit et

d’avoir de bonnes balances.
Certaines balances sont posées sur le sol, ou alors directement encastrées dans
le sol. On a également les balances que l’on connaît mieux comme celles
utilisées en TP.

b. Tenue du stock

Le magasin des MP va amener les matières nécessaires pour la fabrication du lot. Ces matières premières sont
affectées à un lot et ne doivent pas être utilisées pour autre chose ; on a une bonne traçabilité des matières
premières.
Quand la centrale de pesée (CDP) aura fait sa pesée sur les 30 sacs, s’il en reste, on les ramène au magasin des MP.
On note ce qu’on a pris et on note ce qui est tombé par terre par erreur.

c. Les locaux

Après dans ces centrales de pesée on a des locaux qui sont affectés à cela pour lesquels les BPF ont mis des
consignes très strictes : les sols, les plafonds et les murs doivent être lavables, nettoyables à grandes eaux. Il n’y a pas
de tuyauterie apparente pour éviter les dépôts de poussière. L’air peut être filtré ou non. C’est souvent climatisé et
le degré d’hydrométrie est défini. Le niveau de pression doit être mesuré, il faut éviter que l’air sorte de la salle et il
faut éviter des entrées d’air toxiques. Pour l’organisation, les centrales sont de grandes pièces, les alvéoles de pesées
doivent être fermés sur 3 côtés avec juste le matériel de pesé et une imprimante pour les étiquettes. Si besoin, on
peut avoir un système d'aspiration.
Sur le plan de la CDP, on va faire le circuit du personnel. La personne arrive au vestiaire, elle met la tenue centrale de
pesée, elle se lave les mains.

On va considérer que toutes cette zone est une zone grise (avant le banc chaussures) donc assez peu propre, alors
que la zone d'à côté (après le banc) est blanche donc propre c’est donc entre les deux zones que l’on va changer de
chaussures ou mettre des surchaussures pour ne pas salir la zone blanche. Cela s’appelle “le passage du banc”.

Ensuite arrivée dans la centrale de pesée il y a 3 boxes avec 3 balances différentes avec 3 personnes différentes ou la
même personne qui passe d’une balance à une autre. Les MP arrivent du magasin des MP et elles passent par le sas
matières. Les personnes qui reçoivent les MP, nettoient le sac et amène la MP dans le box adéquat. L'air arrive par le
haut et est aspiré en dessous des balances. L’air propre passe dans la centrale de ventilation dans un filtre est amené

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au niveau des bouches d’entrées d’air, il passe à nouveau dans la centrale de ventilation puis dans le filtre et il est
recyclé et ramené.

d. Déroulement des opérations

On va avoir une commande de l’atelier, puis la livraison par le magasin, et une vérification de la CDP : la centrale de
pesée va vérifier qu’on lui amène la bonne matière première, une MP qui a été contrôlée et mise en stock
pharmaceutique. Il y aura un contrôle organoleptique on vérifie que l’on reçoit bien la bonne poudre blanche et pas
bleue. Il peut arriver que l’on ait besoin de faire une rencontre des MP. Ensuite, il y a une étape de pesée : on nettoie
si c’est sale, on calibre la balance, on pose le récipient et on tare tout le matériel (couvercle, pot, élastique), on
s’équipe et on fait la pesée avec le matériel adéquat. Quand la pesée est faite, on imprime l’étiquette, elles sont
toutes reliées à des étiquettes avec toutes les données nécessaires.
Les MP sortent de la CDP et les MP sont regroupés par spécialités. On met les contenants sur une palette et on filme
la palette si non on met ça dans des grosses boîtes. Le principe est de ne pas pouvoir prendre ou rajouter qqch.
Ensuite il y a l’établissement des documents et on va rendre au magasin des matières premières ce qui n’a pas été
consommé.
Le MDMP, va vérifier que ce qu’on lui rend est bien conforme à ce qu’il attendait.
Souvent quand on tare, on met le couvercle, l’asséchant s’il y en a. On scanne le badge, la matière et la pesée. On
ferme ensuite les sachets, on les dépoussière si on les a mis à côté, et ça repart au magasin des matières premières.
Qu’est-ce qu’on fait des matières premières qui partent en production ? A la sortie des centrales de pesée, il y a
d’immense sac, on scanne tous les sachets avec les pesées, on met le document avec le nom des personnes qui ont
pesé, la quantité prélevée, et ensuite on scelle avec un serre câble en plastique.
Le magasin des matières premières va pouvoir faire une nouvelle pesée, pour un autre lot.

e. Pesées des gros volumes

Il faut peser plusieurs centaines de petits lots. On va voir une implantation sur un même niveau. On a plusieurs
options : un container souple puis un autre container dans lequel on doit peser. Pour passer du premier au deuxième
on a une aspiration de la MP. Le 2ème container est posé sur un plateau peseur. Ensuite il y a une ligne de transfert
sous vide qui va du 3ème container jusqu’au deuxième container. Il arrive parfois que l'implantation de l'entreprise
soit faite sur 2 niveaux. On retrouve les mêmes containers : le souple, puis l’autre sur un plateau peseur. La poudre
va être amenée par écoulement.
On peut avoir des organisations où les 1ères étapes avec la pesée sont au 2ème étage qui alimentent des zones de
mélange au 1er qui eux même emmènent à la fabrication au rez de chaussée.

f. Informatisation de la CDP

On va informatiser les salles de pesées, tout est enregistré, toutes les balances sont reliées à des ordinateurs.
L’identité de l’opérateur qui s’occupe de la pesée doit être enregistrée, il a un badge, à chaque pesée il fait lire son
badge pour avoir accès à la pesée. On a une responsabilisation de chaque personne. Cet enregistrement d’identité
est pour l’opérateur et pour la MP.
On garde une trace de toutes les étiquettes qui sont sorties.
L’ordinateur nous autorise à la pesée selon sa nature et son lot et on pèse. On note toujours les tares, les poids nets
et les poids bruts. On met des étiquettes sur chacun des contenants et on fait une opération de réconciliation avant
de filmer la palette. C’est le fait de dire j’attendais 12 pesées, j’ai 12 MP différentes avec 12 bonnes quantités et on
imprime un document unique qui est la trace qu’on a bien pesé la bonne matière correspondante toutes aux mêmes
lots, c'est une feuille de réconciliation. Si ce document n’est pas présent, la palette ne pourra pas être déplacée
jusqu’au site de fabrication.

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UE 2-2 Démarche qualité et bonnes pratiques Mme Gautier
THOMAS Youen
EVAIN Lena
23/02/2022 - 10h00 à 11h00

BPF : Fabrication, matériels et nettoyage : qualification et validation (chapitre 4)

I. Qualification et validation
A. Définitions
B. Exemples
C. Qualifications
1. Justification
2. Méthodologie
3. Requalification
D. Validation
1. Justification
2. Différents types de validation
3. Méthodologie
II. Nettoyage et nettoyage en place
A. Définitions
B. Contexte réglementaire
C. Agents de nettoyage et de désinfection
1. Agents de nettoyage : détergents
2. Agents de désinfection
3. Exigences de ces produits - Méthodes de contrôle
D. Conditions prérequises à la validation
E. Démarche pour la validation du nettoyage
F. Exemples

Après avoir commandé les matières, les avoir réceptionnées, contrôlées et pesées… on va s’assurer que le
matériel est propre = qualification et validation du matériel.

I. Qualification et validation
(Sera revu avec des cas plus concret par Mme Herrenknecht)
A. Définitions
La qualification est une “opération destinée à démontrer qu’un appareil fonctionne correctement et
donne réellement les résultats attendus”.
→ C’est montrer que le matériel fonctionne et que les attentes qu’on en a vont vraiment donner les
résultats obtenus. Exemple :
- Je vérifie que mon mélangeur à pommade tourne à la bonne vitesse : c’est la qualification d’un
équipement.
- On va vérifier que le personnel utilise les bons process, et est à même de faire fonctionner les machines
(on parle ici d’habilitation du personnel mais l’idée est la même).
- On qualifie les locaux pour pouvoir fabriquer correctement dans des locaux appropriés.

La validation est “l’établissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonnes pratiques de
fabrication, que la mise en œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière
première, article de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les
1
résultats escomptés”. → La validation fournit la preuve que quand on met en œuvre un process
(comprenant un ensemble d’action avec des procédures, des matières premières, du matériel… tout ça mis
ensemble) on va pouvoir atteindre le résultat escompté. Exemple : on peut valider un procédé de
fabrication.

=> On qualifie une chose (un local, du personnel, etc) et on valide un ensemble de paramètres pour
donner un résultat escompté.

B. Exemples
- Qu’est ce qu’on qualifie ? :
(Les matières premières ont déjà été contrôlées, pour les MP on va seulement vérifier que ce qu’on nous
ramène de la centrale de pesée correspond à ce que l’on attend, et on effectuera un mélange progressif afin
d’obtenir un mélange homogène).
- Le mélangeur
→ Qualification du mélangeur pour prouver que le mélangeur utilisé avec ces constituants là dans
ces proportions là en le faisant tourner de la façon dont j’ai prévu va bien me donner un mélange de poudre
homogène. - Se fait en amont (pour pouvoir l'utiliser après très largement)
- Tourne-t-il à la bonne vitesse ?
- La cuve n'est-elle pas trop remplie ? A-t-on bien un volume mort pour permettre le bon mélange ?
- L’appareillage a-t-il une enceinte fermée ou ouverte auquel je devrais protéger des émanations de
poussières ?
C’est en amont que l’on va :
- Définir la vitesse rotation du mélange
- Définir le temps de mélange
- Procéder à des prélèvements et dosage (par ex colorant) pour voir si la quantité de celui ci est bien
homogène dans chaque prélèvement
=> Permet de poser les bases, cela permet de reproduire à l’identique à chaque fois que j'aurais besoin de
refaire ce mélange là dans ces conditions là.

- Qu’est ce qu’on valide ? Les différentes étapes du procédé de fabrication (le protocole de mélange).

→ On qualifie le mélangeur et ensuite on valide tout le process.

2
Objectif : Si le résultat de mon opération de validation du mélange (qualification du matériel, essais et
vérification des résultats obtenus) est considéré comme satisfaisant, donc les doses de colorants
retrouvés dans chacun des prélèvements montrent que j’ai une poudre parfaitement homogène, alors la
prochaine fois que je referai ce mélange en appliquant les mêmes conditions opératoires, je serai sûr d‘avoir
un mélange tout à fait parfait et de ne pas avoir besoin de re-prélever et de re-contrôler à chaque fois.
Ça sert donc à poser les bases : une fois je vérifie bien à fond tous les paramètres et ensuite je vais pouvoir
reproduire à l’identique ce mélange là à chaque fois que j’en aurai besoin, dans ces conditions là.

C. Qualifications
1. Justification

3 raisons qui justifient de qualifier tout le temps :

- Élément du système d’assurance qualité : garantit la fiabilité des installations, des équipements,
de savoir comment ça fonctionne, de prévoir la maintenance.
- Élément de maîtrise des coûts : si je prends du temps pour le faire, je vais in fine produire les lots à
la suite dans un environnement parfait avec du matériel en bon état → gain de temps et d’argent car
fabrication de lots uniquement conformes.
- Exigence réglementaire : guide des BPF, dans le chapitre “locaux et matériel" il est dit “les locaux et
matériels destinés à des opérations essentielles pour la qualité des produits doit avoir fait l’objet d’une
qualification correcte”, dans le chapitre “qualification” il est dit “des procédures écrites, des comptes rendus
des mesures prises et des résultats obtenus doivent être établis pour les validations, le montage des
appareils, leur étalonnages etc”.

2. Méthodologie
- Les personnes : groupe de qualification, ce sont des personnes investies dans le protocole de qualification.
Ils vont s'occuper de planifier la qualification, de l'exécuter et de vérifier/contrôler les résultats obtenus. -
Les documents :
- Plan de qualification : programme mis au point pour savoir qui fait quoi (partage des
activités). Véritable guide qui une fois fait sera suivi. Il servira également pour la traçabilité car
pourra être montré aux inspecteurs pour prouver que les machines sont qualifiées et les process sont
validés. C’est un document vraiment utile.
- Rapports de qualification : contient tous les résultats de tout ce qu’on aura obtenu (CR de réunion,
protocoles, rapport d'exécutions, recommandations, recueil de résultats...). Pourra également être
montré comme preuve de réponse aux exigences du guide des BPF.
- Les différentes étapes : Etablissement du cahier des charges qui désigne les postes à qualifier, les tests, les
responsabilités. Ensuite on fait les 4 types de qualifications :
- Qualification de conception (QP) : lorsque j’élabore mon cahier des charges (en amont de
la production), quand je choisis la machine que je vais utiliser pour faire cette opération de mélange. Je
définis le cahier des charges auquel doit répondre cet appareillage. Je fixe les spécifications
fonctionnelles auxquelles doit répondre ce mélangeur (je prend une machine qui répond à mes
exigences).
- Qualification de l’installation (QI) : Je m’assure que mon environnement, que les caractéristiques
des locaux et des équipements permettent que cet appareil fonctionne correctement (vérification du
courant, des canalisations, de l’électricité, de l’air etc). Ça va jusqu’au moment où on branche
l’appareil et qu’il s’allume (pas après, je ne le fais pas tourner).

3
 - Qualification opérationnelle (QO) : C’est vérifier que les conditions de fonctionnement qui
seront utilisées lors de la production vont donner un bon résultat. L’équipement, l’installation, les locaux
vont faire en sorte que tout fonctionne correctement. Là on va regarder si la machine chauffe bien à la
bonne température (en contrôlant avec un thermomètre) ou si la fréquence de rotation est la bonne. On
fait fonctionner “pour de faux”, uniquement pour vérifier que ça fonctionne, que c’est opérationnel.
- Qualification de performance (QP) : on la fait fonctionner “pour de vrai”, on fait tourner
notre mélangeur avec les matières dans les bonnes proportions et on fait des

3. Requalification
Faut-il refaire la qualification ? Oui c’est la requalification, il y en a deux types :
- Requalification systématique
Avec des fréquences procédurées soit parce qu’on le décide ou parce qu'imposé par la réglementation : on
va refaire la qualification. On refait les manips pour vérifier qu’on a bien les résultats adéquats.
Exemple : pour du stérile, on va revérifier tous les x mois.
Pour les balances, on va vérifier régulièrement que la balance pèse bien la bonne masse en utilisant des
masses étalons qui sont conservés dans des conditions particulières. Ces données sont enregistrées pour
prouver que le travail est fait correctement et régulièrement.
- Requalification suite à une intervention technique
Elle peut intervenir quand on a fait une intervention technique sérieuse (par exemple : changement
de pièce, changement d’un constituant, modification d’environnement...), on sera obligé de requalifier
l’appareil. Normalement, peu souvent (fait suite à un événement particulier).

D. Validation
On sort de l’idée de la machine, on est plutôt sur un concept.

1. Justification
- Élément du système qualité : permet de garantir la fiabilité des procédés et de prouver qu’on va obtenir la
qualité voulu.
- Élément de maîtrise des coûts : grâce à la validation de mon process, pas de production de lots
non conformes/défectueux qui serait amené à être rappelé.
- Exigence réglementaire : par exemple dans le chapitre “fabrications des médicaments stériles” du guide
des BPF il est dit “les méthodes de fabrications et les procédures doivent être validés”.

Pour valider, il faut préalablement que le matériel soit qualifié. La validation consiste à l'enchaînement de
toutes les étapes avec du matériel qualifié qui donne des résultats adéquats.

2. Différents types de validation

- Validation prospective : la plus idéale. Lorsque je démarre quelque chose de nouveau, lorsque je
veux apporter la preuve que la mise en œuvre de ces différentes étapes ont bien permis le résultat
idéal. Cela permet de démontrer une maîtrise des différentes étapes critiques.
Exemple : Je veux produire un nouveau médicament, je vais valider tout un process en commençant par des
lots de petites tailles, puis des lots de plus grosse taille (lots pilotes) puis à la fin passer sur des lots
industriels. On en fait plusieurs et on prouve que lorsqu’on les fera “pour de vrai” tout fonctionnera
correctement.
- Nouvelle validation ou revalidation : Lorsque j’ai dans mon process, changé un équipement ou fait des
travaux ou changer de fournisseur de matière première (même si on a exactement les mêmes critères de

4
MP) il faudra revalider. On peut aussi revalider lorsqu’il y a plusieurs lots de produits finis qui ont des
anomalies. On va revoir chaques étapes.

- Validation rétrospective : est basée sur l'expérience acquise, je regarde ce qui a été fait jusqu’à présent de
façon critique en regardant les données expérimentales accumulées. Puisque j’ai toujours fait comme ça
et que j’ai toujours obtenu un résultat adéquat, je considère donc rétrospectivement mon résultat
comme valide → C’est pas super

3. Méthodologie
- Le groupe de validation
Avec des responsables, chacun ayant son domaine d’activité (pour éviter d’oublier quelque chose),
mais parfois plusieurs personnes peuvent aussi faire la même chose.
Ce groupe manage la validation et va la planifier, exécuter, vérifier, etc.
- La documentation
On va s'appuyer sur la documentation, (c’est la même idée que la qualification mais étendue). On a
un plan de validation, avec tous les protocoles de qualification initiaux des locaux, des
équipements, toutes les étapes du procédé, tous les recueils de résultat, tous les documents
d’approbation.
- Différentes étapes
La validation suivra ces différentes étapes. Il faut absolument que tout soit qualifié en amont. - Qualification
d’installation
- Qualification opérationnelle
- Qualification de performance
→ On ne refait pas forcément ces étapes mais on s’assure que celles-ci ont été faites correctement. -
Validation du procédé : démontrer l’efficacité, la reproductivité du procédé. Je découpe mon procédé
en plusieurs étapes et à chaque étape je caractérise le résultat de cette étape par un produit avec un
état. Je sais d'où je pars et je sais où j'arrive.
Exemple : Je sais que j’ai de telles quantités précises, de MP, et qu’à la fin je dois avoir un mélange d’une
poudre recomposée avec en proportion chacun des composants.
→ Plusieurs étapes qui permettent de prouver que le procédé est validé .

(la suite du preneur est la suite du cours).

5
 I. Nettoyage et nettoyage en place
Il faut maintenant appliquer tout ça au nettoyage et au nettoyage en place.
Travailler sur du matériel propre est indispensable. Nettoyer en amont évitera d’avoir à reprendre des lots qui seraient
contaminés (du précédant lot ou d’autres matières). On nettoie après chaque changement de lot, ça fait partie de la
production. Il faut aussi montrer qu’il faut montrer que le matériel est propre pendant un certain temps.
La validation du nettoyage ne vient pas du domaine pharmaceutique mais de l’industrie chimique (le but était de
réduire les passages d’un produit dans l’autre → risque toxique), ça s’est ensuite étendu à d'autres disciplines.

