Comment amliorer la scurite du mdicament?

Propositions du Leem
Annexe 1 Autorisation de mise sur le march dun mdicament Annexe 2 La pharmacovigilance, un domaine trs rglement Annexe 3 La nouvelle lgislation communautaire relative la pharmacovigilance

Annexe 4 Organisation de la pharmacovigilance

Annexe 5 Rles des entreprises du mdicament

Annexe 6 Place des patients et des associations de patients

Annexe 7 Les plans de gestions des risques

Annexe 8 Les espoirs de la recherche

Annexe 9 Les bases de donnes Les tudes postautorisation

Annexe 10 Le bnfice des mdicaments

Annexe 11 Le bon usage du mdicament (BUM)

Annexe 12 Pour en savoir plus

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Annexe 1 | 1/2

Autorisation de mise sur le march dun mdicament

La gense dun mdicament
Le dveloppement par un laboratoire dun mdicament de la molcule jusqu la commercialisation du mdicament ncessite dix quinzeans de recherche pour explorer tous les champs dinvestigation. Ces travaux, tests prcliniques, essais cliniques et de dveloppement industriel, sont strictement encadrs par la loi. Les essais cliniques ncessitent une autorisation dlivre par lANSM, qui vrifie les lieux de leur ralisation, les modalits des tests de tol rance, effectus sur des sujets volontaires non malades, puis sur un nombre restreint de malades et sur des centaines de malades voire des milliers. Durant cette phase, se droulent galement des essais relatifs au dvelop pement industriel et au mode dadministration et de condition nement (glules, comprims, sirop).

valuation et autorisation
Toutes ces informations vont constituer le dossier dautorisation de mise sur le march (AMM), dpos par les entreprises. Car pour tre com mercialis, tout mdicament fabriqu industriellement doit faire lobjet dune AMM dlivre par les autorits comptentes europennes ou nationales que sont lAgence europenne des mdicaments (EMA) dont le sige est Londres, ou lAgence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant (ANSM). En effet, il existe des procdures communautaires de demande dAMM, utilises lorsque le mdicament est innovant ou destin plusieurs tats membres de lUnion europenne. Selon le type de procdure communautaire, cest lAgence europenne ou lentreprise qui choisit respectivement ltat rapporteur ou ltat rfrent, lANSM tant, pour la France, le rapporteur auprs de lAgence europenne. Les demandes de mise sur le march, limites au territoire national, sont examines par lANSM, qui value le produit selon des critres scientifiques de qualit, scurit et efficacit. Le nouveau produit devant prsenter un rapport bnfice/risque au moins quivalent celui des produits dj commercialiss. Aprs lva luation scientifique, trois issues sont possibles: avis favorable, demande de complment dinformation ou avis non favorable. Cest le directeur gnral de lANSM qui prend la dcision dautoriser la mise sur le march.

LAMM est accompagne: du rsum des caractristiques du produit (RCP), destin aux profes sionnels de sant, qui prcise notamment la dnomination du mdi cament, la composition qualitative et quantitative, la forme pharma ceutique, les donnes cliniques; de la notice pour le patient qui prsente les informations du RCP dans un vocabulaire plus accessible du grand public. LAMM peut tre suspendue ou retire (article L.5121-9 et article R.5121-47 du CSP) tout moment: lorsquil apparat que les renseignements fournis loccasion de la demande dAMM sont errons ou nont pas t modifis en fonction des mthodes scientifiques reconnues, que les conditions prvues par lAMM ne sont pas ou ne sont plus remplies ; lorsque ltiquetage ou la notice du mdicament ne sont pas conformes; lorsque les demandes fixes par lAMM ne sont pas excutes; lorsque lAMM doit tre mise en conformit europenne. Tout retrait, suspension et modification dAMM, mais aussi tout refus de lANSM doctroyer une AMM devront tre rendus publics sans dlai, par tous les moyens permettant une large diffusion auprs du public, des professionnels de sant et des tablissements de sant, aux frais du titulaire.

Aprs lAMM
Le mdicament reste sous surveillance continue une fois com mercialis. Ainsi, le rapport bnfices/risques du produit est valu en permanence pour prendre notamment la mesure des effets indsirables connus ou nouvellement identifis. En cas de risque pour la sant, un mdicament peut se voir appliquer une dcision de police sanitaire prenant la forme dune restriction ou dune modification des indications. Le mdicament peut galement faire lobjet dun retrait du march. Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis en place et permettent de mieux connatre la scurit demploi de certains mdi caments, ds leur mise sur le march, en les tudiant en situation relle de consommation.

Le titulaire de lAMM, son initiative ou la demande des autorits sanitaires, peut mettre en place des tudes destines identifier, carac triser, ou quantifier un risque relatif la scurit, confirmer le profil de scurit du mdicament, mesurer lefficacit des mesures de mini misation des risque ou des tudes destiner valuer lefficacit de son mdicament en pratique mdicale courante. Ce sont les tudes postautorisation: PASS (tude de scurit) ou PAES (tudes defficacit). Par ailleurs, de nouvelles indications thrapeutiques peuvent tre explores par lindustriel et dclencher ainsi une nouvelle demande dAMM. Enfin, aprs vingt ans de vie, le brevet du mdicament expire. Il peut alors tre copi et donner lieu un mdicament gnrique. Aprs lobtention de lAMM, le titulaire de celle-ci peut choisir de com mercialiser ou non tout ou partie des prsentations du mdicament. En cas de commercialisation, lentreprise qui exploite le mdicament doit communiquer sans dlai les dates de commercialisation des prsen tations concernes.

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Annexe 1 | Autorisation de mise sur le march dun mdicament | 2/2

Aprs lAMM
LANSM
LANSM value la scurit demploi, lefficacit et la qualit des mdi caments. Elle assure galement la surveillance des vnements ind sirables lis leur utilisation. Elle exerce des activits de contrle en laboratoire et conduit des inspections sur les sites de fabrication et de recherche. Enfin, elle mne des actions dinformation auprs des professionnels de sant et du public pour amliorer le bon usage des produits de sant. Le directeur gnral de lANSM prend les dcisions au nom de ltat, signe les AMM, les ouvertures et fermetures des tablissements, les retraits de produits Cest lANSM qui dlivre les autorisations de mise sur le march. Les AMM sont rgulirement rvalus. Elles peuvent tre modifies, suspendues ou retires par dcision du directeur gnral de lANSM.

LEMA et le CHMP
LEMA est lautorit de sant pour lensemble des procdures euro pennes dvaluation des mdicaments. Elle est implante Londres. Le CHMP (committee for medical products of human use), sappuie sur les moyens humains et les valuations des agences nationales pour une valuation collgiale des mdicaments.