- Nettoyage.
- Nettoyage en place : avoir des protocoles qui font que le
nettoyage se fait tout seul.
Exemple : faire la vaisselle à la main (nettoyage) VS faire la vaisselle au
lave-vaisselle (nettoyage en place).
→ C’est un programme (on choisit notre dose de produit vaisselle, une
température définie, un temps de lavage...etc) qui va se faire tout seul,
sans que ce soit fait manuellement par des opérateurs. Tout ne peut pas
être fait de cette façon car installations très complexes.
- NEP = CIP (terme anglais : cleaning in place).

Installations extrêmement lourdes avec des panneaux de commandes et pleins d’options possibles. Peuvent être fixes
ou mobiles.

A. Définitions
-
Nettoyer : séparer visuellement les souillures d’une surface et les éliminer = propreté visuelle.
-
Décontamination : enlever les souillures invisibles de cette surface (par exemple contaminants chimique,
microbiologique, particulaire…) en complément du nettoyage, il faut d’abord nettoyer avant de décontaminer.
Là on va utiliser du produit, c’est une action complémentaire du nettoyage.
→ Souvent dans l'industrie pharmaceutique, le terme de nettoyage inclut la décontamination.
- Désinfection : Enlever/éradiquer/tuer les micro-organismes/virus qui peuvent être présents sur la surface.
- Lavage : C’est lorsqu’on applique une solution détergente sur une surface pour mettre en suspension/décoller
des salissures. Le lavage peut être manuel ou mécanique.
- Frottage : Je passe plusieurs fois sur une surface avec une éponge, une brosse, un chiffon… (c’est de l’huile de
coude).

1
 - Nettoyage en place : Nettoyer l’équipement sans le démonter, on fait circuler de l’eau, ajouter des produits
chimiques, rincer... La station de nettoyage en place va conduire à un résultat (décontamination, désinfection
complète du matériel).
Si le matériel n’est pas propre, on ne peut pas l’utiliser = on ne peut rien fabriquer !

Le matériel de nettoyage doit également être nettoyé lui-même pour ne pas contaminer l’appareil.
Cf guide des BPF dans le chapitre “décontamination” : “Le matériel de lavage et de nettoyage doit être choisi et utilisé
de façon à ne pas être une source de contamination".
Le niveau de propreté à atteindre est différent suivant la forme galénique que l’on veut fabriquer et suivant ce à quoi
a déjà servi le matériel et ce à quoi il servira après.

B. Contexte réglementaire
Les phases de nettoyage sur un site de production prennent du temps et de l’énergie. Cela doit être fait correctement.
Quand un matériel ou une salle est en cours de nettoyage, il est inutilisable. Un fois nettoyé, on met une étiquette
"matériel propre, peut être utilisé”. Sans cette étiquette on ne peut pas lancer la fabrication.
→ On veille à savoir à tout moment si c’est utilisable ou non. Les inspections sont très sérieuses là-dessus.
Guide des BPF : “il s’agit de procéder à un nettoyage en vue d'éviter les contaminations dont les contaminations
croisées de dépôt de poussière ou de saleté et de façon générale toute atteinte à la qualité du produit.”

C. Agents de nettoyage et de désinfection

Pour nettoyer, il faut 4 éléments d’un ensemble qu’on appelle le cercle de SINNER : température + action chimique +
action mécanique et ce pendant un certain temps.

- La température est variable (certaines choses sont nettoyées à froid, à chaud, voire à très chaud avec de la
vapeur d’eau).
- L’action chimique : utiliser le bon détergent, il faut choisir celui qui est adapté à notre utilisation.
- L’action mécanique : frotter / brosser pour décoller des choses accrochées aux parois.
- Le temps de contact : il faut parfois un certain temps de contact pour que le détergent soit efficace. Il est plus
ou moins variable pour que le détergent soit efficace.
Dans chaque condition opératoire, il faut définir nos éléments optimaux du cercle de Sinner.
Les détergents sont des tensioactifs avec des chaînes carbonées de telle sorte qu’ils ont une queue lipophile et une
tête hydrophile. Ces détergents vont donc diminuer la tension superficielle entre la phase grasse et aqueuse, ils
assurent une bonne pénétration dans les fissures et ça facilite le départ des souillures. Par exemple pour une charge
négative on va utiliser un détergent anionique alors que pour une charge positive on utilise un détergent cationique.

2
 1. Agents de nettoyage : détergents
Propriétés du détergent :
- Diminue les tensions superficielles → pouvoir mouillant.
- Assure une meilleure pénétration dans les fissures et facilite le décollement des souillures.
- Solubilise les protéines.
- Emulsionne les huiles et les graisses.
- Disperse les poussières.
- Évite la redéposition des souillures.

Mode d’action du détergent → Les molécules :

- Se fixent sur les souillures.
- Les fragmentent.
- Les disperses et les maintiennent en suspension.

Les salissures :
- Solubles (sucre, café, sirop, protéine).
- Gonflables (farine, amidon).
- Suspensibles : poussières (fibres).
- Saponifiables et/ou émulsionnables : graisses, huiles, lipides, goudrons.
- Destructibles : calcaire, rouille, tartre.

Critères de choix d’un produit détergent se fait en fonction de :

- Nature de la souillure :
- Lipides, protéines, glucides, minérales.
- Fraîche, sèche, cuite.
- Nature du support :
- Inox, métaux, plastiques, caoutchouc, ...
- Caractéristiques de l’eau :
- Dureté (teneur en calcaire dans l’eau).
- Caractère corrosif.
- Qualité bactériologique (c’est mieux avec de l’eau stérile).
- Conditions de nettoyage :
- Manuel, automatique.
- Température d’application (température ambiante, ou est-ce qu’il faut chauffer ?).
- Temps de contact.

3
Les principaux détergents : (pas à savoir par cœur)

Conditions opératoires optimales pour nettoyer l'appareillage ou le local :

- Température.
- Concentration en détergent.
- Temps de contact.
- Action mécanique.
Encore une fois, il n’y a pas de “règle générale”, il faut s’adapter en fonction des paramètres décrits plus haut.

2. Agents de désinfection (détruire les microorganismes encore présents sur les surfaces après
passage du détergent)
- 2 grandes techniques :
- Physiques : vapeur d’eau, eau très chaude (coût économique important donc souvent réservé à
certains usages).
- Chimique : avec des solutions contenant des PA antimicrobiens.
- PA antimicrobiens : ça ne sert à rien de tous les connaitre par cœur mais ça peut être bien de
connaîtrequelques noms...

4
 3. Exigences de ces produits - Méthodes de contrôle
Comment faire pour choisir le produit idéal pour désinfecter du matériel ?
- Sera compatible avec la nature de l’eau du robinet (et avec son taux de dureté, de calcium). Parfois on est
obligé d’utiliser des agents séquestrant comme de l’EDTA qui auront en plus l’avantage d’être antibactérien
parce qu’ils se complexent avec les ions calcium de la paroi des bactéries.
- Produit doit être mouillant, il doit permettre d’assurer le contact entre la surface à nettoyer et la solution.
- Antiredéposition (si les souillures retombent, il faudrait les remettre en suspension et ça fait perdre du temps).
- Moussant : emprisonne la souillure, les poussières sinon ça ne sert à rien du tout.
- Soluble : il suffira de l’éliminer par rinçage à l’eau.
- Non corrosif sur les surfaces traitées.
- “Safe” pour le manipulateur, il y a une grande attention qui est apportée à celui qui manipule le matériel. Il
ne faut pas que ce soit piquant, irritant, ect… Il y a des personnes qui doivent parfois se laver entièrement
(prendre une douche) à chaque fois qu’elles entrent sur la zone de production (parfois 2 ou 3 fois par jour) ce
qui prend du temps et ça abîme la peau donc il faut faire attention.

Malgré tout, le produit doit être efficace et on va donc évaluer l’activité :

- Tests généraux : matière active, dosage par titrimétrie, mesure des pH, viscosité, extraits secs,...
- Essais spécifiques :
- Mettre en évidence le pouvoir moussant par mélange entre le produit et une certaine quantité d’eau
et on regarde la hauteur de la mousse (la mousse ça ne sert à rien mais ça permet de se rendre compte
“qu’il se passe quelque chose”).
- Le pouvoir désinfectant :
- Ensemencer des boîtes de pétri avec des germes et on verse notre produit dessus. On va
évaluer l’inhibition du produit sur la croissance des germes.
- Challenge test : on pollue massivement volontairement (on verse une dose de germe
importante) un produit de nettoyage, puis on regarde si les germes disparaissent ou non petit
à petit, on va évaluer le taux de réduction des germes. Si les germes diminuent, c’est que le
produit est efficace.
- Efficacité in vivo : prélèvement puis ensemencement et on regarde si ça pousse ou pas.
- Tolérance des produits sur les muqueuses : on regarde si la peau s'abîme avec une application unique
dessus, si elle s'abîme après une application itérative (1 application par jour pendant 42 jours) et on
teste l’irritation oculaire au cas où il y aurait des projections.

D. Conditions prérequises à la validation

- Configuration et utilisation des locaux et équipements : on va décrire la configuration des locaux avec les
points critiques comme les zones difficilement accessibles, on fait un repérage des locaux, des flux, des
canalisations etc… On qualifie les niveaux de propretés.
- Qualification des locaux et équipement à nettoyer. On ne refait pas la qualification des locaux, mais on
revérifie qu’il n’y a pas eu de changement majeur, on regarde la température, l'hygrométrie, la pression, ...
- Habilitation du personnel chargé du nettoyage : Il faut apprendre à nettoyer et vérifier qu’il a bien compris !
- Qualification du matériel et des agents de nettoyage. On va vérifier qu’on emploie bien le bon matériel,
adapté au mode de nettoyage, qui ne va pas l'abîmer, ni générer ou transférer de contamination.
- Etablissement des procédures de nettoyage : Le nettoyage occupe énormément de temps, parfois on passe
plus de temps à nettoyer qu’à produire…
- Objectif de ce nettoyage,
- Niveau de propreté à atteindre (visuelle, physique, microbiologique, particulier, ...),

5
 - Equipements et surface à nettoyer,
- Matériels,
- Agents de nettoyage,
- Personnel : Qui le fait ? Parfois il arrive que ce soit le personnel qui fait tourner les lignes de production
mais il peut aussi arriver que ce soit des personnes extérieures ou des sociétés de nettoyage avec des
gens qui sont hyper efficaces et très pointus.
- Précautions : temps d’attente, lunettes, gants, ...
- Temps d’attente : il existe un temps pendant lequel on estime que le nettoyage reste efficace, mais
au-delà ça ne marche plus.

E. Démarche pour la validation du nettoyage

- Principe : Si je mets en place mon nettoyage, il faut que je prouve que celui-ci est parfaitement efficace.
- Organisation :
- Sélection du ou des contaminants : On va chercher une fraction représentative de la contamination
→ on sélectionne les contaminants que l’on veut éliminer, donc ce que l’on va rechercher. Mais on ne
peut pas tous les rechercher donc il faut sélectionner des contaminants spécifiques.
- Sélection des équipements et des surfaces générales (où est-ce qu’il faut vérifier que le nettoyage a
été parfaitement bien fait ?).
- Sélection des critères d’acceptation (à nous de les poser).
- Sélection des méthodes de prélèvement :
- Écouvillonnage puis mise en culture.
- Prélèvement de la solution de rinçage.
- Méthode placebo : Imaginons qu’on a fabriqué un produit A dans une machine X et qu’après
on fait un placebo (donc un produit B qui ne contient pas le produit A) dans la même machine. On
va donc chercher s’il y a un contaminant (du produit A) dans le placebo.

- Sélection et validation des méthodes d’analyse (modalités de traitement de l’échantillon, le type

d’analyse, les conditions, ...).
- Rédaction du protocole.
- Mise en œuvre de ce protocole (on fait tout “comme en vrai”).
- Rédaction du rapport et éventuellement prendre des mesures s’il s’avère que le nettoyage n’est pas
parfaitement validé.

6
 F. Exemples (seulement à titre illustratif,
la prof les a lu mais ce n’est pas à
apprendre)
→ les documents confidentiels ne seront pas dans son poly
car c’est confidentiel du coup.

7
8
L’étiquetage est super important.

9
Exemple de l'importance du nettoyage :
Retrait de lot pour les produits Pierre Fabre en 2005 : Topaal comprimé et suspension buvable et Aparoxal
100mg.
→ Ce qu’il s’est passé : la société de matière première Cargill fabriquait des MP dans un environnement
non propre, et avec des équipements dégradés. L’acide alginique (MP commun dans tous ces produits)
était fabriqué par ce labo qui n’était pas suffisamment propre.
Il y avait une carence dans la traçabilité de la production. Les contrôles qualités sur les MP n’étaient pas
correctementdocumentés.

10
Léopold Salzat 28/02/2022 14h/15h30 UE IR2 - Bonnes Pratiques de Fabrication, Mme Gauthier

FABRICATION - CONDITIONNEMENT

“Allez on se met en tenu et on fabrique”

I- Principe

Extrait du chapitre 5 “Production” :extrait du paragraphe de généralité

“Les opérations de production doivent suivre des instructions et des procédures bien définies : elles doivent répondre
aux principes de BPF en vue d’obtenir des produits de la qualité requise et correspondant à leurs autorisations de
fabrication et de mise sur le marché.

Des moyens suffisants et adaptés doivent être disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Des
mesures à caractère technique ou organisationnel doivent être prises pour éviter les contaminations croisées et les
substitutions. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d’un procédé de fabrication doit avoir été
validée. Les phases critiques des procédés de fabrication doivent être périodiquement revalidées."

Au travers de ce cours nous allons étudier les différents éléments importants du texte.

II- Point de départ

Le tout point de départ de la fabrication c’est la formule de fabrication et ce sont les instructions c'est-à-dire les
procédures qui vont devoir être suivies pour produire.

- La formule de fabrication : c’est une formule unitaire (inscrite sur le conditionnement du médicament), ou
une formule souvent centésimale pour l’industriel, et puis une formule industrielle pour le lot que l’on va produire.

Exemple d’un gel à la caféine = Percutaféine®

Ici on retrouve les principaux ingrédients de ce gel. On retrouve

la formule unitaire, la centésimale, et la formule calculée pour
un lot de 1 tonne.

On voit que pour la formule du lot les quantités sont très

importantes. Ces quantités sont pesées et apportées à
proximité des postes/locaux de fabrication par le personnel.
Suivant l'entreprise, c'est soit le personnel de production qui
vient chercher le matériel, soit il y a du personnel particulier qui s’occupe de prendre en charge les matériaux à la
pesée et de les emmener vers les zones de fabrication. Il n’y a pas de règle particulière sur cette étape du dépôt de
matière, c’est fonction de l’organisation interne.

Le lieu, le matériel, la méthode et les instructions sont détaillés pour chaque étape de fabrication, chaque contrôle
en cours, chaque stockage en cours.
-> Il y a un déroulé extrêmement précis de ce qu’il doit se passer, c’est presque minuté. On sait combien de temps doit
prendre chaque étape, combien de temps elles doivent durer et on sait ce qui a été fait avant et ce qui va suivre.

Tout cela est détaillé à l’aide de procédures, de fiches d’enregistrement. Si par exemple on a un stockage en cours
entre deux étapes, la cuve dans laquelle cela doit être stockée, est mise dans le couloir par exemple en attendant la fin
du nettoyage, mais on sait quelle cuve c’est, quelle étape elle concerne etc. grâce à une étiquette qui détaille bien tout
cela.

1
L’idée c’est qu'à tout moment si on changeait de personnel, celui qui reprend la manipulation ou la fabrication, sait
exactement ce qui a été fait et ce qu’il doit faire.

III- Règles générales de production

Les règles générales de production peuvent être retrouvées dans le chapitre 5.

Ces règles disent que la production est confiée et surveillée par des personnes compétentes qui sont formées. Ensuite,
dès qu’il y a manutention ou production cela est fait selon des procédures écrites. De même, chaque produit
intervenant dans la production (matière première, article de conditionnement, produit semi-fini etc.) est contrôlé
avant son intégration dans la production : il doit être conforme au bon de commande et à ce que l’on a commandé.

Le matériel doit être conforme à ce qui est écrit dans le dossier d’AMM : sa nature, son état de nettoyage.

On doit également déterminer à chaque fois des rendements de production qui sont comparés aux normes internes.
C’est à dire qu’en général on sait que l’on fabrique tant de comprimés à l’heure, si tout d’un coup on en produit deux
fois plus c’est qu’il y a un problème : une étape a pu être oubliée ou quelque chose n’est pas réalisé correctement etc.
Si on va plus lentement on regarde s’il y a un problème de matériel et on va contrôler cela, et si on va plus vite il va
falloir aussi contrôler ce qu’il se passe et trouver l’origine de cet évènement.

→ Les rendements de production sont donc très importants pour vérifier la normalité de la production !

Autre règle importante : on ne fabrique jamais 2 choses différentes dans le même atelier simultanément. Imaginons
un atelier de fabrication avec deux types de machines, il n’y aura jamais les deux types de machines qui fonctionnent
en même temps.

On doit tout faire pour éviter les fameuses contaminations croisées (revues plus tard dans le cours) ! +++

On se protège contre les contaminations microbiennes et croisées : particules, poussières, autre élément d’une autre
production.

Un accès aux zones de production doit être limité aux personnes autorisés : si on ne fait pas partie du personnel de
production, on ne rentre pas dans les zones de production, seulement accès au personnel de production (badges pour
entrer dans la zone).

Les étiquettes sur le matériel doivent être claires, lisibles et sans ambiguïté.

- Avant la fabrication : on doit s’assurer que le matériel et la zone de travail soient bien débarrassés de tout
produit (matière première, articles de conditionnement, ou autre produit de la fabrication précédente) et de
documents de la fabrication précédente.

- On appelle cela le vide de pièce. C'est-à -dire qu’à la fin de la fabrication on doit tout enlever et tout nettoyer.
Il ne doit rien rester (pas de petits comprimés cachés, pas de feuilles de pesée etc) : RIEN ! Associé à ce vide de pièce
il y a des locaux et matériaux propres, c’est très important.

- Et sur chaque ligne de fabrication (chaque machine à comprimé, mélangeurs etc) on vérifie aussi qu’il ne reste
rien de l’ancienne fabrication, c’est le vide de ligne.

Exemple : S’il reste un comprimé de la série précédente et qu’on le repère pendant la série d’après, si on le remet sur la
ligne, de manière innocente, et bien on aura une grave erreur ! Donc c’est très important de faire le vide.