Les industriels
Ils procdent au dveloppement industriel des mdicaments et consti tuent le dossier de demande dautorisation de mise sur le march, partir notamment des tudes et essais quils ont raliss.

Constitution de dossier dAMM

Pour chaque nouveau mdicament, lAgence examine la revendication thrapeutique, les propositions dindications de traitement et les poso logies recommandes.

Elle vrifie la qualit chimique, biologique ou microbiologique de la subs tance active et du produit fini et value les effets indsirables prvisibles lis son utilisation et leur frquence. Pour apprcier lensemble de ces critres, il existe des procdures dauto risation ou de dclarations auxquelles sont soumis mdicaments et produits biologiques en fonction de leur nature ou de leur mode de distribution.

Autorisations de mise sur le march en France

Contrairement aux ides reues, la France nest pas le champion du nombre de mdicaments disponibles sur le march Spcialits commercialises France Allemagne Royaume-Uni Espagne Italie
* dont 631 AMM enregistres en procdure centralise Sources (1) Rpertoire des spcialits Afssaps 13-01-2012 (2) VIDAL 2011 (3) Community register of medicinal products for human use 13-01-2012 (4) Vfa Research-Based Pharmaceutical Companies 01-02-2012

DCI commercialises 1 357

(2)

Nombre dAMM 16 734* (1) 74 546* (5) ** 15 289* (7) ***

10 496

(1)

10 180 (4) 4 963 (6) 10 901

(7)

2 200 (4) 1 715 (6) 2 180

(7)

13 531(8)

5 731(8)
(5) BfArM 01-02-2012 (6) The electronic Medicines Compendium (eMC) 07-02-2012 (7) Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitaios 02-02-2012 (8) Farmadati Italia 06-02-2012 ** Donnes non disponibles *** Donnes qui ne sont pas rendues publiques en Italie

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Annexe 2 | 1/2

La pharmacovigilance, un domaine trs rglement

En France, ds 1976
Cest partir de 1976 que la pharmacovigilance franaise publique prend vraiment son essor en sorganisant et en se structurant 1976 Cration officielle des centres de pharmacovigilance et dune commis sion technique de pharmacovigilance 1979 Organisation de 15premiers centres de pharmacovigilance 1982 Mise en place par dcret de la Com mission nationale de pharmaco vigilance 1994 Publication des premires Bonnes pratiques de pharmaco vigilance (actua lises en 2005)

Paralllement, les entreprises du mdicament se sont organises 1988 Mise en uvre des dispositions de la loi Huriet relative la protection des personnes se prtant la recherche biomdi cale, qui ont permis, aux entre prises, de mieux informer les patients et de mieux valuer la tolrance des mdicaments tout au long de leur dvelop pement. 1995 Obligation faite aux entreprises de mettre en place un service de pharmacovigilance plac sous la res ponsabilit dun mdecin ou dun pharmacien, ce qui avait dj t mis en uvre dans de nombreuses entre prises. 2005 Obligation faite aux entreprises de mettre en place des plans de ges tion des risques (PGR) pour tous les nouveaux mdica ments. 2011 Obligation faite aux entreprises de mener des tudes post-AMM de scurit ou deffi cacit.

En Europe, particulirement depuis 2000

En 2000, La directive europenne n 2000/38/CE a particulirement insist sur la scurit des patients en introduisant dans le code commu nautaire relatif au mdicament un chapitre complet consacr la pharmacovigilance. Le systme de la pharmacovigilance et sa rglementation ont en permanence volus. Au fur et mesure de laccroissement des moyens humains, scientifiques et techniques mis disposition de la surveillance du risque, se dveloppe une probl matique nouvelle, la gestion du risque et la prise de dcision en sant publique. 2005 marque une tape importante en Europe, pour le suivi de la scurit des mdicaments, car apparat le concept de Risk Management visant mettre en place des plans de gestion des risques (PGR) appliqus lensemble du cycle de vie du mdicament, conus ds les phases du dvelop pement et mis en place lors de la com mercialisation. Cette gestion globale du risque qui concerne tous les acteurs de la chane du mdi cament cor respond une approche plus proactive et cible de la surveil lance du risque. En 2011-2012 , la nouvelle lgislation euro penne en matire de pharmacovigilance (voir annexe 3) va donner une base lgale et harmoniser au niveau europen des pratiques qui pour beau coup ont dj t mises en uvre en France. La cration dune nouvelle instance europenne: le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) va conduire une centralisation du suivi des risques et des mesures prises, quel que soit limpact du risque au niveau national. Il est galement prvu de renforcer la base de donnes unique Eudravigilance et de donner plus de visibilit et de lisibilit lensemble du systme europen.

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Annexe 2 | La pharmacovigilance, un domaine trs rglement | 2/2

TEXTES EUROPENS
Rglement (CE) n726-2004 du 31 mars 2004 tablissant les procdures communautaires pour lautorisation et la surveil lance en ce qui concerne les mdicaments usage humain et utilisation vtrinaire, et instituant une Agence europenne des mdicaments. Rglement (CE) n1876-2004 modifiant lannexe I du rglement (CE) n953-2003 visant viter le dtournement vers certains pays de lUnion europenne de certains mdicaments essentiels. Directive europenne n 2004-27 du 31 mars 2004 modifiant la directive n 2001-83 instituant un code communautaire relatif aux mdica ments usage humain. Directive europenne n 2000-38 du 5 juin 2000 modifiant le chapitre V bis (Pharmacovigilance) de la directive 75/319/CEE du Conseil concer nant le rapprochement des dispositions lgislatives, rglementaires et administratives relatives aux spcia lits pharmaceutiques. Directive europenne n2005-61 du 30 septembre 2005 portant application de la directive n2002-98 du Parlement europen et du Conseil en ce qui concerne les exigences en matire de traabilit et la notification des ractions et incidents indsirables graves.

LA LGISLATION EUROPENNE DE 2011

Rglement du Parlement europen et du Conseil modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance des mdicaments usage humain, le rglement (CE) n 726/2004 tablissant des procdures communautaires pour lautorisation et la surveillance en ce qui concerne les mdi caments usage humain et usage vtrinaire, et instituant une Agence europenne des mdicaments. Directive 2010/84/UE du Parlement europen et du Conseil modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain.