- Pendant la fabrication : il faut bien compléter le dossier de lot au fur et à mesure, on le remplit vraiment à
chacune des opérations effectuées sinon il y a des risques d’oubli (comme en galénique où il fallait mettre les numéros
de lots au fur et à mesure de nos pesées !!??!! ++).

2
 Photos de gauche : Machine qui permet de remplir des
flacons avec des poudres.

Photos de droite : zone avec un opérateur en tenue très

sérieuse. La zone de fabrication est toute nette et très
propre.

Sur cette troisième photo on voit une autre zone. Ici c’est plutôt une zone de
conditionnement. On voit qu’il y a probablement du conditionnement de comprimés,
avec les boîtes de médicaments formées qui avancent au bout jusqu’à arriver dans le
carton.

Ici un vide de chaîne a sans doute été fait car on ne voit pas une boite, ni rien d’autre.
La ligne de production peut faire aussi bien 1 mètre que 10 !! voir même plus!

Ici la prof fait une explication du tableau, les explications sont à lire en regardant la photo. Amusez-vous bien à tout
lire.

Donc on sait de quelle ligne il s’agit, on doit mettre le produit

précédent : comment il se présentait, les numéros de lots
associés et on va regarder chaque petit bout de machine.

Sur la photo : les petits bouts de machine sont numérotés de

A à R.

La première machine en A est la table élévatrice. On va

regarder et vérifier s’il ne reste plus rien après le produit
précédent (voir case associée) et on revérifie “ici” (voir case
d’après dans le tableau). On a de même pour le B avec le
dépackeur, le tapis roulant en C, la table tournante etc. A
chaque fois on complète en mettant ses initiales pour dire :
“c’est moi, tel opérateur, qui ai bien effectué la vérification”.

Pour chaque machine on va vérifier si cela a été fait au

préalable, et on le refait à notre étape. Si des observations
particulières sont remarquées, elles peuvent être
notées aussi. On mentionne la date, l'heure, le premier
opérateur, le deuxième opérateur et puis quand ces deux
personnes ont fini (avec leurs signatures associées), l’agent
de maîtrise va venir vérifier que les deux opérateurs ont
correctement fait leur travail.

Oui, on a donc 2 opérateurs qui vérifient 1 fois chacun, à un temps différent. Puis ensuite on a l’AM (agent de maitrise)
qui vient Revérifié derrière (vite fait) pour autoriser la production.

3
 Après le vide de ligne, toujours pour la même chaîne,
on va s’intéresser au conditionnement :

Là on voit que pour le suivi de conditionnement en

flacon on va faire différents contrôles avant la mise en
route. Là encore il y a deux personnes qui vont réaliser
ces contrôles : vérifier que le code produit, le numéro
de lot, et la densité sont bien rentrés dans
l’ordinateur. On renseigne aussi de l’identification du
produit à répartir, l’indice et le code. Est-ce que j’ai
bien la fiche du suivi de conditionnement ? Est-ce que
j’ai bien vérifié le code des articles de
conditionnement du lot pour le Flacon, étiquette du
flacon, le bouchon, la notice etc ? Chaque opérateur
doit remplir ces informations.

Au dos (voir partie droite de la photo) on va mettre

l’étiquette de groupage, l'étui, l’étiquette de flacon, une notice, une vignette et on va les coller au dos de ce document
→ cela fait une trace de ce qui a été fait.

Une fois cela réalisé, on appelle l’agent de maîtrise qui vérifie ce document et le document précédent. Si tout est
conforme, le conditionnement pourra être mis en route. L’agent de maîtrise assure ainsi que le conditionnement
peut être réalisé dans de bonnes conditions.

Pourquoi on fait tout cela avant de fabriquer ? Parce que tout ce que l’on va fabriquer après va être libéré et on ne
peut pas se permettre de mal démarrer une production. Il vaut mieux retarder un début de production plutôt que de
commencer à fabriquer dans des conditions non optimales.

Tout cela est fait pour notamment éviter le risque de contaminations croisées.

IV- Les risques

➢ Les contaminations croisées : on doit les prévenir absolument !!

Si on voulait être parfait, on aurait un matériel dans un local pour fabriquer une seule chose. En réalité c’est impossible
de faire cela. On ne peut pas avoir seulement une pièce pour fabriquer par exemple du Dafalgan seulement.

Comme on ne peut pas faire ça et puisque l’on a un nombre de références importantes, on utilise du matériel
polyvalent. L'équipement et le personnel sont aussi polyvalents. Mais cette polyvalence induit la notion du risque de
contamination croisées.

4.1 L’origine des contaminations croisées

D’après vous quelles sont les origines des contaminations croisées ?

- Des résidus/poussières sur les machines/matériaux qui ont été mal nettoyées d’une production précédente
- Vapeurs, aérosols qui pourraient provenir des matières
- Contamination microbienne venant de l’eau, des opérateurs, les outils/matériels etc.
- Des formes galéniques : un comprimé qui aurait roulé après être tombé et qui aurait été remis dans la chaîne
de production alors qu’il ne faut surtout pas le remettre car il provient d’une production précédente.

4
4.2 L'importance du risque varie selon le type de contaminant et de produit contaminée

L’importance de la contamination croisée varie selon la nature/dangerosité du contaminant. Le contaminant peut-

être toxicologiquement dangereux ou sensibilisant de par sa nature (antibiotiques, hormones ou cytotoxiques).
Certains produits sont assez inoffensifs en eux-mêmes.

→ Les produits pour lesquels les contaminations croisées seront particulièrement dangereuses : les injectables !!!!

De même il faudra être très vigilants pour des produits administrés à forte dose et pour les produits administrés au
long court (les traitements chroniques, car le patient est quotidiennement exposé).

L’importance des risques varie vraiment selon le type de contaminant et le type de produits contaminés.

Question : y-at-il des mesures particulières pour les stupéfiants / substances vénéneuses ?
Réponse : Non.

4.3 Comment limiter la contamination ?

Ainsi on va réaliser des contrôles, par exemple pour la contamination

microbienne : on utilisera des milieux gélosés que l’on mettra dans des
endroits stratégiques, et que l’on récupère au bout d’un certain temps
(quelques heures) et on va vérifier s’il y a présence ou non de germes.

De même pour limiter la contamination on peut produire dans des zones séparées (c’est notamment obligatoire pour
des antibiotiques et les bactéries vivantes). Sur une ligne de production d'antibiotiques, on ne peut pas conditionner
autre chose que des antibiotiques. Parfois sur certaines lignes on doit toujours garder le même type d’antibiotique :
il existe des sites où on n’aura que de la production de céphalosporines, ou de pénicillines sur certaines machines.
Dans ces situations on a une spécificité telle que l’on ne peut pas se servir de ces machines pour faire autre chose.

Si on produit différents produits sur la même zone, il y aura des procédures de nettoyage très strictes.

Pour limiter la contamination, il faudra des vêtements précis changés tous les jours ou toutes les semaines selon les
productions. Le port de la charlotte, du masque (mais maintenant avec la COVID c’est plus un souci), le lavage de main
sont aussi des outils pour limiter les contaminations.

→ Selon les zones de production les tenues exigées seront différentes : certaines zones demandent des
combinaisons intégrales, et d’autres sont moins sévères.

On a des contrôles de la qualité de l’air, de l’eau, de la filtration, de la pression (et on évite les courants d’air).

Pour finir on retrouve aussi des sas pour entrer dans chaque zone. Un sas ne s’utilise pas n’importe comment, on
reverra cela plus tard. Couplé à ça, on a un traitement de l’air qui est bien spécifique.

4.4 Exemple

Exercice : Elle nous a demandé de répondre à l’exigence suivante.

Nous allons conditionner un médicament A (pour adulte) dans un conditionnement A. Mais en urgence, on nous
informe que l’on doit également faire de même pour un médicament B bébé (pour enfant) dans un conditionnement
B, et ce au même moment ! On risque la contamination croisée !! Aie aie aie, que faire Jamy ?
On doit juste les conditionner ici. Ce sont les mêmes médicaments (PA / forme galénique), mais dosage adulte/enfant.

Si on a le temps, on fera d’abord le conditionnement pour enfant, puis celui pour adulte. Même en cas de
contamination, le risque sera plus faible.

On peut dédier 2 équipes d’opérateurs qui font faire les 2 conditionnement en parallèle. On sépare ++ au maximum
les 2 lignes, même si c’est dans la même pièce (avec un paravent par exemple ou une ficelle si on est vraiment ruiné).

5
Il serait également intéressant de bien séparer les 2 équipes par des habits différents (couleurs ou types différents)
ainsi que les machines utilisées (on peut poser des étiquettes colorées sur les machines, en fonction du médicament
en cours de conditionnement).

Dans le meilleur des cas, les concepteurs des médicaments avaient prévu le coup et donc les couleurs seront
différentes, diminuant les risques d’erreur.

On peut également lancer les productions en décalé. On a du temps de mise en route/réglage pour les lignes de
production. On sépare quand même si possible et on commence par le dosage enfant.

Récap : On lance en parallèle, en décalé, avec une séparation maximale.

Affiche de Sanofi qui rappelle qu’il existe des contaminations :

- Produit-produit = PA x PA ; PA x excipient ; Mélange x
Produits de nettoyage etc.

- Produit-personnel = Produit fini x Poils/cheveux ; Produit fini

x Micro-organismes ; Produit fini x autre corps étranger etc.

- Produit-environnement = Produit fini x Insectes ; Mélange x

poussières ; Produit fini x Pollution atmosphérique

V- Hygiène et tenue

Exemples de tenues grave bg : plus ou moins habillé selon les tenues.

Dans chaque atelier, les spécificités de production font que les règles
d’hygiène et de tenues sont différentes. Tout cela est écrit dans les
procédures.

Il faut avoir une vigilance toute particulière sur ce sujet, c’est très “touchy” car
les opérateurs ne veulent pas forcément changer de tenues lors des révisions
des procédures et de l’équipement nécessaire.

Dans un projet de révision des modalités d’habillage AMB-P-PROC- 00327 : il

fallait qu’une équipe fasse un audit sur les tenues et propose des changements. Une étudiante intégrée dans ce sujet
avait rencontré des difficultés pour faire changer les employés de tenus, car ceux-ci étaient habitués à une tenue
particulière et ne voulaient pas changer. Cela peut aller loin : dans ce cas présent il y avait même eu des grèves pour
ne pas changer de tenue.

Globalement il faut retenir que l’on distingue 4 zones de propriétés différentes sur une zone de production. En
fonction de ces zones, les tenues vont varier.

Zone A : le médicament ne doit jamais être en contact avec l'environnement extérieur. La pièce est stérile. La vigilance
est poussée concernant la contamination du produit. La filtration de l'air est absolue, l’air est stérile.

Zone B : le médicament peut être temporairement en contact avec l’environnement/l’atmosphère. La filtration de l’air
n’est plus absolue mais reste de l’air fine. L'air n'est plus stérile ici, mais peut être recyclé. Dans cette zone il y a un
seul produit.

Zone C : Le médicament est déjà protégé par son conditionnement primaire. Il n’y a donc plus de risques que le
médicament lui-même soit en contact avec l’environnement extérieur. Dans cette situation, c’est le conditionnement
primaire qui est en contact avec l’extérieur. Les zones de type C correspondent plus à des zones de conditionnement
que de fabrication. L’air est toujours filtré mais moins sérieusement. Recyclage de l’air possible également.

6
Zone D : zone où il n’y a pas de contact avec l’environnement
extérieur et le médicament. C’est plutôt des zones de
réception des matières premières, magasins, ateliers,
mécaniques etc. On aura toujours une filtration de l’air, mais
elle sera grossière.

→ En fonction des zones les tenues varient pour répondre aux

exigences +++.

La zone A est la zone où la tenue est la plus exigeante et la zone

D correspond à la zone où la tenue est la plus simple.
Évidemment ces tenues concernent les personnes travaillant
dans la production et pas dans l’administratif de l’entreprise !

Zone D : Première tenue que l’on porte quand on arrive sur le site : blouses, ou pantalon-veste (bleu de travail), et
chaussures de sécurité qui protègent le pied si chute d’objet.

Zone C : Toujours la première tenue de la zone D avec en plus une charlotte (+cache-barbe, mais avec les masques
COVID c’est plus nécessaire). Si jamais il s’agit d’aller en zone de production où là on a un contact avec le médicament
(atelier de compression, l’atelier de mélange des pommades par exemple), il faudra passer par un sas pour enlever
cette première tenue et revêtir la tenue de zone B.

Zone B : On ajoute des gants et des chaussures spécifiques. On laisse les chaussures de sécurité et on met des
chaussures dites de zone qui seront d’une couleur différente. Ces vêtements de zones revêtis dans le sas restent
toujours dans le sas. On ne les sort pas d’une zone à une autre pour ne pas les contaminer.

7
Zone A : tenue complètement stérile,
combinaison entière, masque ou cagoule parfois
complète. Chaussure de zone.

Plus on va vers la zone A plus on est protéger.

Il y a des formations pour apprendre au

personnel à s’équiper au mieux (jusqu’à 2 ou 3
semaines de formation !)

Ce tableau montre bien que dans chaque zone on

a une tenue différente de couleurs différentes,
avec des matériaux différents bien précis et
détaillés selon la tenue, le grammage du tissu,
lesquelles sont pour hommes ou femmes, si elles
sont nominatives ou pas, s’il faut les changer tous
les jours ou seulement une fois par semaine etc.
C’est très précis+++++.

Photo qui montre un moyen d’enfiler une combinaison. La personne va déballer la

combinaison que l’on enfile en la prenant par des élastiques. Il ne faut pas mettre les
mains sur l’extérieur de la combinaison. Le meilleur moyen est de tenir un élastique,
d’enfiler un bras à l’intérieur, ensuite la deuxième manche. On met la cagoule et là
on pourra prendre le petit bout de la fermeture éclair pour fermer la combinaison. Il
y a toute une procédure d’habillage à apprendre.

5.1 Exemple : consignes d’hygiène appliqué à un atelier de fabrication

- Avant le travail : on ne passe dans l’espace qu’avec des vêtements et chaussures de zones, mains nettoyées
dans le sas avant de mettre la nouvelle tenue.
- Vêtements obligatoires : blouse, veste-pantalons, charlotte, gants, masques etc.
- Pendant le travail : on veut limiter l’émission de poussières.

→ Quel est le principal producteur de poussières/particules dans un atelier de

fabrication ? C’est le personnel !!

En restant debout immobile, on émet 100 000 particules de plus de 0,5 micromètre
par minute. Ce nombre augmente en fonction de notre activité physique.

→ Il faut donc faire attention à bien éduquer l'opérateur à ne pas trop bouger et
se déplacer. On limite au maximum les déplacements.

- Le médicament doit être protégé : on ne mange pas, on ne boit pas à son

poste de travail.
- En fin de travail : on ferme les portes en quittant la zone, on met les vêtements souillés dans un endroit précis
bien séparé des vêtements propres.

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5.2 Exemple : consignes d'hygiène appliquées à un atelier de conditionnement

Les règles sont très proches de celles de la fabrication que l’on vient de voir. Un peu moins strict.

- Avant le travail : mains propres.

- Vêtements obligatoires : charlotte et blouse, pas forcément besoin du masque et des gants.
- Pendant le travail : chacun reste dans sa zone pour protéger le produit. On ne raconte pas son Week end a son
voisin.
- Le médicament doit être protégé : on ne boit/mange
pas à son poste de travail.

- En fin de travail : on quitte son poste par les allées

banalisées (sens de circulation !)

5.3 Plan de circulation

On fait des plans de flux pour chaque zone et pour chaque atelier afin d'éviter tout croisement, et donc éviter les
risques de contamination.

On n’a jamais de retour en arrière du produit, c’est une marche en avant, afin qu’il n’y ait pas de contamination
croisée. Le produit conditionné ne revient pas dans les magasins des matières premières. Tout est bien séparé.

Ici, cet atelier a été complètement refait. En effet, les produits finis/semi-ouvrés et les matières premières se croisaient.
Donc risque d’erreur important. Il a été refait en corrigeant ce défaut de conception.

Sur la première image les flux sont représentés avec des couleurs :
- Les matières premières en rouge qui alimente les machines de conditionnement
- Les articles de conditionnement en rouge aussi
- Les produits finis sont en vert, ils repartent par le couloir
- Les produits semi-ouvrés sont en jaune : ce sont des comprimés ou gélules déjà fabriqué qui sont amener à
Proximité des machines pour être conditionné. Leur production ne se fait pas sur place mais ils sont conditionnés à
cet endroit

Les plans de circulation se font à l’avance, avant d’organiser un atelier de production.

9
VI- Installations de production : Formes sèches et formes solides

Les installations peuvent se faire sur un ou plusieurs niveaux.

6.1 Installation de production de comprimés enrobés

Sur ce schéma c’est une installation sur 3 niveaux, avec des machines
Connectées entre elles.

En haut au deuxième étage, il y a un système pour faire de la

granulation, on mélange nos poudres et on fait des grains. Puis les
grains tombent au travers d’un calibreur qui va permettre de choisir la
taille des grains.

Ensuite, ils arrivent dans une immense turbine au deuxième étage qui
est un sécheur à lit d’air fluidisé (c’est une machine gigantesque).
Quand le grain est sec, il repasse dans un système de calibration, puis
tombe dans un mélangeur en bas. On trouve une cuve qui libère de la
poudre pour alimenter la machine à comprimer, et les comprimés vont
ressortir dans une autre cuve qui est reliée à une rotopresse pour
l’enrobage. Du personnel s’occupe de la partie supérieure, et d’autre personnel de la
partie inférieure.

Autre système : Ce système permet de transférer les poudres dans un mélangeur-

granulateur-sécheur. On trouve un système de calibration en bas, puis un ascenseur
remonte la cuve en haut pour alimenter la presse à comprimés.
Une autre cuve permet d’alimenter la turbine d’enrobage.

Le mélangeur granulateur sécheur (photo toute à gauche) occupe ici toute la pièce, il fait 2000 L : c’est ÉNORME, au-
dessus du plafond ça dépasse (photo du milieu).

Ici c’est une presse à comprimés

10
Une turbine d'enrobage est une très grosse machine. On met les comprimés à l’intérieur, puis on a des rampes avec
des tiges, qui sont des buses de pulvérisation, diffusant du liquide d’enrobage. Les comprimés sont enrobés au fur et
à mesure. La turbine tourne en même temps, pour permettre un enrobage homogène.
Ici, la rampe fait 4m de long.

6.2 Installation de production de gélule

L’idée est la même que précédemment : on trouve un mélangeur, un granulateur, un séchoir ; on alimente une
géluleuse par la partie supérieure.