TEXTES NATIONAUX
Loi n 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrle de la scurit sanitaire des produits destins lhomme. Loi n 2007-248 du 26 fvrier 2007 portant diverses dispositions dadaptation au droit communautaire dans le domaine du mdicament. Dcret n95-278 du 13 mars 1995 relatif la pharmacovigilance modifi. Dcret n95-566 du 6 mai 1995 relatif la pharmacovigilance exerce sur les mdicaments drivs du sang humain et modifiant le code de la sant publique. Dcret n2004-99 du 29 janvier 2004 relatif la pharmacovigilance et modifiant le code de la sant publique. Dcret n2007-1932 du 26 dcembre 2007 relatif la procdure de reconnaissance mutuelle et la procdure dcentralise dautorisation de mise sur le march de mdicaments usage humain et modifiant le code de la sant publique. Dcret n2008-435 du 6 mai 2008 relatif la mise sur le march des spcialits pharmaceutiques usage humain. Arrt du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance. Loi n2011-2012 du 29 dcembre 2011 relative au renforcement de la scurit sanitaire du mdicament et des produits de sant. Dcret n2012-1244 du 8 novembre 2012 relatif au renforcement des dispositions en matire de scurit des mdicaments usage humain soumis autorisation de mise sur le march et la pharmacovigilance.

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Annexe 3 | 1/1

La nouvelle lgislation com munautaire relative la pharmacovigilance

Dans le cadre du renforcement de la surveillance des mdicaments usage humain, une directive (2010/84/UE) et un rglement (1235/2010) relatifs la pharmacovigilance ont t publis au Journal officiel de lUnion europenne le 15 dcembre 2010 et sont entrs en vigueur en juillet 2012. Les modifications introduites par cette nouvelle lgislation touchent lensemble des acteurs du systme de pharmacovigilance : autorits comptentes, laboratoires pharmaceutiques, professionnels de sant et patients. Le renforcement de la coordination entre les tats membres par lAgence Europenne du Mdicament (EMA) et la cration dun nou veau comit europen ddi la pharmacovigilance permettent davan tage dharmonisation des informations de scurit demploi dlivres aux patients europens.

Le renforcement de la gestion, 4 de la validation et du suivi des tudes de scurit et defficacit post-autorisation

Les rsums des rsultats de ces tudes sont publis sur les sites de lEMA et des tats membres. Les laboratoires pharmaceutiques sont incits mettre en place des tudes communes lorsquune mme probl matique du risque a t identifie.

Le renforcement de la communication 5 destination des professionnels de sant et du public

Un portail web europen ddi linformation sur les mdicaments sera mis en place par lEMA et les tats membres. Seront publis: les rapports dvaluation de lAMM accompagns dune synthse de donnes de ce rapport; les Rsums des Caractristiques des Produits (RCP) et les notices des mdicaments; les synthses des plans de gestion des risques; une information sur les modalits de signalements des effets indsi rables; la liste des mdicaments sous surveillance supplmentaire.

Llargissement de la dfinition de leffet indsirable

Leffet indsirable en Europe couvre dornavant les ractions nocives sur venues dans toutes les situations dutilisation (msusage, abus, surdo sage, erreurs mdicamenteuses). En France, toutes ces notifications taient dj prises en compte dans lvaluation du risque li un mdicament avant la transposition de la directive europenne.

2 Lamlioration de la dtection des signaux

Au niveau europen, la centralisation de tous les effets indsirables notifis dans une seule base de donnes europenne, appele Eudravigilance, doit permettre une dtection plus rapide et plus ef ficace des signaux de pharmacovigilance. Les modalits daccs des diffrents acteurs cette base doivent tre prcises. Llargissement de la notification au niveau des patients : les patients et les associations de patients sont encourags signaler les effets indsirables aux systmes de pharmacovigilance. Cette disposition est galement prvue au niveau franais depuis la loi HPST (Hpital, Patients, Sant et Territoires). Avant mme ces dis positions lgislatives de niveau national et europen, lANSM a men une exprimentation de ce type de dispositif avec des associations de patients en 2007, puis lors de la pandmie grippale en 2009 o tous les patients ont pu eux-mmes faire ces notifications. Les patients ont t lorigine de 20% des notifications deffets indsirables, soit prs de 4000. Depuis juin 2011, ces dispositions ont t tendues lensemble des mdicaments.

Le renforcement des obligations 6 en matire de pharmacovigilance des entreprises

Les plans de gestion des risques peuvent tre exigs non seulement au moment de lAMM (obligatoires depuis 2005) mais galement aprs lautorisation du mdicament. Les industriels doivent communiquer immdiatement lautorit com ptente toute information nouvelle pouvant influencer lvaluation des bnfices et des risques de leur mdicament ou entraner des modifi cations de lAMM.

Llargissement de la procdure europenne pour les situations durgence

Lidentification des mdicaments sous surveillance supplmentaire

Les mdicaments qui font lobjet dune surveillance renforce sont ins crits sur une liste publie sur le site de lEMA. Linscription sur cette liste saccompagnera de lajout dun symbole spcifique et de linclusion dune mention dans le RCP et la notice du mdicament.

Pour les mdicaments autoriss dans plus dun tat membre, lorsquun signal de pharmacovigilance a t dtect et ncessite une va luation rapide de la scurit demploi avec une mise en place dactions de minimisation du risque, une procdure dvaluation europenne est dclenche. Cette procdure durgence aboutit aujourdhui des recommandations communes tous les tats membres et permet ainsi tous les patients de lUnion europenne de bnficier des mmes mesures de scurit relatives un mdicament. Cette procdure sappliquera plus largement encore quaujourdhui des mdicaments ayant obtenu une autorisation de mise sur le march nationale.

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Annexe 4 | 1/4

Organisation de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance est la surveillance, la prvention, lvaluation et la gestion du risque deffet indsirable li aux mdicaments quelques soient les conditions dutilisations, conformes et non conformes aux termes de lAMM et les situations de surdosage, de msusage, dabus et derreurs mdicamenteuses. Elle comprend: le signalement des effets indsirables suspects dtre dus un mdicament; le recueil bas sur la notification spontane des effets indsirables par les professionnels de sant et les indus triels avec lappui du rseau des 31centres rgionaux de pharmacovigilance; lenregistrement et lvaluation de ces informations; la mise en place denqutes ou dtudes pour analyser les risques, la participation la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques; lapprciation du profil de scurit demploi du mdica ment en fonction des donnes recueillies; la prise de mesures correctives (prcautions ou restric tion demploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de sant et le public; la communication et la diffusion de toute information rela tive la scurit demploi du mdicament; la participation la politique de sant publique de lutte contre la iatrognie mdicamenteuse. La pharmaco vigilance sappuie sur une base rglementaire nationale et europenne: lois, dcrets, directives, bonnes pratiques de pharmacovigilance. Le systme national de pharmacovigilance sappui sur les acteurs suivants: lANSM; les centres rgionaux de pharmacovigilance (CRPV); les professionnels de sant; les patients et/ou les associations de patients; les entreprises du mdicament. Ce systme sintgre dans une organisation europenne de la pharmacovigilance et de lvaluation du mdicament dans le respect du contexte rglementaire europen.

Pharmacovigilance europenne
La cration le 1er janvier 1995 de lAgence europenne des mdicaments : EMA (European Mdicines Agency) implan te Londres a permis dorganiser et de structurer un sys tme de pharmacovigilance au niveau communautaire. Depuis 2012, une instance europenne spcifique est en charge de tous les aspects de gestion des risques lis lusage des mdicaments dont la dtection, lvaluation, la minimisation et la communication concernant les risques deffets indsirables en tenant compte des effets thra peutiques. Cest le PRAC (pharmacovigilance risk assess ment committee). Cette instance est galement en charge au niveau europen de lauto risation et de lvaluation des tudes post-autorisation.

Ce systme europen permet: une identification/communication rapide et efficace sur les problmes de pharmacovigilance; une coopration dans lvaluation des risques lis lutili sation des mdicaments; la prise de mesures pour rpondre un problme de phar macovigilance; et une information commune sur les mdicaments. Il existe une base de donnes europenne de Pharmacovigi lance EudraVigilance dont lobjectif est de: dvelopper les outils permettant le traitement et la trans mission lectronique dobservations individuelles de phar macovigilance; amliorer la communication et faciliter la collaboration en pharmacovigilance entre les autorits comptentes.

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Annexe 4 | Organisation de la pharmacovigilance | 2/4

Champ dapplication
La pharmacovigilance repose avant tout sur le signalement, par les professionnels de sant et des patients, des effets indsirables susceptibles dtre dus aux mdicaments. Ces dclarations sont ensuite valides, values et enre gistres par les centres rgionaux de pharmacovigilance (CRPV) ou par les entreprises. Ces activits: signalement, valuation, et transmission des effets indsirables, permettent didentifier les risques mdi camenteux. Si ncessaire, des tudes complmentaires sont ralises et le cas chant des mesures correctives sont mises en place afin de rduire ces risques. La pharmacovigilance sexerce sur les mdicaments usage humain lors dune utilisation conforme mais aussi lors dune utilisation non conforme. Il est important de prciser

que ce dispositif permet aussi de recueillir les effets ind sirables rsultant: dune utilisation au cours de la grossesse ou de lallai tement; dune interaction mdicamenteuse; dune perte defficacit; dun dfaut de qualit. Par ailleurs, en cas dabus de mdicament contenant des substances psychoactives, la surveillance est effectue par le systme national de pharmacodpendance (addictovigi lance). La pharmacovigilance sexerce sur tous les mdicaments. La pharmacovigilance des mdicaments utiliss dans le cadre des essais cliniques est soumise un autre dispositif dcrit dans des textes rglementaires nationaux et euro pens distincts.

Rle des diffrents acteurs

Rle de lANSM
LANSM est lautorit comptente en matire de pharmaco vigilance. En vertu des missions qui lui sont dvolues, elle veille la scurit de lemploi des mdicaments et contribue leur bon usage. LANSM assure la mise en uvre et coordonne le systme national de pharmacovigilance. Ce systme natio nal sintgre dans une organisation europenne pour lauto risation et la surveillance des mdicaments. Cette veille sanitaire repose sur: le signalement des effets indsirables par les profession nels de sant, les patients et les industriels; le recueil, lexploitation et lvaluation de toute information concernant le risque deffets indsirables; la ralisation dtudes ou de travaux concernant la scu rit demploi des mdicaments; la mise en place dactions ncessaires lexercice de la pharmacovigilance ; la prise de mesures correctives ou prventives; lInformation des professionnels de sant et des patients. sirables lANSM. Ils sont chargs de remplir une mission dexpertise au sein du systme national de pharmaco vigilance en conduisant les enqutes de pharmacovigilance et/ou en assurant une valuation de dossiers (demande dAMM, demande de modification de linformation). Ils assurent galement une mission dinformation en matire de pharmacovigilance, notamment en renseignant les profes sionnels de sant et en participant leur formation et en faisant remonter les informations portes leur connais sance au niveau de lANSM (usage abusif, msusage, produit dfectueux).

Rle des centres rgionaux de pharmacovigilance

La mission gnrale des centres rgionaux de pharmacovi gilance (CRPV) est de surveiller, dvaluer et de prvenir les risques mdicamenteux potentiels ou avrs et de promou voir le bon usage du mdicament. Il existe 31 CRPV rpartis sur toute la France. Les CRPV sont au cur du systme de dclaration puisque quils assurent le recueil et la transmission des effets ind

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Annexe 4 | Organisation de la pharmacovigilance | 3/4

Rle des professionnels de sant

Les professionnels de sant jouent un rle fondamental dans le systme national de pharmacovigilance. En effet, ce sont eux qui sont habilits, dune part prescrire les mdi caments, les administrer ou les dlivrer et, dautre part, assurer le suivi mdical des patients.

La pharmacovigilance repose sur le signalement, sans dlai, par les professionnels de sant, des effets indsirables sus ceptibles dtre dus un mdicament. Pour les mdecins, les chirurgiens-dentistes, les sagesfemmes et les pharmaciens la dclaration immdiate des effets indsirables est obligatoire. Pour les autres profes sionnels de sant, les patients et les associations de patients cette dclaration immdiate est optionnelle. est plac sous la responsabilit dun mdecin ou pharma cien justifiant dune exprience en matire de pharmaco vigilance. Le responsable de pharmacovigilance doit veiller au respect des obligations de dclaration de pharmacovigilance auprs de lANSM. Les entreprises du mdicament collaborent avec lANSM et les centres rgionaux de pharmacovigilance dans le cadre des enqutes de pharmacovigilance. et aux territoires, dite loi HPST, complt par un dcret et un arrt du 10 juin 2011 prcise les modalits de signalement des effets indsirables par les patients ou les associations agres de patients. Depuis lors, les patients et les associa tions agres peuvent signaler les effets indsirables direc tement au CRPV dont ils dpendent, au moyen dun formu laire spcifique mis leur disposition par lANSM.

Rle des entreprises du mdicament

Toute entreprise ou organisme exploitant un mdicament usage humain doit mettre en place un systme de phar macovigilance dans le but dassurer le recueil, lenregistre ment et lvaluation des informations relatives aux effets indsirables susceptibles dtre dus ses mdicaments. Le dpartement de pharmacovigilance de chaque entreprise

Rle des patients et des associations de patients

Larticle L.5121-20 du code de la sant publique, introduit par larticle 83 de la loi n 2009-879 du 21 juillet 2009, por tant rforme de lhpital et relative aux patients, la sant

La notification des effets indsirables

31 CRPV

Le patient Les autorits de sant

Les entreprises Les professionnels de sant

Les visiteurs mdicaux Les centres dinformation mdicale

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Annexe 4 | Organisation de la pharmacovigilance | 4/4

Que dclarer?
Tout effet indsirable grave ou non grave, attendu ou inattendu ainsi que tout effet dont la dclaration est juge pertinente. On entend par effet indsirable grave, un effet ltal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entranant une invalidit ou une incapacit importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congnitale. On entend par inattendu un effet dont la nature, la svrit ou lvolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP.