6.3 Installation de production de formes liquides

Les systèmes de fabrication ont des différences en fonction des

formes liquides que l’on veut produire : des suspensions, des
solutions ou des émulsions

Dans la partie supérieure, on a toujours des cuves avec un solvant, et

parfois une poudre. Il y a différentes cuves pour la mise en solution
avec différents types d’agitateurs (à ancre, à hélice, à turbine).
On fait la mise en suspension, puis on a une étape de filtration et on
arrive dans la cuve de stockage. Et enfin ça part en conditionnement.
Par exemple, si on veut produire une émulsion : on a une cuve pour
la phase aqueuse et une cuve pour la phase huileuse.

11
Cette photo donne une idée de la hauteur des cuves. On observe un
système d'alimentation qui permet d’aller de cuves en cuves et de
faire des transferts. C’est très impressionnant.

12
UEIR2-EC2 – Bonnes pratiques de fabrication
Mme Gautier – 01/03/2021 14h – 15h 30

FABRICATION ET CONDITIONNEMENT

Plan du cours :
I – Principe
II – Point de départ
III – Règles générales de production
IV – Les risques : les contaminations croisées
V – Hygiène et tenues
VI – Installations de production (formes sèches et formes liquides)
VII – Contrôles en cours
7.1 Exemples
7.2 Cas particulier des injectables
VIII – Conditionnement
8.1 Catégories d’AC
8.2 Conditionnement des liquides
8.4 Conditionnement des solides
8.5 Conditionnement et contrôles en cours

VII- Contrôles en cours

7.1 Exemples de contrôles en cours
Les contrôles en cours sont des contrôles faciles que l’on fait à côté de la machine de production des comprimés.
Ce sont des contrôles simples réalisés au cours de la production.
→ Contrôles pour des comprimés enrobés :
- Uniformité de l‘enrobage :
1. En regardant la couleur et l’homogénéité de la coloration de l’enrobage à l'œil nu afin de vérifier
l’aspect général.
2. En pesant un nombre défini de comprimés nus, et en pesant le même nombre de comprimés
enrobés. On verra normalement l'augmentation de la masse des comprimés. Ce dernier est un
contrôle facile à réaliser.
- Examen des tranches de comprimés qui peuvent être moins enrobées que le reste (donc moins colorées),
et vérification que les gravures sur le comprimé soient intactes et non masquées par l’enrobage.
- Essai de désagrégation du comprimé une fois enrobé
- Essai de dissolution
Les essais de désagrégation et de dissolution peuvent se faire à différents pH. Ces 2 essais sont davantage réalisés en
laboratoire et pas directement au pied des machines en cours de production.

→ Contrôles pour des comprimés nus (sans enrobage) :

- Uniformité de masse : en pesant les comprimés et en remplissant une carte de contrôle de la pesée au fur
et à mesure de la production
- Test de dureté : en déterminant la force nécessaire pour casser le comprimé
- Test de friabilité : avec une roue qui tourne - Mesure de l’épaisseur, de la taille, et du diamètre du comprimé
- Dépoussiérage : A la sortie des machines à comprimés des petites machines sont chargées d’enlever les
petites poussières qui n’ont pas été comprimés lors de la production. On va donc vérifier que le dépoussiérage est
efficace en regardant s’il n’y a pas de poussière sur les comprimés.

→ Pour des comprimés conditionnés (en blisters) :

On fait un essai à l’aide d’une cloche à vide avec de l’eau et du bleu de méthylène afin de vérifier qu'il n'y ait aucuns
trous dans le blister.
1. On met le blister dans la cloche,
2. On fait le vide, et on relâche
3. Si le comprimé devient bleu c’est que l’eau s’est infiltrée dedans et donc qu’il y a un trou dans le
blister
On réalisera ce test sur un petit nombre de blisters tout au long de la journée, par exemple on teste 3 blisters toutes

1
les 15 minutes. Bien sûr on ne teste pas tous les blisters au cours de la journée.

Si un lot n’est pas conforme et ne répond pas correctement aux tests, on isole la partie de la production dont est issu
l’échantillon testé

7.2 Cas particulier des injectables

Il existe une spécificité dans le cas des injectables : la libération paramétrique (elle n’est pas possible pour les autres
formes galéniques).
Le principe, c’est que quand tous les contrôles en cours de production ont été très rigoureux (réalisés, vérifiés et
approuvés), on peut effectuer une libération paramétrique du lot. C’est-à-dire qu’on se passe du test de stérilité final
sur le produit final, parce que tout ce qui a été fait avant a été fait de manière super rigoureuse.
C’est une démarche de simplification des tests en cours de fabrication. Le fait de se passer du contrôle final permet
de libérer le lot plus rapidement. Le test de stérilité final dure plusieurs jours, parfois plusieurs semaines. La libération
paramétrique nous fait donc gagner beaucoup de temps. Mais il faut prendre toutes les garanties nécessaires.

Ce qui implique :
• qu’on n’utilisera seulement certaines méthodes de stérilisation,
• que les méthodes de fabrication ont été validés de manière rigoureuse (beaucoup plus que les autres
formes galéniques),
• que les récipients et les systèmes de fermeture sont parfaitement étanches (contrôles encore plus poussés
que pour les autres formes galéniques).

Il faut aussi qu’il y ait sur le site un ingénieur expérimenté et formé à l’AQ stérilité, et un microbiologiste. Il faut donc
remplir plein de conditions pour pouvoir faire de la libération paramétrique, ce n’est pas facile. Ça peut prendre
plusieurs années.
Vers 2018, Mme Gautier a posé la question au responsable de production d’un site qui ne produit que des injectables
(et qui est donc normalement parfaitement au point sur la stérilité). Le responsable lui a répondu qu’ils avaient
commencé à s’adapter pour passer à la libération paramétrique 1 ou 2 ans avant, mais qu’il leur faudrait encore 7 à 8
ans pour être totalement prêts.

/!\ Le mirage est toujours obligatoire pour 100 % du lot.

C’est le seul contrôle qu’on réalise vraiment sur chaque unité. Il peut être automatique, ou manuel.

Quand il est automatisé, une caméra regarde tous les flacons, un par un. Quand il est manuel, les opérateurs sont
assis face à un mur avec une partie noire et une partie blanche. Ils prennent un flacon, le mettent devant l’écran noir,
le retournent, et recommencent devant le fond blanc. Certaines particules se voient mieux sur un fond blanc, et
d’autres se voient mieux sur un fond noir. Les opérateurs sont affectés à ce poste par rotation (3 quarts d’heure ou
une heure chacun), et ont d’autres missions à côté. Il est totalement impossible de rester attentif si on fait ça toute la
journée, ça devient machinal.
Tous les contrôles en cours qu’on a effectués auparavant sont menés sur des échantillons représentatifs

VIII – Conditionnement

8.1 Catégories d’AC

Conditionnements primaires :
• contenant
• bouchon

Conditionnement secondaire :
• notice,
• étui,

2
 • dispositif d’administration,

Conditionnement tertiaire :
• film plastique qui entoure les palettes,
• caisses cartons.
→ tous ces articles sont réceptionnés et contrôlés. Des tests sont menés sur des échantillons.

8.2 Conditionnement des liquides

La toute première étape, c’est l’alimentation en flacon.
On utilise pour cela une dépackeuse sur laquelle arrivent les
packs flacons entourés d’un film plastique. L’appareillage
découpe latéralement le film et une mâchoire attrape la
partie supérieure pendant que les flacons continuent à
avancer et arrivent sur un chariot qui les soulève.
Le film tombe quand le chariot soulève les flacons. Ca évite
d’avoir à faire le déconditionnement à la main.
Dans certaines lignes de conditionnement de médicaments,
les flacons sont déconditionnés manuellement. Quand on
reçoit beaucoup de flacons, c’est mieux d’utiliser une
dépackeuse.
On a toute une ligne de flacons qui est poussée vers une table rotative. Celle-ci les pousse vers un
rail, et les flacons arrivent alors dans la souffleuse, la laveuse ou la remplisseuse.

Soufflage : pourquoi est-ce qu’on souffle les flacons ?

Cela permet d’enlever les poussières qui pourraient se trouver dans le flacon. Un bras soulève les
flacons un par un, les retourne. A ce moment-là, de l’air est soufflé dans le flacon pour faire tomber les
éventuelles poussières, puis le flacon est retourné et reposé.
Parfois, on a un lavage à la place du soufflage. Les flacons passent dans un bain d’eau. Ils sont
retournés dans le bain, puis on les sèche et on les envoie vers la remplisseuse.

Remplissage et bouchage
Les flacons suivent le rail. La remplisseuse comporte 6 pompes reliées à 6 tubes qui descendent
dans 6 flacons pour y déverser la quantité de liquide adéquate. Puis les flacons continuent et ça
recommence.
Ca, c’est la remplisseuse linéaire, qui s’appelle ainsi parce que les flacons arrivent les uns après les
autres, horizontalement.
Mme Gautier a montré un autre type de remplisseuse, celle-ci a plein de têtes. Chacune des têtes
commence à remplir un flacon, tout en le faisant tourner sur la table. La machine remplit 8 flacons en
même temps et les fait avancer. Puis les bouchons arrivent, sont fixés sur les flacons, et ceux-ci continuent
leur progression.

8.4 Conditionnement des solides

a) Conditionnement primaire
Blistériseuse
Les conditionnements primaires des solides sont des blisters (pour les comprimés et les gélules).
Les comprimés arrivent via une trémie d’alimentation. La trémie est constituée d’un plateau vibrant
qui fait glisser les comprimés vers une table, puis vers des rails qui se déversent dans les blisters. Avant ça, il
faut former les blisters.
Comme on l’avait vu dans le cours précédent, les blisters sont fabriqués sur place. Le site de
fabrication commande des rouleaux de films alu et plastique pour les fabriquer. Le film plastique passe dans
une « gaine » (= de petits rouleaux qui la font avancer). Le but, c’est d’étendre la feuille pour faire disparaître
toutes les imperfections. La feuille plastique passe ensuite entre 2 surfaces chauffées, qui la ramollissent

3
juste assez pour qu’elle prenne la forme des moules quand elle passera dessus (→ formation des alvéoles).
Le blister qu’on vient de fabriquer a le temps de refroidir avant que les comprimés ne tombent dedans.

Les comprimés (au milieu, en rouge sur le schéma) tombent dans les alvéoles, et une roulette passe
par-dessus pour bien faire entrer les comprimés dans leurs alvéoles. On a en plus 2 mâchoires qui
permettent d’être complètement certains que tous les comprimés sont bien à plat. On colle alors le film alu
(bleu). Cette fois, la machine l’étend juste sur le blister (on ne l’étire pas parce qu’il risque de se déchirer ou
de s’abîmer). Il faut que le film soit parfaitement lisse.
La feuille de papier alu passe par-dessus un rouleau avant d’être collé sur le blister par la machine.
2 mâchoires le chauffent un peu pour qu’il fusionne avec le plastique. C’est le thermoformage (on chauffe
pour former les blisters). La température est réglée en fonction de la composition des blisters. Une fois les
bandes de blister formées, elles sont découpées en petites plaquettes (rangées de 5, 10 comprimés, ...).

Résumé : bandes de blisters ouvertes, avec les comprimés → bandes de blisters fermées par le papier alu
→ petits blisters

Est-ce que le thermoformage peut affecter la composition des comprimés ?

Les plaques chauffantes n’entrent pas en contact avec les comprimés, et le plastique refroidit avant
d’entrer en contact avec le médicament. Les principes actifs ne sont donc pas affectés.
Les machines industrielles chauffent pendant quelques millièmes de secondes à quelques secondes
(3 secondes maxi). La fac possède une petite blistériseuse qui fonctionne comme une machine à gaufres.
On a un moule dans lequel on place des blisters (la fac les achète tout prêts, avec le plastique déjà formé
d’un côté et l’alu de l’autre). On remplit les blisters avec nos comprimés, on ferme l’alu, on met les blisters
dans l’espèce de machine à gaufres. Celle-ci chauffe pendant environ 20 secondes, à une température assez
élevée pour qu’on se brûle si on la touche. Mais même dans ces
conditions, les PA ne sont pas affectés.

Ensacheuse
On a un rouleau formé d’un complexe d’alu/PVC, de
papier/PVC ou de papier. La feuille est déroulée et étirée, puis
elle est coupée en 2 dans la largeur au fur et à mesure qu’elle
avance.
Les deux moitiés sont rabattues de manière à se trouver l’une
en face de l’autre et passent entre 2 mâchoires qui les collent.
On commence par les côtés, puis on soude le bas. A ce moment,
la poudre est versée dans le sachet. La machine colle alors le
haut du sachet en même temps que le bas du sachet suivant.
Elle coupe le sachet, le sachet tombe, et on remplit le sachet
suivant.

Remplisseuse
La poudre peut arriver via une vis sans fin. La poudre est
sur une grande trémie, et descend grâce à la vis. En réglant le nombre de tours que fait la vis, on contrôle
très exactement le volume de poudre qu’on met dans les sachets/flacons.
Parfois, le remplissage se fait par un contrôle de la masse. Là aussi on a une vis (ce n’est pas une vis
sans fin), qui fait tomber la poudre dans les flacons. Ceux-ci passent un par un sur une balance. Les flacons

4
 qui contiennent trop ou trop peu de poudres sont éjectés.
Ce procédé fonctionne aussi très bien pour les liquides : ça pourrait très bien être du Lansoyl ou de
la confiture.

b) Conditionnement secondaire
Étiqueteuse : En France, on imprime tout sur la boîte en carton, mais certains pays utilisent encore des

vignettes. Formeuses de barquettes

Empileurs

Encartonneuse
Quand les boîtes en cartons (conditionnements secondaires) arrivent, elles sont pliées. Elles sont
déjà séparées les unes des autres, et empilées les unes sur les autres. Un paquet de boîtes vient alimenter
la machine. Ensuite, des espèces de godets viennent prendre le nombre de blisters dont on a besoin. Les
godets sont placés dans de petites barquettes métalliques. Les barquettes viennent ouvrir la boîte en
carton. La boîte est ouverte, retournée, et on y met les blisters. Puis on commence à la fermer : 1ère patte
latérale, 2ème patte latérale, puis la patte latérale. Le
modèle qu’elle a montré est une encartonneuse
horizontale. Il existe aussi des encartonneuses circulaires.
Il y a vraiment plein de façons de faire. Certaines
machines mettent aussi les notices. On a une
alimentation en notice. En général, les notices arrivent en
rouleau. Elles sont alors découpées et pliées, puis placées
autour du godet qui vient chercher les blisters.
Dans d’autres machines, les notices sont posées
verticalement. Les boîtes arrivent d’un côté, et les
blisters de l’autre. Le godet les pousse dans la boîte et la
boîte se ferme. La boîte est ensuite placée dans son conditionnement tertiaire : c’est le fardelage.
On peut avoir des lignes sur lesquelles tout s’enchaîne : fabrication des blisters, alimentation en
comprimé et conditionnement secondaire.

c) Conditionnement tertiaire
On appelle fardelage le fait d’emprisonner plusieurs boîtes les unes avec les autres. Il y a 2 façons de faire. La
première, c’est le banderolage : on enroule une bande de film autour d’un paquet de boîtes, ou alors on chauffe
une
très grande bande pour la refermer autour des boîtes.

Banderolage
Les boîtes s’empilent, et quand on arrive à la bonne
hauteur, la pile avance et le film l’entoure. On scelle le film
en le chauffant. Les ensembles de boîtes avancent les uns après les autres, et les uns sur les autres. La pile
arrive sur une espèce d’ascenseur qui descend, on repousse des boîtes par dessus, l’ascenseur redescend,
… jusqu’à ce qu’on ait un empilement de boîtes. Les boîtes sont poussées dans un carton ouvert, puis le
carton est fermé. Ca, c’est l’encaissage automatisé.
Il arrive régulièrement que l’encaissage se fasse manuellement. Ça dépend vraiment du rythme de
production. Les machines sont pilotées par des opérateurs, pas par des pharmaciens. Les pharmaciens ne
sont pas là pour l’aspect mécanique, mais pour les aspects qualité, conformité, bonnes pratiques. On ne
nous demandera jamais de nous retrousser les manches et de bricoler une machine. Si on veut, on peut,
mais ce n’est pas le rôle du pharmacien.
Une machine effectue une opération (ex : l’encartonnage, le fardelage, ...). Mais pour chaque
machine, on peut régler le format : on décide du nombre d’alvéoles qu’aura chaque blister, du nombre de
blisters dans une boîte… C’est le changement de format. Si on produit un lot de boîtes qui ne contiennent
qu’un blister, il faudra changer de format avant de fabriquer un lot de boîtes qui contiennent chacune 5
blisters. Ca, c’est le travail des opérateurs ou des régleurs (encore plus doués en mécanique que les
opérateurs). Ce temps de préparation est très important : le bon déroulement de la production dépend du
5
changement de format. Pendant ce temps, on ne produit pas (on ne fabrique rien → ça coûte), mais si c’est
bien fait la suite tourne toute seule.
On ajoute les machines les unes à la suite des autres, et on peut décider à tout moment d’en
enlever une. Par exemple, si on fabrique un médicament pour lequel il n’y a pas de notice, il suffit d’enlever
ou de bloquer l’alimentation en notice. C’est un peu comme un jeu de mécano, on n’a pas besoin de
changer de chaîne de production à chaque fois.
Maintenant, il faut marquer les boîtes. On a des systèmes qui impriment directement sur les boîtes
en carton, mais on peut aussi imprimer et coller des étiquettes sur les boîtes. Dans les très gros sites de
production, les caisses sont empilées les unes sur les autres de manière automatique. Dans la plupart des
sites (un peu plus petits), les caisses sont empilées manuellement par les opérateurs. Quand les caisses
sont empilées (avec les écritures vers l’extérieur), on va procéder au banderolage. Un film plastique vient
protéger la pile de caisses. C’est un peu comme quand nos valises sont entourées de film plastique à
l’aéroport (mais à une échelle complètement différente).

8.5 Conditionnement et contrôles en cours

Vidage de ligne/de chaîne : c’est très important
Il faut vérifier qu’aucun blister ou comprimé ne traîne dans un coin de la machine (ils pourraient se
glisser dans le lot suivant). Même chose pour les boîtes en carton.