Qui doit dclarer?

Les professionnels de sant. Pour les mdecins, les chirurgiens-dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens, la dclaration immdiate des effets indsirables est obligatoire, pour les autres professionnels de sant, la dclaration est optionnelle. Les patients. Les entreprises.

qui dclarer?
un centre rgional de pharmacovigilance.

Quand dclarer?
Immdiatement.

Comment dclarer?
laide de la fiche de pharmacovigilance par courrier postal ou lectronique. Une dclaration doit comporter au minimum les informations suivantes: une source identifiable (le notificateur); un patient identifiable (qui peut aussi tre la source); le nom du produit suspect et le numro de lot (indispensable pour la traabilit du mdicament driv du sang); la nature de leffet indsirable. En pratique, pour tre valu correctement, le dossier comprendra des informations sur le patient (sexe, ge, poids, taille, dpartement de rsidence, antcdents, profession, etc.), les mdicaments pris (dnomination, numro de lot, posologie, voies dadministration, date de dbut et de fin de traitement, indication etc.), leffet indsirable (description, date dappari tion, volution, etc.). Il peut comprendre des copies de compte-rendu dhospitalisation, de courriers mdicaux et dexamens complmentaires. Le notificateur pourra tre recontact si un suivi est ncessaire ou pour obtenir des informations complmentaires. tout moment, aprs obtention de nouvelles informations, la dclaration initiale pourra tre complte. Il sagit dun dossier volutif dans le temps.

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Annexe 5 | 1/2

Rles des entreprises du mdicament

En France, les industriels ont des obligations qui sont dcrites dans le code de la sant publique, et dans les bonnes pratiques de pharmacovigilance. Toute entreprise commercialisant un mdicament doit mettre en place un systme de pharmacovigilance dans le but dassurer le recueil, lenregistrement et lvaluation des informations relatives aux effets indsirables. Toute entreprise doit disposer en permanence: dune personne responsable de la pharmacovigilance au niveau europen, qui doit rsider et exercer dans un pays de lUnion europenne et justifier de qualifications appropries en matire de pharmacovigilance. Lidentit, la qualit, la fonction et les coordonnes de cette personne sont communiques lANSM et lEMA ds sa nomination; dune personne de rfrence en matire de pharmacovigilance en France, qui doit tre mdecin ou pharmacien, qui doit rsider et exercer en France et justifier dune exprience en matire de pharmacovigilance. Lidentit, la qualit et les coordonnes (numro de tlphone auquel il peut tre joint 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7) de la personne de rfrence en France sont communiques lANSM ds sa nomination. Le responsable de pharmacovigilance: rassemble, traite et rend accessibles aux personnes habilites et aux VM les donnes relatives aux effets indsirables dont lentreprise a connaissance; met en place et gre le systme de pharmacovigilance et le systme de gestion des risques; prpare et soumet les dclarations des effets indsirables et les PSUR; met en place les tudes de scurits post-AMM et les suivis spcifiques du risque; met en place des procdures lui permettant de recueillir et de transmettre les donnes dans EudraVigilance; veille ce quil soit rpondu aux demandes de lANSM, des CRPV et des CEIP; fourni lANSM les informations prsentant un intrt pour lvaluation du rapport B/R (rsultats positifs et ngatifs des essais cliniques, tudes de scurit et defficacit quelles que soient la population et les indications, prvues ou non dans lAMM, donnes dutilisation hors-AMM, volumes de ventes). Il doit, par ailleurs, communiquer en urgence lANSM toute information susceptible de modifier lvaluation des bn fices et des risques du mdicament ainsi que toute mesure dinterdiction ou de restriction imposes par les autorits comptentes dun autre pays. Il doit assurer une valuation continue des risques et des bnfices de ses mdicaments et communiquer lANSM toute nouvelle information qui pourrait influencer lvaluation des risques et des bnfices de ses mdicaments et proposer des mesures destines en amliorer ou complter leur scurit demploi. Il doit rpondre de faon aussi complte que possible dans les dlais impartis aux demandes du directeur gnral de lANSM visant obtenir des informations complmentaires ncessaires lexercice de la pharmacovigilance. Il est tenu de modifier linformation faite sur son mdicament (RCP et notice) en fonction des nouvelles donnes, aprs accord de lANSM. Enfin, il doit au moment o il commercialise son mdicament, ou lorsque de nouvelles donnes apparaissent, proposer un plan de gestion des risques.

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Annexe 5 | Rles des entreprises du mdicament | 2/2

Le responsable de la mise sur le march collabore avec lANSM et le CRPV dsign comme rapporteur dans le cadre dune enqute de pharmacovigilance, en mettant en commun les donnes utiles lvaluation des risques et des bn fices du mdicament et tout particulirement les donnes sur les effets indsirables, les ventes et lutilisation du mdi cament et dans le cadre de toute demande dinformation en rapport avec lutilisation du mdicament. Lentreprise qui commercialise un mdicament doit: renseigner les professionnels de sant et le public sur lutilisation, le bon usage et la scurit demploi des mdica ments. De plus, pour y rpondre au mieux les entreprises mettent la disposition des professionnels de sant et des patients un numro de tlphone accessible 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7, sur lequel notamment toute notification deffet indsirable prsum peut tre recueillie; mettre en uvre les plans de gestion des risques pour les mdicaments auprs des professionnels de sant et assurer la traabilit de cette information; former lensemble de son personnel, et particulirement ses visiteurs mdicaux, au recueil des effets indsirables; mettre disposition une notice dont la comprhension par les patients t value lors de tests de lisibilit mens auprs de panels de consommateurs. Dans le cadre dune dcision du responsable de la mise sur le march ou dune dcision de police sanitaire (suspension, retrait non renouvellement dAMM), dune modification qui a un impact sur le bnfice/risque, dun rappel de lot, dun risque qui fait lobjet dune mdiatisation, de la ncessit de rappel du bon usage, lentreprise qui commercialise un mdicament doit: informer les autorits comptentes lorsquelle souhaite communiquer aux professionnels de sant et/ou au public des informations de pharmacovigilance; transmettre lANSM tout projet de communication relatif la pharmacovigilance, impos ou non par les autorits comptentes. Lentreprise doit prendre en compte les commentaires de lautorit comptente; assurer la diffusion de cette information. Tout manquement au respect de ces obligations, ainsi que toute dissimulation de donnes de pharmacovigilance, exposent lentreprise des sanctions pnales. Les entreprises du mdicament, en partie grce leurs rseaux de visiteurs mdicaux qui sont en contact direct avec les professionnels de sant, et grce aussi aux centres dinformation mdicale, contribuent au systme de pharmacovi gilance en pourvoyant la moiti des notifications deffets graves survenus en France (source: Afssaps, Rapport annuel 2011 ). Nombre de dclarations deffets indsirables lAfssaps
2007 Effets indsirables graves survenus en France en provenance des CRPV Effets indsirables grave survenus en France provenant des entreprises 10 842 22 097 2008 12 562 21 396 2009 17 373 23 339 2010 18 364 20 620 2011 23 148 23 140

Cependant, on constate une mconnaissance gnrale du grand public et des professionnels de sant du systme de la pharmacovigilance, de son encadrement rglementaire complexe et du rle important des entreprises dans les disposi tifs mis en place pour la surveillance des mdicaments. De plus, il existe de trs grandes diffrences dans le suivi des produits entre mdicaments rcents et les produits pr sents sur le march depuis plus longtemps, ces diffrences peuvent sexpliquer notamment en raison de lvolution de la rglementation, avec par exemple lapparition des PGR obligatoires en 2005, ou encore par les diffrences de tailles des populations cibles, ce qui est particulirement vident dans le cas des mdicaments des traitements des maladies rares.

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Annexe 6 | 1/1

Place des patients et des associations de patients

Les patients, ainsi que les associations agres de patients, peuvent contribuer lidentification ou la carac trisation dun effet indsirable, dun msusage, dun abus ou dune erreur mdicamenteuse par la transmis sion dune dclaration au CRPV ou lentreprise concerne. La contribution des patients au processus de surveillance du risque ne se limite pas la phase de recueil des donnes, mais stend aux phases dvaluation et de communication. Au cours de la phase dvaluation, les associations sont de plus en plus souvent sollicites pour que soit pris en compte le point de vue des patients quelles reprsentent. Cest galement dans cette perspective, quau niveau europen, des reprsentants das sociations europennes de patients sont membres du PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee). Par ailleurs, les associations agres de patients concerns par la mise sur le march de mdicaments faisant lobjet dun plan de gestion des risques (PGR) peuvent tre impliques dans la mise en place du dispositif de surveillance renforce et llaboration doutils de minimisation. Lobjectif de cette plus large ouverture de la dclaration aux patients des effets indsirables est: quantitatif, en largissant les sources de donnes exploitables par le dispositif de pharmacovigilance; qualitatif, en fournissant des informations sur les vnements indsirables qui peuvent chapper aux pro fessionnels de sant, telles que celles relatives aux problmes dadministration, de comprhension du mode dutilisation du mdicament ou de retentissement sur la vie quotidienne. Cependant, la notification directe par les patients prsente le risque important dune multiplication artificielle des signaux en crant des doublons lorsque linformation aura dj t transmise par un professionnel de sant. Cette notification directe pourrait galement, sous prtexte que les patients peuvent le faire eux-mmes, accentuer le dsengagement des professionnels de sant de la notification spontane. Dans tous les cas il est important de rappeler que la notification directe par les patients ou par les associations agres de patients, ne doit en aucun cas se substituer au dialogue singulier qui doit sinstaurer avec le(s) professionnel(s) de sant impliqu(s) dans le parcours de soin. Ainsi, les patients sont encourags se rap procher de ce(s) professionnel(s) pour signaler leur dclaration et, le cas chant, obtenir une conduite tenir.

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Annexe 7 | 1/1

Les plans de gestions des risques (PGR)

Plan de gestion des risques: une garantie supplmentaire de scurit pour un suivi sur mesure des mdicaments Concrtement, un PGR cest lensemble des dispositions mises en uvre pour minimiser les risques potentiels dans lusage des mdicaments. Avant la mise sur le march, le PGR identifie les risques connus et poten tiels. Aprs la mise sur le march, le PGR fixe les moyens mettre en uvre pour reprer les risques non prvus (voir infographies ci-dessous). Le PGR est systmatique pour tout nouveau mdicament En effet, ces mdicaments, dont la liste est librement consultable sur le site de lANSM, sinscrivent dans une procdure de surveillance dsor mais systmatique lchelle europenne pour tous les nouveaux mdi caments enregistrs. Toutes les spcialits pharmaceutiques mises sur le march depuis 2005 en Europe, entranent lobligation, pour chaque laboratoire, dassortir sa demande de mise sur le march dun plan de gestion des risques (PGR). Ces PGR peuvent galement comporter des mesures spcifiques addi tionnelles au niveau de chaque pays. Le PGR nimplique pas quun mdicament est spcialement risques Ce plan de gestion des risques constitue une garantie supplmentaire de suivi des vnements de pharmacovigilance, qui feront lobjet dune sur veillance personnalise, en plus des procdures classiques de phar macovigilance. Le fait, pour un mdicament, dtre accompagn dans sa mise sur le march dun plan de gestion des risques, ne veut absolument pas dire quil prsente plus de risques quun mdicament plus ancien, qui naurait pas eu se conformer cette rglementation lpoque de sa commercialisation. Le PGR est une procdure qui scurise, au contraire, le mdicament Le plan de gestion des risques doit tre compris comme une protection supplmentaire du patient en termes de pharmacovigilance. Faire lobjet dun PGR, cest, pour un mdicament, la garantie de faire lobjet dun suivi sur mesure. La mise en place des plans de gestion des risques prolonge, largit et renforce la dmarche de surveillance dun mdicament, quel quil soit. Le plan de gestion des risques constitue un progrs en termes de surveil lance, car il implique dvaluer de faon continue, dans les conditions relles dutilisation du mdicament, le rapport bnfice/risque de ce dernier. Il dtaille galement les actions concrtes mises en uvre pour minimiser les risques dun produit (distribution de carnets de suivi, livrets dinformation, programme daccompagnement, etc.).

Exemple dactions prvues par un PGR

Des mesures dvaluation des risques Des outils de minimisation des risques

Documents dinformation pour les professionels de sant Mise en place des nouveaux essais cliniques post-AMM Carte remettre au patient linitiation du traitement

Participation de nouveaux registres

Guide remettre au patient sur la technique dauto-injection

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Annexe 8 | 1/1

Les espoirs de la recherche

La recherche conduite par les industries de sant est en train de faire voluer lapproche actuelle du rapport bn fice/risque et du suivi des mdicaments. Des traitements cibls conduiront une mdecine plus person nalise. laide de tests biologiques (bio marqueurs), il est dj possible dans certains domaines, notamment en oncologie, de slectionner les patients qui recevront le traitement car, pour eux, le rapport bnfice/ risque est favorable. Cette mdecine personnalise devrait permettre aux malades de bnficier des mdicaments les plus in novants dans des conditions optimales de scurit. En effet, concomitamment au dveloppement de bio-marqueurs def ficacit, les indus triels dveloppent aujourdhui les biomarqueurs de scurit capables didentifier la sous population de patients pour laquelle les effets indsirables sont les moins marqus. Cest, par exemple, le thme de recherche du consortium Safe-T financ dans le cadre du premier appel projets dIMI qui sapplique dvelopper et qualifier des biomar queurs translationnels de lsions rnales, hpatiques et du systme vasculaire.