Concordance :
On vérifie qu’on a le bon médicament avec la bonne formule galénique, le bon principe actif les
bons éléments de conditionnement (boîte, notice) et les bonnes informations. Dans un coin de la boîte, on
va noter le numéro de lot et la date de péremption. Il faut que tous ces éléments concordent. On ne
commence pas tant qu’on a pas vérifié la concordance. Cette concordance fait l’objet d’un document.
Si on a bien fait le vide de ligne et la concordance, on va pouvoir démarrer. Pour qu’on puisse
démarrer, il faut que l’agent de maîtrise dise que tout est bon. Il appelle souvent le pharmacien qui dit qu’on
peut commencer. Vient ensuite le suivi du conditionnement. Le conditionnement d’un lot dure au minimum
une demi-journée. Parfois, ça peut durer plusieurs jours. Il faut donc effectuer un suivi du conditionnement.
La dernière étape, c’est l’acceptation du lot. Elle a lieu une fois que tous les contrôles sont finis.

Parmi les contrôles de conditionnement des formes solides, il existe des procédures automatiques
et des procédures occasionnelles. Mme Gautier a montré une procédure dont le but est de définir le rôle du
controleur qualité en atelier.

On distingue 2 types de contrôles en cours :

• ceux qui sont effectués par les opérateurs qui font avancer la ligne (ceux-ci sont tout le temps
dans l’atelier),
• et ceux qui sont effectués par l’assurance qualité (AQ). L’AQ détache quelques personnes pour
qu’elles aillent faire des prélèvements sur le lot 1, 2 ou 3 fois par jour. Ces personnes sont
complètement indépendantes de la procédure : elles n’ont pas la tête dans le guidon et ne
font pas ces contrôles régulièrement.

La procédure qu’on va décrire maintenant, c’est celle du contrôleur qualité en qualité (celui qui ne
sort pas de l’atelier). Grâce à ce document, il sait exactement ce qu’il doit faire, quand il le fait : en priorité
au démarrage d’un produit, à chaque changement de lot, à chaque changement de présentation. Si c’est le
même lot et la même présentation, l’opérateur doit effectuer ces contrôles au moins une fois par jour.

Au démarrage, l’opérateur :
• vérifie le nom du produit, le numéro de lot et la date d’expiration qui sont affichés sur la
ligne de production,
• contrôle la concordance,
• vérifie qu’il ne reste rien dans la chaîne (vide de chaîne),
• fait le contrôle en appliquant la procédure,
• et finalement, il identifie le produit.

La procédure détaille précisément la façon de prélever les échantillons : prélever une boîte, vérifier

6
la présence et la conformité de tous les articles, coller l’étiquette du produit sur la feuille, copier les
inscriptions (date de péremption, n° de lot).
Pour le contrôle d’identité et d’aspect du produit, il faut ouvrir une plaquette (quand no contrôle
des comprimés/gélules), identifier le produit par la couleur et le marquage, vérifier l’aspect du produit (pas
de tâches, pas de poussières, vérifier que le sachet est scellé et étanche). Dans le cas des sachets, on peut
être amené à effectuer le même test d’étanchéité que pour les blisters, en utilisant la cloche à vide et le
bleu de méthylène. Il faut également contrôler l’environnement des lignes et des postes de travail.
Il peut être amené à décider qu’on va subdiviser le lot en plusieurs fractions. Par exemple : première
fraction = 1ère heure = x boîtes = x cartons → on le sépare du sous-lot suivant. De cette manière, on n’aura
pas à jeter tout le lot si on détecte un défaut : on en jettera seulement une fraction. Il peut arriver qu’on
inscrive le mauvais numéro de lot sur les cartons, et qu’on produise un million de lots avant de s’en rendre
compte. Si on n’a pas subdivisé notre lot, on devra jeter un million de boîtes. Si c’est un produit qui est en
rupture de stock ou qui coûte cher, on déconditionne tout à la main, et on remet les blisters dans
l’encartonneuse pour reconditionner.
Sur certains sites de production, des affiches soulignent l’importance du vide de chaîne pour que
les opérateurs fassent très attention.

Exemple de procédure : Vide de ligne, mise en route, fonctionnement, nettoyage de l’atelier de

conditionnement de comprimés, comprimés pelliculés, comprimés enrobés et gélules
C’est une procédure très complexe, qui décrit tout depuis le démarrage, jusqu’au début de la
production du lot suivant. On trouve dans cette procédure :
• description des lignes,
• vide de lignes,
• contrôles à effectuer avant la mise en route,
• mise en route,
• fonctionnement,
• repérage de la production (comment on calcule les rendements),
• nettoyage des lignes de conditionnement.

La prof a montré une procédure réalisée par un ancien étudiant pendant son stage de 5ème année
(Dossier de répartition du conditionnement primaire, contrôles de démarrage pour le conditionnement de
poudres injectables). Chaque laboratoire présente ses documents de qualité d’une manière différente.
Les procédures constituent un savoir-faire industriel, le savoir-faire de l’entreprise. C’est pour cette
raison qu’elles sont super confidentielles, les entreprises n’ont pas envie que leurs procédures circulent.
Sinon, les autres entreprises pourraient reprendre exactement la même procédure. Quand on fera nos
rapports de stages en P5, on verra qu’il y a plein de choses qu’on a pas le droit de mettre dans nos rapports.
A chaque fois qu’on modifie une procédure, il faut noter la date. Ici, c’était une procédure qui avait
été créée en 2007. On voit toute la liste des modifications qui ont été faites depuis. De cette procédure, elle
a extrait un document qui explique comment faire le vide de chaîne dans la salle de conditionnement.

→ Comment faire le vide de chaîne dans la salle de conditionnement ?

Au départ, on a un document vierge, qu’on va compléter au fur et à mesure.
On passe d’un lot d’Ampiclox à de l’amoxicilline 1g. On regarde les machines une par une : sertisseuse,
caméra, puis l’entrée de la laveuse, la laveuse...
Toutes les étapes sont décrites. Dans le cas de la sertisseuse, par exemple, le document indique qu’il faut
vérifier qu’il ne reste pas de flacon à l’intérieur de la sertisseuse et sur les pourvoyeurs. Le 1er opérateur fait
son 1er contrôle, puis ils les font tous. Ensuite, il faut vérifier l’élimination des déchets capsules à l’intérieur
de la sertisseuse, puis vérifier qu’il ne reste pas de capsule dans la girafe (partie de la machine qui fait
comme un grand cou), dans le bol...
Les 2 opérateurs contrôlent tout, en signant la feuille après chaque étape. Les opérateurs
s’organisent comme ils veulent pour faire les contrôles, mais il faut tout faire. Quand on a tout fait, on
appelle l’agent de maîtrise pour lui dire qu’on peut passer à l’étape suivante.

Document de qualification au vide de chaîne (réalisé par le même étudiant) :

Ce document montre comment on forme le personnel au vide de chaîne. C’est toujours l’étudiant
de 5ème année qui a mis à jour le document et réalisé les formations. Il s’agissait de vérifier si les

7
opérateurs étaient qualifiés pour faire le vide de chaîne. Seulement 4 services disposent de cette procédure,
parce qu’ils en ont besoin (→ il y a une liste de diffusion). Les autres services n’y ont pas accès. La
procédure suit le même plan que d’habitude : objectifs, description des modalités de qualification du
personnel, responsabilité, champ d’application et processus de qualification.

Le processus de qualification se déroule en 3 étapes :

• qualification théorique qui permet à l’opérateur de bien comprendre le principe du vide de chaîne ;
• l’opérateur fait la première vérification du vide de chaîne → on le met face à de petites situations
grâce auxquelles il s’entraîne → c’est à ce moment-là qu’il est qualifié ;

• il faut que l’opérateur vérifie le vide de chaîne au cours d’un lavage pour être qualifié. Le formateur
choisit une situation, parmi 4 cas fictifs. Le formateur place des éléments à trouver (flacons,
capsules, étiquettes, …). L’opérateur doit effectuer la 2ème vérification et compléter le document
d’enregistrement. Le formateur peut être amené à poser des questions à l’opérateur. L’évaluation
porte sur la pratique du vide de chaîne et sur l’enregistrement. Dans chaque cas, il y a 10 points
critiques et 10 autres éléments un peu moins graves. Pour être qualifié, il faut que l’opérateur
trouve 75 % des éléments, dont les 10 points critiques.
+ on fait une requalification tous les 3 ans

On enregistre la qualification du vide de chaîne, le nombre d’éléments trouvés. On calcule le score,

puis on joint le certificat au dossier de formation. Une personne qui ne valide pas la formation théorique ne
pourra pas passer à l’étape suivante de la qualification.

Exemples :
Ne pas trouver le flacon oublié près de l’ordinateur ou de la caméra est une faute rédhibitoire. Ne
pas les trouver peut nous faire rater la qualification. Le formateur enregistre ça et le met dans le dossier. Les
employés qui n’ont pas réussi peuvent réessayer la fois suivante.

Si on a validé la concordance et le vide de chaîne, on peut démarrer. C’est le pharmacien

responsable de l’atelier de fabrication qui regarde tous les documents. Il peut aller voir les machines.
Ensuite, il lance le lot.

En plus des contrôles en cours, on effectue des contrôles du matériel de contrôle. On a des caméras
qui vérifient qu’il y a bien un comprimé dans chaque alvéole.
On contrôle aussi le poids et l’aspect du comprimé, la présence du prospectus, ... Est-ce qu’il y a un
défaut mineur ? Majeur ? Critique ? Exemples de défauts :
• flacon sale à l’extérieur = défaut mineur,
• sale à l’intérieur et fêlé = défaut majeur.

Autre exemple d’autocontrôle sur ligne pour le Tardyferon : en sortie, on examine 6 blisters. On vérifie le n°
de lot et la date d’expiration.
→ on a aussi des fiches pour prélever un morceau de l’aluminium qui sert à fabriquer le blister. → contrôle
de la présence du prospectus. On prend une notice et on la colle sur le document. → nettoyage des lignes :
est-ce qu’on nettoie les lignes quotidiennement, ou seulement en fin de production ? Quel était le produit
conditionné auparavant.

Une fois que le lot est fini, il part vers le magasin des produits finis. On doit alors effectuer les
contrôles sur les produits finis. Les prélèvements ont été faits (c’est quand l’équipe de l’AQ est venue
pendant la fabrication du lot), et on va passer aux contrôles (dissolution, teneur en PA, masse, pureté, ...). Il
peut s’écouler quelques jours avant qu’on ait les résultats. Une fois qu’on les a, le laboratoire de contrôle dit
si le médicament est conforme aux exigences ou non. Il ne libère pas le lot, ce n’est pas le labo qui s’occupe
de ça. C’est à ce moment-là qu’intervient
l’assurance qualité de produit. Elle vérifie si on a bien tous les documents, et s’ils sont tous conformes.

8
Après cette vérification, on pourra décider, ou pas, de libérer le lot.

D’abord vient le document de suivi de lot, avec le nom de la spécialité, la date de mise en œuvre.
Ensuite, on a 3 parties : fabrication, conditionnement et contrôle. Dans la partie de fabrication, on vérifie si
les matières premières ont bien été libérées et s’il y a bien une fiche de suivi de fabrication. On ne regarde
pas encore le contenu, pour l’instant on veut juste savoir si on a les documents. Ils nous faut les fiches de
données, les quantités, ... Est-ce que le responsable de fabrication a bien complété les documents ? Ce sont
vraiment des documents qui avancent, se complètent avec le produit.
Pour le conditionnement, il faut que les quantités mises en œuvre, dates de début et de fin du
conditionnement (ça peut durer plusieurs jours) soient indiquées. On doit aussi trouver le code du produit
fini, modèle, n° de lot, nombre d’unités produites. Le rendement de production est une bonne indication de
ce qu’on fait, et de la manière dont on le fait. Pour la conformité du conditionnement : est-ce que le
responsable l’a validé ?
Est-ce qu’on a bien effectué tous les contrôles ? Analyses toxicologiques, microbiologiques,
immunologiques (selon les besoins, on ne les fait pas tous à chaque fois, mais on sait ce qu’on doit faire
pour chaque produit) ? Est-ce que les résultats sont en adéquation avec ce qu’on attendait ? Est-ce que le
prélèvement pour l'échantillon a été fait?
Ce document est envoyé à la personne qui s’occupe de l’AQ produit, qui va, elle, regarder les
détails. Le responsable de l’AQ produit va décider s’il libère ou pas le lot. Cette décision est prise pour tel lot
de telle spécialité. Là, le pharmacien engage sa responsabilité.
Quand on aura fini nos études, on pourra très rapidement être responsables de l’AQ produit, et
qu’on ait à assumer la responsabilité de la libération d’un lot. Au début, un pharmacien responsable
regardera, mais très très vite on va arriver à la libération de lots.
On peut aussi mettre en place des actions correctrices avant de libérer le lot. Il peut arriver qu’on
ait à refaire le médicament. Il y a quelques années, elle a visité un site de production avec une autre promo.
Quand ils sont arrivés, il y avait des palettes en attente près du sas. Quand elle a demandé ce que c’était, on
lui a dit qu’ils avaient mis par erreur 2 notices dans chaque boîte, par erreur
→ est-ce qu’on libère le lot ? Ca ne pose pas de problème pour le patient, mais c’est important pour
l’image de marque, ce n’est pas une décision qu’on peut prendre en 10 minutes, il fallait prendre le temps
d’y réfléchir. A la fin de la visite, l’entreprise avait décidé, parce que ce n’était pas un produit en tension, de
tout déconditionner à la main et de reconditionner ensuite. C’est du retraitement. Les médicaments font
toujours partie du même lot, même si on ne les a pas libérés avec le reste. Quand on décide de faire une
telle opération, il faut recommencer les contrôles sur les produits finis, il ne faudrait pas qu’on se retrouve
cette fois avec une boîte sans notice (ça, c’est plus grave). On fait de nouveaux prélèvements, qu’on envoie
au labo de contrôle.

Tous les jours il y a quelque chose de nouveau : une inspection de l’ANSM, 3 employés qui tombent
malades le même jour → il faut quand même gérer.

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 UEIR2 - EC2 - Bonnes pratiques de fabrication
Dandec Leïla
Caroline Arigon
08/03/2022 - 14h-16h

ARCHIVAGE ET RAPPEL DE LOT

I. Archivage des échantillons

a. Échantillothèque = échantillons de MP
b. Pharmacothèque = échantillons de PF

II. Produits refusés, retraites, retournés

a. Produits refusés
b. Retraitement
c. Produits retournés

III. Rappel de lots et système d’alerte

a. Causes des rappels de lots ou des mises en oeuvre du système d’alerte
b. Recueil des informations
c. La personne décisionnaire
d. Moyen d’information pour gérer les crises
- Information des pharmaciens
- Information des médecins
- Information du grand public

I. Archivage des échantillons

Normalement, on est tenu d’uniquement faire un archivage de ce qui a été fabriqué, que des produits finis. Mais
par précautions on archive également les échantillons de matière premières qui ont servi à la préparation des
médicaments.

a. Échantillothèque = échantillons de Matière Première

C’est le fait et l’endroit de garder l'échantillon des matières

Intérêt de la manoeuvre :

- Recherches ultérieures en cas d’incidents de stabilité des lots fabrication (revenir à la source du problème)
→ Affaire de la josacine : dans les années 85. Une petite fille est morte brutalement, elle était gardée par les amis des
parents, elle prenait des ATB. Il y a eu une enquête car le premier responsable mis en cause est l’ATB, ils ont retrouvé
de l’arsenic dedans (ce qui n’est pas rien, faut se le dire).
Finalement le fautif n’était pas la josacine, mais l’ex de la mère, qui voulait se débarrasser du nouveau copain de la
maman, il s’est trompé et a mis l’arsenic dans le sirop de la petite. Conséquence : retrait de tous les lots de
josacine de France et de Navarre pendant 4 mois, puis ensuite cela a déclenché une “peur” et la plupart des gens
ne voulait plus de josacine.

- Échantillons comparatifs lors de nouvelles livraisons

- Pour des recherches légales ou toxicologiques

1
 Lorsqu’on fait le prélèvement des matières premières, on en fait un pour le laboratoire de contrôle et également
pour l’échantillothèque.

Durée de stockage :

- La même durée de validité du médicament + 1 an (Si la date de péremption est dans 2 ans, conservation
pour une durée de 3 ans)
- Si la matière première entre dans composition de plusieurs substances: la durée la plus longue + 1 an

Quantités à conserver:

- Variables en fonction de la nature, du prix et de la stabilité de la MP (c’est au service AQ de convenir ce

qui est le mieux)
On va essayer de conserver suffisamment pour faire 3 analyse complète (Une pour l’interne, une seconde pour une
entreprise extérieur et une troisième pour une action de justice)

Conditions de stockage:

- A définir en fonction de la nature de la substance (froid…). Si ce sont des stupéfiants, ils sont conservés à part.

Étiquetage:

- Clair avec référence au numéro de lot de fabrication et à la date de réception ou d’analyse

- Etiquetage habituel s’ils relèvent des listes I, II ou des stups.

Cas des emballages:

- Peut être utile d’en conserver des échantillons à des fins de contrôle, mais il n’existe pas de règles
particulières.

b. Pharmacothèque = échantillons de Produit Finis

L’intérêt est le même que précédemment

Quantités à conserver:

- Le même principe que pour l’échantillothèque pour réaliser 3 ou 4 contrôles, en général

Prélèvements:

- Au moment de la production par le laboratoire de contrôle qualité qui vient faire les analyses du produit fini
et en même temps de la pharmacothèque
- Conditions, lieux et modalités de prélèvement définies par le service d’AQ

Conditions de stockage:

- Conditions normales de conservation : T° ambiante (15 à 25°C), obscurité

- Si nécessaire : au frais ou au réfrigérateur

Local de stockage:

- Inaccessible à une personne étrangère au service chargé de la constitution et de l’entretien de la

pharmacothèque
- Fermé par une fermeture de sûreté
2
 - Stockage sur des rayonnages
On sépare juste les stupéfiants mais pas les liste I et liste II

Durée du stockage:

- Durée de validité des médicaments + 1 an

→ Quantité
Enregistrement
Étiquetage

→ Rangement Durée =
6ans sous Conditions

→ Annuelle Formule abandonnée

→ Procédure

En début de fabrication → Prélèvement d'échantillons pour l’échantillothèque

En fin de fabrication → Prélèvement d’échantillons pour pharmacothèque
Soit tous les ans, ou lorsque la formule est abandonnée.