Initiative mdicaments innovants

La stratgie de Lisbonne tablie en 2000 fixe pour lEurope lobjectif dtre lhorizon 2010 la plus comptitive dans la matrise de la connaissance scientifique, source, aujourdhui, inconteste dinnovation et de valeur ajoute conomique. Les parties prenantes pilotes par lindustrie ont donc dve lopp des agendas stratgiques de recherche pour leur domaine dactivit qui ont abouti la cration des platesformes technologiques conjointes inscrites dans le 7e Pro gramme Cadre de Recherche et Dveloppement de lUnion europenne. Celles-ci ont pour objectif de renforcer linno vation et la comptitivit des entreprises europennes. Linitiative conjointe Innovative Medicines Initiative (IMI), est une des 5 plates-formes technologiques europennes, et a t lance linitiative de la Communaut Europenne et de la fdration europenne des associations de lindustrie pharmaceutique (EFPIA) en 2004 et, depuis le 20 dcembre 2007, elle bnficie du statut dentreprise commune. Lobjectif dIMI est didentifier les goulots dtranglement dans les processus de recherche et dveloppement de nou velles molcules et dy apporter les solutions technologiques pertinentes. Par exemple, la prvision de lefficacit des nouvelles mol cules souffre aujourdhui de la pnurie de modles animaux prdictifs et la prvision de la toxicit des mdicaments de labsence de modles prdictifs fiables, in vitro et in vivo. De ce fait, lefficacit et la scurit prdictives sont aujourdhui deux axes majeurs de recherche dIMI. IMI procde par appels projets et finance des partenariats publics/privs de recherche pr-comptitive. Linitiative est dote de 2 milliards deuros de 2008 2013 financs pour moiti par la Commission Europenne et lEFPIA et permet le soutien de projets trs ambitieux : le cot moyen des projets retenus dans le cadre du 1er appel projets est de 20M. Ils sont ports par 4 16 laboratoires pharmaceu tiques et 7 35 participants acadmiques, PME, agences et associations de patients.

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Annexe 9 | 1/1

Les bases de donnes Les tudes post-autorisation

Le dveloppement dtudes destines valuer les mdica ments aprs leur commercialisation, dj engag en France dans le cadre de ladmission au remboursement, rpond maintenant des obligations rglementaires rcemment renforces dans le cadre de loctroi de lAMM et reprsente pour les industriels, comme pour les autorits comptentes, une opportunit doptimi sation de la gestion du risque et de la surveillance du bon usage. Depuis 2005 (directive 2004/24/CE et rglement 726/2004), les laboratoires pharmaceutiques doivent dposer un plan de gestion des risques avec le dossier dAMM, dans des cas quil appartient aux agences concernes de prciser. Le plan de ges tion des risques peut inclure des tudes pidmiologiques postAMM, pour confirmer, quantifier un risque et valuer le profil de scurit demploi et ventuellement le bnfice-risque des mdicaments une fois commercialiss. Ces tudes sont le plus souvent multicentriques et europennes. Les tudes sur limpact de sant publique des mdicaments ont, quant elles, une dimension plus nationale et sinscrivent dans un horizon temporel dtermin, souvent chance de la rinscription au remboursement. Devant renseigner les autorits nationales sur limpact des mdicaments sur la population et le systme de sant franais, ces tudes valuent les bnfices et les risques du mdicament en vie relle sur des critres pertinents en termes de sant publique, dont notamment, le cas chant, ses effets en termes de morbi-mortalit. Elles sont susceptibles dinfluer la fois sur les dcisions de rinscriptions priodiques et, le cas chant, sur dautres dcisions de politique de sant nationale, concernant notamment lencadrement et lorganisation du systme de sant. Toutes les tudes post-AMM, quelles sinscrivent dans les plans de gestion des risques ou dans le cadre de lvaluation de limpact de sant publique ou encore quelles sinscrivent dans le cadre des accords conventionnels entre le comit conomique des pro duits de sant et les entreprises du mdicament, contribuent une meilleure connaissance de leffet des mdicaments sur la sant des populations. Les tudes post-AMM reprsentent donc dsormais une tape majeure dans lvaluation du bnfice-risque et de lintrt de sant publique des mdicaments ; des outils adapts doivent leur tre consacrs tant en termes de dveloppement des mthodes quen termes de mise disposition de donnes. De nombreuses bases de donnes existent dans dautres pays souvent choisis, pour cette raison, comme terrains dvaluation des mdicaments dans la vie relle. On peut citer titre dexemple les bases de donnes anglaises (GPRD, THIN), canadiennes (Saskatchewan), amricaines (Kaiser Permanente, MEDICARE) ou hollandaises (Pharmo). En France, les outils permettant une ralisation robuste et efficiente de ce type dtudes restent pour linstant limits, et il nexiste pas de base de donnes de rfrence capable de fournir les lments ncessaires une valuation pertinente et continue des bnfices et des risques de lutilisation des produits au-del des obligations de surveillance incombant aux entreprises. Des donnes de sant sont pourtant collectes rgulirement au plan national, dans le cadre de registres, de cohortes ou de recueil de type mdico-administratif comme, par exemple, la base de donnes de remboursement de la Caisse Nationale dAssurance Maladie qui contient des informations potentiellement intressantes de prescription et de dlivrance des mdicaments rembourss en France. Ces donnes dimportance majeure en termes de sant publique, si elles sont effectivement recueillies, ne sont, malheu reusement, pas accessibles lensemble des acteurs de sant. Pour certaines dentre elles, comme la base de la CNAM, il est, par ailleurs, difficile dvaluer leur valeur scientifique relle par manque de procdures transparentes daudit de qualit. Il faut donc de faon urgente recenser les types dinformation disponibles en matire de donnes de sant, contrler leur qualit mthodologique et scientifique, faciliter laccs ces informa tions dans le respect de la rglementation franaise et pour des objectifs de sant publique ou de recherche. Cette requte a t exprime avec force par de nombreux acteurs de sant mais aussi par les patients reprsents par leurs associations. Il apparat galement ncessaire, en labsence de rfrence sur le territoire national, de dvelopper une ou des bases de donnes spcifiquement orientes vers un objectif de pharmaco- pidmiologie, dans le cadre de partenariats public-priv.