I. Produits refusés, retraites, retournés

a. Produits refusés

- Matière première dont la qualité ne convient pas et qu’il faut retourner au fournisseur ou les retraités ou
les détruire soit même
- Approbation par une personne autorisée et compte-rendu

b. Retraitement

- Assez exceptionnel, ne se fait que si la qualité du produit final n’est pas affectée
- On garde un compte-rendu joint au dossier de lot pour conserver une trace

c. Produits retournés

- Soit par les officinaux, ou les grossistes répartiteurs (c’est quelque chose qui se négocie avec l’entreprise)
- Si défaut non apparent ou inexistant (défaut esthétique…), remise en circulation (avec l’accord de M. Qualité)
+ penser à la date de péremption
- Si doute sur la qualité, destruction des produits

3
Si je remet sur le marché il faut faire très attention à la date de péremption.
II. Rappel de lots et système d’alerte

a. Causes des rappels de lots ou des mises en oeuvre du système d’alerte

- Incidents sur le site de fabrication (dans la majorité des cas)

Rq : Plus compliqué pour les lots pour essais cliniques car disséminés sur de nombreux sites, avec des petits
lots. Dans ce cas on a une attention toute particulière car le conditionnement peut varier. (Ex: mauvais
marquage)

- Notifications d’effets inattendus ou indésirables (rarement on a des rappels de lots dans ce cas, cela
permet surtout d’avoir de nouvelles informations)
- Mauvaise utilisation d’un médicament, par un patient notamment, peut être à l'origine d’un système
d’alerte.
→ Est-ce un incident? un accident? ou le conditionnement? (Ex: ZYMAD avec bébé mort à la suite d'une
mauvaise utilisation par la maman. Récemment décongestionnant par inhalation confondu avec un sirop
et pas de rappel a été fait, seulement un changement de conditionnement)
- Malveillance (Ex: Un patient peut mentir dans l’objectif de se faire rembourser)

✰✯✰ Moment storyTime de Mme. Gautier ✰✯✰ :

Lansoyl vous connaissez ? Il en existe avec et sans sucre détail important dans l’histoire. Un samedi matin, le chef de
l’usine (ami de Mme.Gautier) est appelé par un centre de pharmacovigilance, on a retrouvé un morceau de verre dans
un pot de lansoyl. Le chef de l’usine vérifie dans le dossier de lot : aucun pot cassé, il ne trouve rien. Il ne trouvait pas si
c'était un morceau du pot ou des éprouvettes… L’ANSM commence à s'énerver, il fait revenir les matières premières etc
etc. Le produit est arrivé entre-temps, mais il a fallu prendre une décision. En récupérant le pot, il se dit omg on fait une
CCM. Il s’est rendu compte que du lansoyl avec sucre était dans un pot de lansoyl sans sucre. Il a demandé une
interrogation au CRP, et le patient a avoué faire tomber le pot sans sucre et il a tout ramassé à la petite cuillère et a fait
genre il y avait du verre dans le pot pour se faire rembourser. Pour 5,98 le mec est le plus gros rat de France.

✰✯✰ Autre StoryTime ✰✯✰ :

Chez un grand fabricant de chocolat, dont nous tairons le nom, il y avait des déclarations récurrentes comme quoi il y
avait des petits morceaux de métal (des petites vis, un boulon ?) dans les tablettes de chocolat. Il n’y avait pas de rappel
de lot mais parfois il y avait 2 ou 3 alertes… Le fin mot de l’histoire, un employé avait des comptes à rendre avec cette
entreprise et d’un coup a été licencié et avant de partir il a mis des bout de métal dans le chocolat. Ce gros malade
mental, mental man. Ça s'arrêtait et ça recommençait, parce que parfois il était embauché en intérim. Le truc est allé
tellement loin que le fabricant a installé un détecteur de métaux dans la chaîne de prod pour vérifier qu’il n’y ait pas de
VIS ou de BOULON dans les tablettes quoi.

Rocambolesque.

b. Recueil des informations

- Consulter le dossier de lot au départ (quand c’est un lot pour essai clinique c’est plus compliqué)
- Examen + analyse des échantillons de l’échantillothèque et/ou la pharmacothèque

c. La personne décisionnaire pour faire un rappel de lot

- Pharmacien responsable (engagement de sa responsabilité: si c’est pas utile → risque de licenciement, si

ce n’est pas retiré → risque pour les patients)
- Ou Directeur de l’ANSM si le pharmacien responsable ne prend pas ses responsabilités.
→ C’est toujours le directeur de l’ANSM qui valide le message d’alerte
→ Les décisions et mesures prises sont ajoutées dans le dossier de lot

4
 d. Moyen d’information pour gérer les crises

- Information des pharmaciens

Il y un problème, le pharmacien contacte l’ANSM pour faire un message d'alerte validé par le laboratoire. Le
laboratoire va lancer le rappel de lot via un hébergeur dans toutes les officines (message bloquant sur l’écran) et
pour les grossistes répartiteurs (blocage de lots) .
Les officines font un retour de bonne lecture du message. Elles vont, si le médicament a déjà été vendu, contacter
l’ensemble des patients concernés.

Les alertes ont une numérotation de cette forme:

N°MED 21/A21/B16/C12

Med:
Médicament
(Cos: Cosmétique
…) 20: 2020
A : Officine
21: 21 ème alerte en 2020 pour les
officinaux B: pharmacie hospitalière
16: 16ème rappel dans ce secteur en
2020 C: CRPP
12: 12ème rappel dans ce secteur en 2020

5
C’est l’ANSM qui décide du numéro et qui envoie le message d’alerte en accord avec le laboratoire.

Autres exemples de rappel de lot: (Site ANSM)

MED21/A002/B005 → 2ème alerte auprès des officinaux et 5ème auprès des hôpitaux
MED21/B004 → Concerne seulement les hôpitaux
On peut y lire le lot (1) concerné: une matière première mise en circulation alors qu’elle n’aura pas du l’être
MED21/B003 → 3ème alerte concernant seulement les hôpitaux mais ici, de nombreux lots
A ce message de rappel il y avait un autre document qui explique le souci de stérilité remis en cause dans ce
rappel de lot. Ceci explique que c’est un rappel mit en place par précaution. → Attention lors libération de lots

Récemment on a eu un rappel de lot auprès de lots de dépakine, car il y avait une mauvaise pipette dans les
boîtes de médicament (sûrement problème de vide de chaîne).

Une autre alerte pour erreur de dosage → erreur de conditionnement

A savoir que même sur les test covid il peut y avoir des rappels de lots

C’est la même chose pour les cosmétiques, ils ont également un numéro de lot et un rappel de lot peut avoir lieu.
Par exemple, il y a eu une contamination au sein d’une eau micellaire → rappel de lot.

- Information des médecins

→ Mailing, par courrier

→ Délégués médicaux, site ANSM, presse spécialisée

- Information du grand public

→ Presse, radio, ministère, ANSM

→ Attention à ne pas affoler !
Il ne faut pas que le grand public soit informé avant les professionnel de santé → Stratégie de communication

6
UEIR2 - EC2 - Bonnes pratiques de fabrication
Dandec Leïla
08/03/2022 - 15h-16h

Audit, auto-inspection, inspection

I. Auto-inspection
II. Audit
III. Inspection

But : évaluer les système de l’assurance qualité

I. Auto-inspection

Auto-inspection:

C’est décrit dans le guide des BPF comme quelque chose devant être répété pour contrôler la mise en
œuvre, le respect des BPF et faire les actions correctives s’il y a besoin.
Elles peuvent être faites de manière:
- Périodique (Routine de fabrication), tous les X semaines/mois on procède à différentes inspections de
notre système.
- Ponctuelle (Si on se rend compte qu’il y a problème, dans l’objectif de le résoudre).

On va faire un examen détaillé des conditions de travail et des procédures utilisées:

L’idée c’est de remettre en cause la façon dont on travaille. On va se demander si on fait bien comme
cela est décrit dans la procédure et si c’est comme ça qu’on devrait le faire.
On va tenter de tout remettre en cause pour avoir un regard critique sur la manière dont on travaille pour
être sûr qu’il n’y ait pas de problèmes à venir.

Domaines concernés:

- Entretien des locaux et des machines

- Propreté, hygiène et santé du personnel,
- Processus de production
- Instructions de production
- Documentation
- Fonctionnement des différents laboratoires

Conduit par une équipe:

- Indépendante du lieu inspecté (Pas l’équipe concerné par le projet, une équipe indépendante qui est
avertie comment le travail doit se passer)
Si on demande à la personne d’un poste si elle le fait bien évidemment elle jugera que oui, donc tenter
plutôt d’avoir un regard nouveau avec quelqu’un de plus extérieur.
- Formée

A l’issu de ces auto-inspection on fera un compte-rendu:

1
On y inclut les points soulevés ainsi que les solutions proposées et donc éventuellement les nouvelles
démarches à suivre.
Ces comptes rendus sont soumis aux responsables de production qui reviennent vers les équipes en
expliquant les résultats et les éventuelles nouvelles démarches proposées suite aux points relevés lors de
l'auto-inspection.

Il y a forcément un retour à l’équipe! C’est fait pour que les

personnes ne se sentent pas offenser mais plutôt comme de
l’amélioration.

Schéma récapitulatif de cette auto inspection :

Le service inspecté, les personnes concernés dont le

responsable vont essayer de fixer des objectifs ainsi qu’un
déroulement prévu. Ils vont établir les paramètres qu’ils
souhaitent examiner.
L’auto-inspection va donc avoir lieu.
A la suite, on rédige un rapport avec les solutions
proposées. Il est proposé au responsable du laboratoire de
qualité, responsable de production et au directeur de l’usine.
Ils décideront ensuite des aménagements.

II. Audit

L’objectif est l’examen et l’évaluation de tout ou d’une partie plus ou moins importante du système d’AQ:
- Domaine beaucoup plus large que l’auto-inspection, on ne va pas s’attarder sur un détail mais on
regarde un mode de fonctionnement global.
- Caractère plus exceptionnel (pas régulièrement prévu).

L’audit est effectué par des spécialistes, compétent, étrangers à l’usine par forcément au groupe:
C’est à dire qu’elle est extérieure à l’usine, on peut pas être jugé par sois... Mais en coopération, ces
personnes ne sont pas parties prenantes.

Audit:

- On peut également faire des audits auprès des fournisseurs ou sous-traitants (pour le sous traitant on
vérifiera s’ils mettent en oeuvre toutes les règles établies ensemble)
- Interne (exemple: sur toutes les étiquettes en entreprises...)

Initiative de l’audit:

- Direction de l’usine qui veut faire un contrôle de la qualité de son site de production. Doit être fait avec
l’accord des responsables des ateliers concernés.
L’usine estime qu’elle a tel ou tel problème, peut être même récurrent qui souhaite trouver des solutions.
- Direction du groupe
La direction de l'entreprise souhaite évaluer le niveau de qualité de ces différents sites.
Ça dépend de l’entreprise et se fait après une concertation.

Compte-rendu:

2
Rapport qui sera présenté par le responsable de l’audit et sera remis à la direction.

Schéma récapitulatif:

La direction générale annonce qu'il va y avoir un audit, il y a alors une réunion pour informer chacun.
Il y a ensuite l’audit, une visite générale des installations et la vérification des moyens.
Enfin, rapport remis par le responsable du suivi de l’audit remis de nouveau à la direction générale.
Celle-ci communiquera ensuite auprès des opérateurs.

→ Concertations !

III. Inspection

Pharmaciens-Inspecteurs de santé publique (dépend du Ministère de la Santé):

Ils sont là pour constater, relever des infractions s' il y en a, voir s’il y a conformité au textes
réglementaires, lois des répression des fraudes...
Ils sont chargés de contrôler la qualité du produit de santé, du site de fabrication. Pour ceci, il y a des
médecins, des pharmaciens, des vétérinaires, des ingénieurs de génie sanitaire, des inspecteurs...
il decide une inspection et détermine un objectif.

Objectif:

- Vérifier l’adéquation entre la qualité requise par le produit et la nature de l’installation sur le site industriel
- Rechercher et constater les infractions aux dispositions du Code de la Santé, aux lois sur la répression
des fraudes, et sur tous les textes réglementaires

Décision du pharmacien inspecteur qui prévient le directeur de l’usine:

Lorsqu’il y a une inspection, le directeur de l’usine est prévenu. (Pas vraiment en avance, ça peut être 2/3
j avant)
→ Ca donne le ton, s’il est prévenu peu avant c’est peut être qu’il y a un réel souci alors que 15j/3s à
l’avance ce serait plutôt une inspection régulière.

Interlocuteurs présent lors de l’inspection:

En général il y a un tout petit nombre d’interlocuteurs car s’il y a trop de monde ce ne sera pas efficace..
- Pharmacien responsable ou son représentant
- Responsable AQ du site
- Responsable de la production
+ Autres si nécessaires, mais petite équipe fonction de la thématique de l’inspection. (ex: responsable
d’un atelier/maintenance...)

- Vérification de la conformité (AMM, textes)

- Pas de conseils techniques a donner car ce n’est pas leurs objectids
- Inspection n’est jamais exhaustive: Elle porte sur des point précis seulement, le reste n’est pas
forcément évoqué mais il peuvent revenir plus tard pour vérifier le reste justement. Il ne vont pas aller plus
loin que ce qu’y est demandé.

Une inspection est donc une verification de la conformitée.

Processus d’inspection:

3
C’est un processus très particulier, il faut que tout soit fait dans le respect des exigences.
- Qualité des pratiques
- Démarche d’amélioration continue qui peuvent mener à des suites administratives, pénales, ordinales ...

Exemple: Cargill dans cours nettoyage avec les Alginates, il y avait une suite avec arrêt de production
jusqu'à qu’ils répondent à de telles exigences.

Objectifs:
- Vérifier les pratiques des industries vis-à-vis des bonnes pratiques, que tout est fit comme on a dit qu’on
allait le faire;
- Menernvestigations techniques s’il y a un défaut de qualités signalé
- Recueil des faits permettant de conduire à des actions administratives (mises en demeure, suspension..)

Étapes de l’inspection:

La première étape est la programmation de l’inspection.

Ensuite, c’est le lancement de cette inspection suite a l’avertissement du laboratoire (via visite, ou lettre
dans un temps qui n’est pas déterminé). L’inspection se fait et peut durer 1h comme plusieurs journées en
général 2-3 jours. A la suite, le rapport d’inspection est rédigé pour constater ce qui fonctionne et ce qui
ne fonctionne pas.

Rapport d’inspection :
- Eléments complets et structurés

Celui-ci fournit des éléments complets, par exemple, plutôt que dire que le temps mit pour trouver les
archivages était trop long, plutôt dire que le système d’archivage n’est pas bon.

- Eléments de traçabilité
- Éléments cohérents
- Il fait état des écarts constatés, jugés comme critiques (risque nocif pour le patient entraînant un arrêt
de la production) ou majeurs (entrainant une production non conforme, là il faut que des travaux, des
processus soit mis en oeuvre). L’entreprise à toujours une possibilité de retour, le droit de réponse de
l’entreprise doit être fait dans les 15j.

= C’est un processus contradictoire l'entreprise a le droit de réponse à ce rapport

Conséquences :
Décisions prises par le directeur de l’ANSM

Injonctions :
Si non respect des lois et règlements.
Publication officielle (site ANSM jusqu’à régularisation).
C'est-à-dire qu’on va demander à l’entreprise de faire des travaux, de mettre en œuvre des actions
correctives.
Exemple d’injonction: Vous avez 6 mois pour vous mettre en conformité avec tel point des bonnes
pratiques.

Décisions de suspension d’activités ou de produits :

Si risque de santé publique.

Publication officielle (site ANSM et JO).
4
Il peut y avoir des décisions de police sanitaire, avec des suspensions d’activité : partiel ou complète. (Ça
Peut être un ligne de production comme tout le site)

Sanctions financières

Il peut également y avoir des sanctions financières avec des amendes.

Versées au Trésor public
Publication officielle (site ANSM jusqu’à paiement et régularisation) → publique

Quelques mots sur la sous traitance aussi appelée activité externalisée.

Pour sous traiter on doit toujours faire un contrat.

5
UEIR2 - EC2 - Bonnes pratiques de fabrication
Dandec Leïla
08/03/2022 - 15h-16h

ACTIVITÉS EXTERNALISÉE = SOUS TRAITANCE

I. Principe
II. Pourquoi sous traiter une analyse
III. Pourquoi sous-traiter une fabrication?
IV. Autres activités sous-traitées?
V. Devoirs du donneur d’ordre et du sous traitant
VI. Chronologie de la démarche

I. Principe

Sous traitance (=activité externalisée) :

On peut sous traiter pas mal de choses, dont :
- Une fabrication auprès d’un autre industriel
- Une analyse
- ...
Tout cela se fait avec un contrat entre : une industrie et un industriel

Industrie pharmaceutique
→ Donneur d’ordre celui qui fait faire

Industriel
→ Sous-traitant celui qui fait
→ Façonnier (celui qui réalise cette commande)

II. Pourquoi sous traiter une analyse?

- Meilleur équipement qui va nous permettre de répondre à la demande.

- Meilleures compétences du personnel avec des techniciens très avertis
↪ Gain de coût et de temps

III. Pourquoi sous-traiter une fabrication?

- Manque de capacité de production (commande subite trop importante, mais il faut voir avec le sous
traitant en amont, pas au dernier moment)
- Manque d’équipement / de personnel
- Lancement de nouveaux produits : attendre pour cerner le besoin et les contraintes
- Lancement d’une nouvelle forme pharmaceutique un peu spécifique : capsules molles, lyocs...
- Par sécurité : si on craint une défaillance de nos structures …
- Améliorer le coût de production (délocalisation dans d’autres pays).

IV. Autres activités sous-traitées?

- R&D

1
 Pharmacologie
Toxicologie
Pharmacocinétique
Pharmacie galénique
Développement analytique
- Distribution
- Pharmacovigilance
- Essais cliniques
- Réglementaire (élaboration du CTD, dépôt de l’AMM..)
- Acquisition de dossiers ou licences, l’achat de brevet
- Fonctions de support : service client
- ...
↪ On peut tout sous traiter

V. Devoirs du donneur d’ordre et du sous traitant

- Donneur d’ordre:
→ S’assure que le sous-traitant respecte les BPF
→ Donne toutes les informations nécessaires à la réalisation du contrat et le prévient des risques potentiels
→ S’assurer que les produits livrés par le sous-traitant répondent bien aux spécifications

- Sous-traitant:
→ Doit posséder:
Les locaux, le matériel nécessaires
Une expérience suffisante
Le personnel compétent et bien formé
→ Doit effectuer lui-même le travail.
Il ne peut sous- traiter à son tour qu’avec autorisation du donneur d’ordre.
→ Qualité assuré par le sous-traitant, flexibilité et respect des coûts/délais

VI. Chronologie de la démarche entre le sous traitant et le donneur d'ordre

- 1er contact
Rencontre commerciale → Accord de confidentialité qui protège les 2 parties (AMM et savoir-faire)
Jusqu’ici, aucune formule n’a été donnée, ils se mettent simplement d’accord.

- Visite de pré-audit
Le donneur d’ordre va faire une estimation pour l’entreprise de
→ l’Organisation
→ Installations
→ Personnel
→ Capacités
↪Aboutit a la rédaction Devis

- Audit technique de qualité

Exploration approfondie des activités du sous-traitant porte sur 2 éléments et leur comparaison :

→ Ce que l’on est censé faire

→ Ce qui se fait réellement.

2
Ici, on s’assure que le sous traitant soit capable de réaliser ce qui lui a été demandé, par exemple, si on lui
demande
de faire des suppositoires, le sous traitant lui dira oui, lui montrera les cuves etc... On rédige un rapport.

↪ Bilan avec décision ou non de la poursuite de la démarche engagée jusqu’à ce moment ma

personne ne c’est engagé.

- Signature des contrats

→ Contrat pharmaceutique : aspects techniques et pharmaceutiques de production

→ Contrat commercial : fournitures, commandes, livraisons....

Eléments essentiels du contrat auxquels s’engage le sous- traitant et le donneur d’ordre :

- Un dossier de lot du sous traitant pour chaque lot de production

- Conserver les dossiers de lot complets dans leur intégralité pendant 8 ans
- Responsabilités de la production de la spécialité et du choix des fournisseurs (si MP et AC achetés
sous-traitant) fixées par le contrat
- Spécialité expédiée après libération des lots par le pharmacien sous-traitant
- Le client se réserve le droit de refuser tout lot qu’il jugera non conforme après examen du dossier de
lot fourni par le sous-traitant
- Aucune opération de retraitement des lots défectueux ne peut être mise en oeuvre sans l’accord
préalable et écrit du client
- Si aucun retraitement n’est possible, les lots seront détruits selon des modalités décrites par le client
- Le sous-traitant s’engage à conserver des échantillons de substances actives et AC qui auront été
employés pour la production pendant une durée de 5 ans augmentée d’1 an
- Pour les produits finis la durée de conservation est = au délai de péremption + 1 an

- Réalisation de 3 lots de validation

En présence d’au moins un représentant de l’entreprise donneuse d’ordre.
Elle permet d’évaluer le temps nécessaire à la fabrication d’un lot de produit, à son analyse, à sa libération
↪ Au 3ème lot, un accord de production de routine est mit en place

- Production de routine
Suivant les modalités du contrat pharmaceutique et commercial

- Suspension ou résiliation
En cas de :
→ Problèmes critiques (à définir à l’avance) comme des lots non conforme...
→ Interruption prolongée de la prestation (durée préalablement définie)
→ Demande de l’une des parties

Les sous traitant doivent avoir des préavis car ils ont également du personnel à payer...

3
UE IR2 - Bonnes pratiques de fabrication- Mme Gautier 14/03/2021 - 15H45/17H00
Preneur : Léopold Salzat

Maîtrise des ambiances industrielles de travail

Plan:
I. Introduction
II. La contamination
A. Qu’est-ce que la contamination ?
B. Quels sont les vecteurs de la contamination ?
III. Normes et classes d’empoussièrement
A. Normes américaines : Federal Standard 209
B. Normes française : NFS 44101 et NFX 44102
C. Normes ISO
D. Autres normes ou recommandations
E. Tableau général de correspondances des normes
IV. Conception d’une salle propre
A. Traitement de l’air

I. Introduction

➭ Apparition des salles propres en 1960 aux USA, l’idée étant de maîtriser la qualité de l’environnement dans
lequel on fabriquait les circuits électroniques, l’objectif était de faire de la qualité pour avoir moins de non
conformité. Cette pratique s'est étendue à de nombreux secteurs industriels dont la pharmacie.

➭ Différents termes sont apparus :

● Salle grise
● Salle blanche
● Salle microbiologiquement contrôlée
● Zone à empoussièrement contrôlée

Les dénominations sont différentes suivant les entreprises et les activités, sauf pour “Salle propre” = “Clean room”
qui lui ne change pas.

Quelques activités pratiquées en salle propre :

Industrie Produit

Electronique Ordinateurs, tubes cathodiques, écrans plats

Semi-conducteur Fabrication de circuits intégrés, pour la mémoire et le système des

ordinateurs
Micromécanique Gyroscopes, roulement miniaturisés, lecteur de CD

Optique Objectif, pellicule photographique, dispositif laser

Biotechnologie Production d’antibiotiques, génie génétique

Pharmacie + cosmétologie Formes stériles, pdt stérile à usage unique

Dispositifs médicaux Valves cardiaques, dispositifs de pontage cardiaque

Agroalimentaire Produits de brasserie, aliments et boissons non stérilisés

➭ En orange : c’est la partie électronique pour lesquels la qualité de l’air de l’environnement doit être parfaite
pour éviter les non-conformités.

➭ En rouge (bas du tableau) : la qualité de l’air va entraîner des risques pour la conformité mais surtout pour le
patient qui va utiliser le produit. Donc la nécessité pour ces produits c’est qu’il y ait une absence totale de particules
(car particules = source de problèmes).

1
 II.La contamination

➭ Définitions de la salle propre :

● « Local où le degré de contamination est connu et maîtrisé »
● Norme ISO 14 644-1 : « une salle dans laquelle la concentration des particules en suspension dans l’air est
maîtrisée, et qui est construite et utilisée de façon à minimiser l’introduction, la génération et la rétention
des particules à l’intérieur de la pièce, et dans laquelle d’autres paramètres pertinents, comme la
température, l’humidité et la pression sont parfaitement maîtrisés »

➭ On se rend compte qu’il y a énormément de paramètres à gérer et l'ampleur du travail que cela représente

A) Qu’est ce que la contamination ?

➭ Les contaminants peuvent être :

● Particulaires inertes : particules solides, ● Chimiques : liquides, solides, gazeux

aérosols, liquides ● Microbiologiques

➭ Origine des particules dans l’air ambiant extérieur :

● Pollution industrielle, automobile ...

● Pollution liée à l’activité humaine (chauffage individuel et collectif....)
● Flore (pollens...)

➭ Origine des particules rencontrées dans les salles de production :

● Machines, matériel informatique et de production, présence de personnel ++

● Usure des plans de travail (particules se détachant des objets) ...

→ Le nombre de particules présentes dans l’air va dépendre de l’endroit où l’on se trouve et de l’activité

Nombre de particules présentes par m3 d’air de diamètre ≤ 0.5 μm

➭ Les salles propres microélectronique peuvent se retrouver dans des sites industriels lourds ou dans des
centres urbains, il faudra donc réduire le nombre de particules.

2
Distribution des particules par dimensions :

➭ 99,99% des particules sont extrêmement fines, elles font moins de 1 μm. On va donc devoir “combattre”
des contaminants que l’on ne voit pas, il faudra donc mettre en place des moyens pour s’en débarrasser.

B. Quels sont les vecteurs de la contamination ?

Les sources de la contamination sont multiples :

● Surfaces ● Air ambiant

● Matériel de production ● Matières premières
● Fluides ● Produit fabriqué

➭ La source de contamination la plus importante est le personnel. Tour à tour on sera émetteur et vecteur de
contamination. Le personnel sera donc émetteur de contamination qui va se retrouver sur les produits, dans l’air, sur
les surfaces etc.. et à la fois les produits et le personnel peuvent être des vecteurs. La seule chose que l’on peut
maîtriser c’est le personnel. Néanmoins, ce n’est pas pour ça que l’on va se placer dans des conditions d’absence
totales de particules partout dans l’entreprise. Ça ne va pas être possible de maintenir un tel environnement dans
une entreprise.

Nombre de particules de plus de 0,5 μm émises par minute selon l’activité de l’individu

Schéma déjà vu mais tellement cooool

qu’on le remet

3
 Contamination croisée :

On voit ici que la source de

contaminant peut aussi être
le vecteur (ex: personnel).

➭ Avant de concevoir une salle propre, il faudra définir :

● Le nombre de personnes présentes (travaillant dans la pièce)
● Le type de matériel de production (équipement à fort dégagement de particules, nature de particules
émises) Exemple: si on travaille avec des comprimés, on aura forcément largement plus de poussières qu’avec
des liquides.
● Le niveau de qualité de l’air et classe d’empoussièrement souhaités. On cherche le juste milieu (rapport
prix/nécessité).

➭ Maîtriser la qualité de l’air c’est :

● Protéger le produit
● Protéger l’homme (le personnel qui travail)
● Protéger l’environnement (on ne peux pas juste aspirer toutes les poussières et les relâcher comme ça dans
l’environnement, certaines sont très polluantes)

→ Une fois que l’on a tout ça, on va pouvoir travailler sur l’objectif que l’on s’est fixé.

III.Normes et classes d’empoussièrement

A) Norme américaine : Federal Standard 209

➭ Le problème c’est que les normes sont toutes différentes d’un pays à l’autre. Mais il reste des concordances
entre les différentes normes.
❖ L’unité de mesure est le micron.

➭ On va partir de la norme américaine : la Federal Standard 209 (FS 209) différencie les classes
d’empoussièrement définies en concentrations maximales de particules dans l’air dont les dimensions sont
supérieures ou égales à un diamètre de particule donné. Ce diamètre correspond à 0,5 μm.

➭ La plus petite particule visible à l’oeil nu est de 50 μm (moitié d’épaisseur d’un cheveux). Or, on a vu que 99,99%
des particules ont une taille inférieure à 1 μm. On est donc partis sur une norme avec des particules 100 fois
moins importantes que la taille des particules que l’on peut voir à l'oeil nu.

➭ Il a existé plusieurs versions, dont une qui était en pied cube (ft3), or ce n’est pas très international et les
américains sont donc passés en m3 pour avoir des classes en SI (système international).

➭ On a fait différentes classes et on regarde le nombre de particules qui ont des tailles plus ou moins importantes
par rapport à nos 0,5 μm. On sait que 1 m3 = 35,31 ft3, donc quand on fait la correspondance de 100 particules
par pied cube cela correspond à donc 3530 particules par mètre cube.

➭ Le logarithme de 1000 c’est 3, donc cela nous donne la classe M3 (donc une des classes SI). Le logarithme de
3530 est 3,5 → cela donne la classe M3,5. On a donc une correspondance claire entre les normes américaines et
françaises.

4
Tableau de correspondance entre ancienne version (américaine en pied cube) et internationale en m’3. Même les
américains ont arrêté d’utiliser leur système avec pied cube.

B) Norme française : NFX 44101 et NFX 44102

➭ La loi française essaye de faire correspondre les classes de particules.

➭ NFX 44-101 : définit 3 classes d’empoussièrement, avec une correspondance entre ces classes et les classes
américaines :
NFX 44-101 FS 209D
3
(particules par m ) (particules par ft3)
4 000 100

400 000 10 000

4 000 000 100 000

Je cite “4000 est proche de 3500, on est sur un gros pied”

➭ On a gardé le 4000 en faisant un arrondi (100 particules par ft3 = 3530 particules par m3). Ceci a été fait avant
de passer aux classes du SI (en m3).
➭ En fonction du pays / de l’entreprise, on jongle avec toutes ces normes.

➭ Par ailleurs, la norme NFX 44-102 définit les modalités de réception d’une salle propre.

C) Normes ISO

➭ Vu que l'on ne se retrouvait pas entre la norme américaine, SI et française, les autorités ont décidé de faire
une norme ISO pour tout harmoniser. Les normes françaises (NFX 44-101 et 102) ont petit à petit été supplantées par
la norme ISO 14644. Les classes ISO vont de 1 à 9.

● ISO 14644-1:2015 = Salles propres et environnements maîtrisés apparentés — Partie 1: Classification de la

propreté particulaire de l'air
● ISO 14644-1 3 classes d’empoussièrement : 4 000, 400 000 et 4 000 000

➭ Détermination de la concentration maximale admissible de particules en suspension dans l’air par m3. Il y a
un tableau qui nous permet de trouver les correspondances entre les différentes normes : encadré en rouge on aura
alors une classe 5 (ISO), qui correspond à une classe 100 en FS 209 ou 3,5 en SI (on va pouvoir faire les conversions
assez facilement) → on retrouve donc les 3520 particules par m3.

5
➭ Correspondance donc entre la norme américaine,
française et ISO → il faudra se référer aux tableaux pour
pouvoir voir les correspondances.

● FS 209D : 100, 10 000 et 100 000

● En France : classe A, B, C, D avec

○ A et B = 4 000

○ C = 400 000

○ D=4000000

➭ Cependant, pas tout le monde utilise les normes ISO (un gros problème) : en fonction de l’entreprise où on
est et des personnes avec lesquelles on travaille, on peut encore entendre parler de classe 100 (américain) ou M3
(SI)...

D) Autres normes ou recommandations

➭ Tous les autres pays ont leur propres normes d’appellations :

● Allemagne : norme VDI 2083 (Verein Deutscher Ingenieure)
● Angleterre : norme BS 5295 (British standard)
● Japon : norme JIS 9920 (Japanese Industrial Standard)

E) Tableau général de correspondance des normes

➭ C’est un peu complexe, mais il faut savoir jongler avec les différentes appellations, voici un tableau général de
conversion des normes :

Exemple de 4000 = 3.5 = A et B = Iso 5 = 100 On va voir les A et B juste après.

Nb : aucune de ces normes ne prend en compte le risque biologique.

➭ Malgré tout, tous les secteurs de la santé, des cosmétiques, le secteur agro et pharma intègrent ce risque
biologique. Il existe donc des recommandations particulières dans :

● Guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments

● Bonnes pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques
● Norme AFNOR S 90351 pour les salles d’opération (réception, contrôle, qualité de l’air)

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 Guide CEE des bonnes pratiques de fabrication des médicaments (EU GMP) : médicaments stériles

Les classes vont de A à D, par ordre décroissant d’exigences.

Plus les exigences sont sérieuses, plus le nombre maximal de particules toléré en activité sera similaire à celui au
repos.

Dans une classe A on doit avoir au maximum 3 500 particules de 0,5 microns, et aucune particule de 5 microns, en
repos ou en activité on aura exactement les mêmes exigences.

● Classe A → ISO 5 ++
● Classe B → ISO 7
● Classe C et D → ISO 8

IV. Conception d’une salle propre

➭ Il n’y a pas de salle propre type, on ne peut pas se reposer sur un document qui explique tout ce qu’il faut. Il
faut s'adapter en fonction des besoins des milieux industriels. Une salle propre coûte très cher, il faut donc les
concevoir en fonction des réels besoins (on ne va pas avoir besoin de la même propreté pour fabriquer des
injectables que des comprimés par exemple). Quand on va concevoir une salle propre on va donc devoir penser au :

● Choix du mode de traitement de l’air : filtration, taux de brassage et de renouvellement, diffusion de l’air,
cascade des pressions, hygrométrie relative et T°.
● Choix des locaux techniques : centrales de traitement de l’air (CTA), réseaux de gaines.
● Choix des matériaux.

➭ À quoi cela ressemble-t-il ? Il y a un local dans lequel travaille le personnel (un seul labo), au-dessus on a la
centrale de traitement de l’air (volume quasiment aussi important que l’environnement qu'on a à concevoir). On
retrouve donc les réseaux de gaine, la CTA (centrale de traitement d’air), ainsi que toutes les utilités. On a également
toutes les arrivées nécessaires d’utilités (le gaz, l’eau différentes catégories possibles, etc…).

A) Traitement de l’air

➭ Les systèmes aérauliques sont destinés à protéger les zones de production de toutes les contaminations
(pollen, pollution). On aura donc des systèmes qui protègent l’entrée d’air contaminé dans la zone de production. On
aura également des systèmes qui permettent d’éliminer les particules que l’on peut fabriquer en produisant.

7
➭ Pour combattre et éliminer la contamination, il faut :
● Filtrer l’air
● Isoler la zone de l’extérieur
● Éliminer la contamination produite à l’intérieur de la zone

➭ On aura donc différents paramètres sur lesquels on va devoir travailler :

● Filtration ● Diffusion de l’air (voir comment l’air arrive)
● Taux de brassage et de renouvellement ● Cascade des pressions
● Hygrométrie relative et température

Filtration de l’air:

➭ La filtration peut se faire au travers de filtres qui stoppent les particules et arrêtent les micro-organismes. On
aura donc à notre disposition deux types de filtres :

● Avant → Filtres HEPA (High Efficiency Particulate Air) : efficacité minimale de rétention de 99,97 % des
petites particules de 0,3 μm environ en suspension dans l’air, c’est très filtrant même s’ils sont un peu
dépassés. Ce sont les premiers filtres apparus sur le marché, maintenant ils sont tellement communs qu’on les
retrouve dans les aspirateurs.

● Maintenant → Filtres ULPA (Ultra Low Penetration Air) : qui ont une rétention supérieure à 99,999 %
sur des particules dont la taille est comprise entre 0,1 et 0,2 μm. Ils retiennent plus sur des choses
plus petites (filtres que l’on utilise majoritairement aujourd’hui). Depuis un moment, on a compris
que cela ne sert à rien de mettre un super filtre pour bloquer les plus grosses particules → on va
donc mettre une suite de différents filtres de différentes tailles, on pourra en premier filtrer les plus
grandes particules, puis les plus petites.

Mécanisme de rétention des particules

➭ Les particules vont rencontrer des fibres de verre, de taille comprise entre 0,1 < diamètre < 10 μm. Un filtre
c’est donc un enchevêtrement de fibres de tailles différentes. Le fait que ça soit un peu le bazar/mis au hasard
permet de former un réseau sur lequel les particules vont pouvoir s'accrocher.

➭ Dans le filtre ULPA, il y a une plus grosses proportions de fibres de petites tailles (mais toutes de tailles
différentes), c’est donc une des différences principales avec les filtres HEPA.

8
Mécanismes d’arrêt des particules par le filtre

➭ Il existe 4 mécanismes qui vont permettre d’arrêter les particules :

Tamisage ou interception Arrêt des particules grossières:

directe phénomène mécanique.

L’espace est insuffisant pour qu’elle

puisse passer.

Capture par impaction Arrêt des particules intermédiaires

(assez grosses) qui ne peuvent pas
accompagner le courant d’air quand
il s’incurve autour de la fibre

Effet de diffusion Arrêt des particules fines (<1µm)

Elles se déplacent suivant un
mouvement aléatoire et peuvent
entrer en contact avec les fibres.

Elles vont s’accrocher aux fibres

Effet d’interception Arrêt des particules fines (<1µm)

Elles entrent tangentiellement en

contact avec la fibre et sont
immobilisées, c’est un peu comme
l'impaction.

9
→ Les filtres vont faire intervenir ces différents phénomènes en fonction de la taille de leurs fibres.

Photo 1 : en microscopie électronique d’un filtre en cours de colmatage, on peut voir les fibres ainsi que les particules qui se fixent dessus

Photo 2 : disposition aléatoire d’un filtre, avec les différents phénomènes à côté

Contrôles des filtres (par les fabricants) :

➭ Quand on achète un filtre ou une centrale de filtration, on est obligé d’avoir certaines exigences vis-à-vis des
fabricants. Pour pouvoir acheter un filtre de la classe qu’on veut, on va devoir les comparer. Pour pouvoir faire cela,
les fabricants réalisent différents contrôles sur ces filtres (pas les industriels).

➭ Les contrôles effectués par les fabricants de filtres permettent d’en donner les caractéristiques techniques,
cela permet de donner une appellation à ces filtres et donc de les distinguer les uns des autres.

➭ Principe général : un mélange contaminant est injecté en amont d’un filtre (générateur de poussières) et on
détermine par différence (entre l’amont et l’aval) la quantité de contaminant ayant été retenu par le filtre.

● Test gravimétrique : utilisé pour les filtres de moyenne

efficacité

➭ Une masse déterminée de poussières est générée en amont du filtre.

Une membrane à très haut pouvoir filtrant va arrêter les particules
que le filtre laissera passer. Une pesée de la masse de poussière
avant et après le filtre testé permet de déterminer la masse relarguée
par le filtre en test, donc son efficacité pondérale. C’est le gain en
poids du filtre par rapport au poids de poussière injecté le tout dans
une durée de temps prédéterminée (pour pouvoir comparer entre les
différents filtres).

➭ Exemple Efficacité de 90%: Sur 100 unités de poussières, le filtre pèse 90 unités de poussières de plus à la fin du
test

● Test opacimétrique : utilisé pour filtres à haute efficacité

➭ Un mélange de différents polluants est injecté dans le circuit.

Les temps de prélèvement d’échantillons en amont et en aval du filtre
sont calculés pour obtenir un niveau d’opacité comparable. Après
mesure du facteur correctif (mesure de l’opacité des membranes), le
rapport des temps de prélèvement amont et aval donne le coefficient
d’efficacité opacimétrique.

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 ● Test DOP (di-octyl-phtalate) pas le shampoing xptdr mdr

➭ Génération d’un aérosol mono ou poly dispersé de

Di-Octyl-Phtalate. La quantité de DOP est directement mesurée en amont
et en aval du filtre testé, le photomètre donnant directement le ratio en
termes de rendement.

➭ Le DOP a été classé comme cancérigène donc il a été remplacé

par un aérosol de PAO (PolyAlphaOlefin) = brouillard d’huile de paraffine.
Le terme de test DOP reste malgré tout.

C’est un test beaucoup plus lourd que les autres à mettre en place.

Pour qu’un filtre soit classé HEPA, le résultat du test dop doit être de 99,97% sur des poussières de 0.03µm
Pour être EPA, il doit être 99.997% sur des particules de 0.1 à 0.3µm.

Ces tests sont vraiment faits par le fabricant, pas par l’entreprise (pharmaceutique par exemple) !!!

Filtration efficace

➭ Une filtration efficace se fera avec plusieurs niveaux de filtration, on va donc mettre plusieurs rangs de filtres
(si on met un seul filtre, il serait bouché tout de suite…). En général on a au moins 3 étages de filtration.
➭ On peut même mettre un 4ème étage en ajoutant un pré-filtre soit au premier ou au deuxième rang de filtration.

➭ Le filtre de premier rang est le moins efficace, le moins cher et donc celui que l’on peut se permettre de
changer régulièrement (assure une barrière à la contamination)
➭ Le deuxième est un peu plus efficace et donc plus cher.

Rang de But Filtre préconisé Durée de vie

filtration attendue du filtre

Premier rang - Maintenir les performances 65 à 95% opacimétrique, sans 1 à 6 mois

de l’installation pré-filtre gravimétrique en amont
- Assure une barrière à la 85% = valeur optimate Pas trop cher, mais
contamination pas trop efficace

Deuxième - Protéger le réseau de 85 à 95% sans pré-filtre gravimétrique 1 à 2 ans

rang distribution de l’air en amont
- Garantir la salubrité de l’air 95% étant la valeur optimate
- Protège les filtres finisseurs (éventuellement filtre absolu suivant
les besoins)

Troisième et - Assurer le soufflage d’un air > 99.9% DOP à 0.3µm 2 à 5 ans
quatrième “ultra-propre” pour garantir
la classe requise.

11
Taux de brassage et de renouvellement d’air

➭ Taux de brassage : C’est le rapport volume d’air soufflé dans la pièce / volume de la pièce (m3/h)
= Nombre de fois où l’air de pièce est renouvelé / temps
● Il sera fonction :
○ De l’étanchéité du local ○ De l’activité dans le local donc de la
○ De la classe d’empoussièrement concentration de particules émises
souhaitée ○ Du volume du local

➭ Taux de renouvellement d’air neuf: C’est le débit d’air neuf apporté dans la salle / volume de la salle (m3/h)

● Le débit d’air neuf est calculé de façon à :

○ Apporter l’air hygiénique nécessaire aux occupants
○ Réaliser et maintenir la cascade des pressions
○ Compenser les débits d’air extraits

→ Plus les performances à atteindre seront strictes, plus le niveau de filtration sera poussé et plus ce taux
de renouvellement d’air sera important.

Contrôle des débits d’air (Là c’est bien le service maintenance de l’usine qui le fait, pas le fabricant !):

➭ Contrôles simples effectués en routine pour vérifier que les débits soient conservés dans le temps

● Balomètres qui va permettre de mesurer le débit d’air transitant au travers de la grille et de la

canalisation, on définit la vitesse moyenne par unité de temps → c’est une grande machine que l’on va
positionner au dessus de la grille dans laquelle arrive l’air qui permettra donc de mesurer la quantité
d’air transitant.

● Anémomètres : on a un petit moulin placé devant la grille (derrière laquelle il y a les filtres), on dispose
l’anémomètre à quelques centimètres de la grille pour déterminer la vitesse de l’air.

→ Ce ne sont pas des contrôles que l’on fait tout le temps, on fait appel à des entreprises spécialisées.

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UE IR 2-2 Bonnes pratiques de fabrication
Mme Gautier
Simons Léa
15/03/2022 - 9h-10h15

Maîtrise des ambiances de travail (suite)

Contrôle des débits d’air

➭ Contrôles simples effectués en routine pour vérifier que les débits soient conservés dans le temps
● Balomètres qui va permettre de mesurer le débit d’air transitant au travers de la grille et de la canalisation,
on définit la vitesse moyenne par unité de temps → c’est une grande machine que l’on va positionner au
dessus de la grille dans laquelle arrive l’air qui permettra donc de mesurer la quantité d’air transitant
● Anémomètres : on a un petit moulin placé devant la grille (derrière laquelle il y a les filtres), on dispose
l’anémomètre à quelques centimètres de la grille pour déterminer la vitesse de l’air
→ Ce ne sont pas des contrôles que l’on fait tout le temps, on fait appel à des entreprises spécialisées.

Diffusion de l’air

➭ Écoulement unidirectionnel : laminaire (par exemple dans les PSM)

● On fait circuler l’air toujours à la même vitesse (0,45 m/s)
● Vecteurs dynamiques de l’air parfaitement parallèles (qu’ils soient horizontaux ou
verticaux)
● Pour les classes 1 à 100
→ Quand les filets d’air rencontrent un obstacle, ils se reforment tout de suite après.
→ On ne peut pas travailler sous un flux laminaire dans des grandes surfaces (il faudra réduire la taille de la zone de
travail)

➭ Ecoulement multidirectionnel : turbulent

● Mouvement multidirectionnel où les filets d'air circulent n'importe comment.
Lorsqu’ils rencontrent une particule de poussière, cette dernière est entraînée par le
courant.
● Diffuseurs d’air qui font avancer de l’air à des vitesses variables
● Pour les classes 1000 à 10 000

➭ On aura donc des zones qui n’auront qu’un seul mode de fonctionnement ou des différents types de
fonctionnement : chaque classe aura son mode de circulation de l’air.
● Classe 100 000 : Flux d’air turbulent, de l’air passe dans la centrale de traitement d’air, sur un filtre à très
haute efficacité, il arrive par les bouches de soufflage. C’est le "bazar" mais c’est parfaitement normal pour
une classe 100 000. L’air est repris en bas, filtré sur un filtre à haute efficacité, retourne dans la centrale de
traitement d’air et on a un recyclage de l’air.
● Classe 10 000 : exactement pareil, avec deux filtres à très haute efficacité (parce qu’on veut mieux maîtriser
l'environnement et avoir moins de particules) au-dessus de chaque bouche de soufflage, puis on aura un air
turbulent qui revient dans la centrale de traitement d’air.
● Classe 1 000 : pareil mais avec un panneau filtrant encore plus « sérieux » puis filtre à haute efficacité pour
avoir encore moins en particules dans l’environnement.
● Classe 100 : on est sous un PSM, il y a une zone avec un écoulement laminaire, on a de l’air qui va passer par
le filtre à très haute efficacité, et fera la classe 100 dans une très petite zone, qui elle-même sera dans une
zone 10 000 maximum et tout cela passera dans un autre système de filtration.

1
Il y a l’arrivée de l’air dans la centrale de traitement d'air, ça passe au travers d’un filtre à très haute efficacité, en
classe 1 000/10 000, cet air passe au travers d'un système qui va permettre d’avoir un flux d'air laminaire, donc une
classe 100 dans une classe 1 000. On va recycler l’air et le récupérer.
On peut avoir des juxtapositions de zones et on va avoir toute une zone de flux d’air laminaire contiguë à une salle ou
il y a un flux d’air turbulent, continue à une autre salle. Tout l'environnement est totalement maîtrisé pour permettre
le passage de cet air et cette filtration.

En France, on parle de classes 4 000, 400 000, 4 M mais on a aussi une autre appellation : les zones A, B, C, et D.

Cascade des pressions

Règles générales : pour éviter l’entrée d’air incontrôlée les salles propres vont être mises en surpression, on envoie
donc un débit d’air qui est supérieur à celui de l’air repris.
Surpression : On apporte un débit plus important que le débit qu’on reprend = écart de pression en salle et
environnement extérieur.

● Classe 100 000 : 15 à 30 vol/h ● Classe 100 : jusqu’à 600 vol/h

● Classe 10 000 : 20 à 60 vol/h ● Classe 10 : jusqu’à 600 vol/h
● Classe 1000 : 80 à 120 vol/h ● Classe 1 : 600 vol/h et plus

→ Surpression la + élevée dans la zone la + sensible

→ Pression la + basse dans la zone la moins sensible

Cascade des pressions : elle sera établie selon les règles qui
suivent
● Il faut au moins 20 Pa entre l’extérieur et la 1 ère zone
classée pour la première surpression =

● Puis, au moins 15 Pa entre zones classées adjacentes =

(zones un peu plus sensibles) --

➭ Pour cela il faut des sas de dépression, avec une zone

tampon entre le couloir et chaque salle classée. Il faut donc des
sas, de la limitation des flux et une certaine discipline du
personnel.

➭ Pour protéger le personnel du produit il faut mettre le local en dépression par rapport à une zone tampon placée
en surpression. Cela arrive lorsque le produit est toxique (OGM, virus...), et on veut protéger le personnel contre

2
celui-là.

➭ A chaque fois que l’on est dans une salle de surpression ou de dépression, il faut mesurer les écarts de pressions,
pour cela on utilise des manomètres à colonne inclinée présents dans tous les SAS. Les opérateurs font des contrôles
journaliers des pressions. A l’entrée de ces salles on a des tableaux dans lesquels on rentre la valeur de la pression de
la salle. Ceci permet de savoir si la centrale fonctionne correctement.

Hygrométrie relative et température

Ce sont les centrales de traitement d’air qui vont permettre de gérer des niveaux de température et d’hygrométrie
différents dans les zones de production.

➭ Cela permet d’assurer les bons niveaux de T° et d’hygrométrie dans les zones de production afin d’assurer le
confort du personnel et du matériel :
● La température est ajustée en fonction des batteries chaudes et batteries froides
● L’hygrométrie est ajustée avec des humidificateur ou déshumidificateur

➭ En fonction :
● Du confort du personnel
● Des exigences des produits
● Des exigences de certains appareils

→ Si possible, différence de T° entre le soufflage et l’ambiance comprise entre 5 et 7 °C. Au-delà : sensation
d’inconfort.

2. Résumé

France USA Flux Particule donnant

naissance à une colonie
(PDNC)

Classe A Classe 100 Flux laminaire < 1 PDNC

Classe B Classe 100 Flux turbulent < 5 PDNC

Classe C Classe 10 000 Flux turbulent < 100 PDNC

Classe D Classe 100 000 Flux turbulent < 500 PDNC

Taux de particules tolérables Contamination bactériologique

Dans ces classifications, il n’est question que du taux de particule, il n’est pas question du taux de contamination
microbiologique potentielle. Cette idée à été de classe A/B/C/D et 100/10000/100000, on dit que dans une classe A,
sous un flux d’air laminaire, il y a moins d’une particule donnant naissance à une colonie (PDNC). Sur 1 m cube
prélevé d’air, il y aura moins d’une PDNC.

Comptage des particules en suspension dans l’air

➭ Pour compter le nombre de particules dans l’air on a des compteurs de particules : ils permettent de dénombrer
taille par taille, les particules en suspension dans l’air selon une échelle granulométrique comprise entre 0,3 et 10 μm
en aspirant 28,3 L/min d’air (1 pied cube/min).

o'22 micron:filtre bacterie

3
➭L’air est aspiré par l’intermédiaire d’une pompe à vide, il traverse un faisceau laser qui va détecter la présence des
particules et envoyer un signal à chaque fois qu’il rencontre une particule. Ce signal passe au travers d’un système de
lentille et est transformé en impulsion électrique qui va être détectée sur une petite diode. A chaque particule, il y
aura un signal lumineux proportionnel à la taille de la particule.

➭ 23,3L de particules qui passent par minute, et elles sont comptées une à une. On pourra donc avoir la
concentration en particules de l’air.

Comptage des micro-organismes

➭ On va réaliser des prélèvements microbiologiques dans l’air : on sait que le personnel est la plus grande source de
contamination, on fait donc également des prélèvements sur les personnes.

● Prélèvement d’air : l'appareil aspire un volume d’air donné et les particules porteuses de germes sont piégées
sur une gélose. Incubation pendant 48h à une T° de 30-35°C. Les germes se multiplient sur la gélose.
Dénombrement des colonies → on connaît donc le nombre de micro-organismes présents dans l’air.
● Prélèvements des germes en surface : on laisse ouverte une gélose pendant plusieurs heures sur une surface
afin de laisser le temps aux particules porteuses de micro-organismes de se déposer sur la gélose. Cela
permet, connaissant la surface et la durée d’exposition à la contamination microbiologique aéroportée, de
calculer le taux de contamination potentiel.

Exemple → Boîte de pétri : 14 cm de diamètre, 154 cm2, tubes de pommade, 4h d’exposition → on trouve 3
microorganismes, on peut calculer le nombre probable de conditionnements contaminés → on trouve 8/10 000.

➭ Prélèvements microbiologiques de surface : par contact ou par écouvillonnage → tout cela va au labo de contrôle.

➭ Prélèvements d’échantillons sur personnes suite à leur activité:

● Empreintes des doigts

● Boites contact : appuyer la boite sur le tissu de la tenue de l’opérateur (endroits stratégiques, dans les
manches, du coude, de la ceinture...)

3. Choix des matériaux pour la conception de la salle propre

➭ Cloisons/Plafonds/Sols :

● Matériaux spécifiques
● Robustes
● Étanches
● Non relargants
● Nettoyables
● Démontables

➭ Cloisons et plafonds

● Panneaux à parements métalliques

● Nettoyables à grande eau
● Désinfection chimique

➭ Angles entre sol/cloison et cloison/plafond

● Arrondis : pas de plinthes

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 ● Nettoyables

➭ Sol

● Robuste
● Lisse et sans joints
● Entretien aisé
● Faible usure

➭ Plafonds

● Luminaires et filtres encastrables

● Joints très soignés

➭ Portes

● Réduire les fuites d’air

● Éviter les poignées : on s’aide des pressions pour fermer les portes
● Oculus : fenêtre sur la porte

➭ Sas matériel et personnel

● Mêmes matériaux

V. Entretien et maintenance d’une salle propre

→ Par le personnel du service maintenance

1. Intervention en zone classée

➭ C’est en général du personnel de maintenance qui va s’en occuper car l’opérateur n’a pas les qualifications
nécessaires. Cependant, personnel de maintenance et opérateurs ont les mêmes astreintes :

● Sas personnel : revêtir la tenue spécifique

● Sas matériel : pour entrer le matériel
● Rapidité et efficacité pour éviter de contaminer

➭ Contrôles fréquents :

● Étanchéité des filtres absolus

● Classe d’empoussièrement
● Niveaux de pression dans les différentes salles de la zone classée
● Vitesses d’air, température et hygrométrie
● Contrôles bactériologiques

→ Nettoyage journalier et très soigné, si les opérations de nettoyage sont mal réalisées, on peut avoir une
augmentation spectaculaire de la quantité de germes.

2. Intervention en locaux techniques

➭ Locaux techniques = centrale de traitement d’air = un ensemble très complexe, très propre et très surveillé

Intervention planifiée : Conséquences désastreuses de l’arrêt d’une centrale de traitement d’air sur une production.

→ Donc ANTICIPER
5
Contrôles fréquents :
● Propreté de la centrale de traitement d’air
● Fonctionnement de l’humidificateur
● Perte de charge des filtres
● Etat des batteries chaudes et froides, du ventilateur
● Débits d’air
● Équilibrage du système aéraulique
● Propreté du réseau de gaines
● Armoires électrique
VI. Règles de comportement en salle propre
Attention aux transferts d’air
● Entrée et sortie par le sas
personnel
● Ne pas laisser les portes
ouvertes
● Ne pas ouvrir ou fermer les
portes brusquement
● Ne pas bloquer le groom
(ressort qui ferme
automatiquement une
porte)
● Ne pas ouvrir les 2 portes
du sas en même temps
Comportement du personnel
● Bon choix de la tenue
(même si on doit juste
passer 5 min)
● Pas de bijoux ++
● Ne pas s’agiter (on parle
calmement)
● Ne pas se pencher sur le
produit, utiliser des pinces si
besoin
● Ne rien tenir contre le corps
● Ne pas toucher les plans de
travail
● Attention au port du
masque
● Ne pas se moucher
Manipulation du matériel
● Circulation de matériel
réduite au minimum
● Conserver les produits dans
des endroits clos
● Evacuer les déchets
fréquemment
● Nettoyage et désinfection
fréquente
● Bon rangement de la salle