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Annexe 10 | 1/2

Le bnfice des mdicaments

Une longvit accrue
Lesprance de vie a rgulirement augment, en France, depuis la fin de la deuxime guerre mondiale. Elle a progress davantage chez les hommes, avec un gain de 3 mois en moyenne chaque anne, les femmes progressant quant elles de 2 mois par anne1. Cependant la diffrence reste favorable aux femmes avec des esprances de vie respectives de 84,8 ans chez ces dernires et de 78,2 ans chez les hommes en 20112. Cette volution favorable est globalement observe dans tous les pays dvelopps. Dans les pays en dveloppement la phase de transition dmographique devrait saccompagner court terme dune modification des causes de morbi-mortalit, avec une diminution du rle des maladies infectieuses au profit dune prvalence accrue de maladies lies lenvironnement, au mode de vie et au vieillissement. On estime que dans 15 ans lcart des profils pidmiologiques entre pays dvelopps et en dveloppement aura beaucoup diminu3.

Quelques chiffres
Le cancer
En France 1re cause de mortalit chez lhomme et 2e cause de mortalit chez la femme4. Une incidence en augmentation du fait, notamment, de lallongement de la dure de vie et de lamlioration des diagnostics; une augmentation de 14% des patients ncessitant un traitement entre 2005 et 20115. un constat: la baisse des taux de mortalit sacclre depuis 10 ans (-16% chez les hommes et 8% chez les femmes) 5. En Europe et aux tats-Unis Mme constat: baisse des taux de mortalit. Royaume-Uni: - 20% au cours des trente dernires annes6. Europe: entre 1990 et 2004, - 9% chez les hommes et - 8% chez les femmes7. tats-Unis: entre 1990 et 2006, - 21% chez les hommes et - 12,3% chez les femmes8.

Les maladies cardiovasculaires

En France 2e cause de mortalit dans la population gnrale (2e cause de morta lit chez lhomme et 1re cause de mortalit chez la femme). Une baisse de la mortalit: - 15% entre 2000 et 20049 pour la mor talit cardio-vasculaire avec une mortalit diminue de moiti au cours des 10 dernires annes pour linfarctus du myocarde (environ 100000 personnes chaque anne en France)10. En Europe et aux tats-Unis 1re cause de mortalit11. Mme constat: une baisse des taux de mortalit. Europe de lOuest: - 2% par an en moyenne entre 1970 et 200012. Europe de lEst: dclin de la mortalit retard de 25 ans environ par rapport lvolution en Europe de lOuest mais ampleur du dclin plus importante12. tats-Unis: dclin de la mortalit depuis les annes 196013.

1. Niel X. Beaumel C. Le nombre de dcs augmente, l'esprance de vie aussi. Insee Premire 2010;1318 2. DREES (2012). Ltat de sant de la population en France. Rapport de suivi des objectifs de la loi de sant publique 2011 3. Spira A., Evolutions pidmiologiques et mdicales Perspectives pidmiologiques 2025.Office de prospective en Sant 2008. 4. INCa (2013). La situation du cancer en France en 2012, . 5. Situation de la chimiothrapie des cancers en 2011. INCa 2012;Rapports & Synthses 6. Dynamique d'volution des taux de mortalit des principaux cancers en France. INCa 2010;Rapports & Synthses 7. La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, et al. Cancer mortality in Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1975. Ann Oncol;21:1323-60 8. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin;60:277-300. 9. Prvention des maladies cardiovascularies Le nouveau programme de prvention de l'Assurance maladie. CNAM 2010;communiqu de presse 10. Infarctus du myocarde. HAS 2009;Dossier de presse http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-04/dossier_presse_idm_2009.pdf 11. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006;367:1747-57. 12. Kesteloot H, Sans S, Kromhout D. Dynamics of cardiovascular and all-cause mortality in Western and Eastern Europe between 1970 and 2000. European Heart Journal 2006;27:107-13. 13. Cooper R, Cutler J, Desvigne-Nickens P, et al. Trends and disparities in coronary heart disease, stroke, and other cardiovascular diseases in the United States Findings of the National Conference on Cardiovascular Disease Prevention. Circulation 2000;102:3137-47.

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Annexe 10 | Le bnfice des mdicaments | 2/2

Une part croissante du mdicament dans lamlioration de ltat de sant

Les progrs indiscutables dj obtenus et attendus pour les prochaines annes sinscrivent dans un contexte multifactoriel o interviennent, aux cts de lamlioration des conditions de vie et dhygine, du niveau socioconomique, du niveau dducation, lenrichissement considrable de lar senal thrapeutique et llargissement de sa mise disposition. Lvaluation de la part exacte du mdicament dans cette amlioration globale de la sant a fait lobjet de nombreux dbats et publications internationales. La majorit des auteurs saccorde sur le fait que, au moins jusquau milieu du xxe sicle, le rle du mdicament est rest marginal comme facteur daccroissement de la longvit par rapport celui de lvolution socitale gnrale. Cependant, pour les dernires dcennies, cette apprciation ne semble plus faire consensus et plusieurs auteurs ont clairement montr un lien entre lutilisation de mdicaments et ltat de sant des populations14.

Quelques chiffres
Le cancer
Les progrs raliss grce aux progrs du dpistage et de la prise en charge sont particulirement mis en vidence pour les cancers dont la mortalit reste stable ou diminue, en dpit dune augmentation de lincidence (cancers de la prostate, du sein et lymphomes non hodg kiniens par exemple) 6. De nombreuses publications soulignent dsormais le rle important du diagnostic et de la prise en charge thrapeutique dans lamlioration de la mortalit par cancer: en France4, en Europe7-15, aux tats-Unis16.

Les maladies cardiovasculaires

Les progrs majeurs raliss dans le domaine des maladies cardio vasculaires rsultent dune meilleure prise en charge des facteurs de risque et de la mise en uvre de traitements de plus en plus perfor mants. Ces progrs ont t analyss par de nombreuses quipes de recherche et de sant publique, en France10, en Europe17, aux tats-Unis18; les conclusions de ces analyses convergent vers le constat dun rle partag entre la rduction des facteurs de risque (par une approche mdicamenteuse et/ou comportementale) et lutilisation de traite ments curatifs.

Les perspectives de progrs

Il est difficile de dfinir de manire univoque le progrs thrapeutique; certains ne retiendront que les ruptures majeures dans la prise en charge des malades, dautres voqueront le progrs continu, fruit dune longue srie davances dans les domaines fondamentaux et appliqus de la connaissance scientifique. Au cours de la premire dcennie du xxie sicle, une tape majeure a t franchie dans le domaine de la biologie humaine avec le squenage complet du gnome humain. Mme si les retombes de cette recherche ont encore senrichir, notamment pour le traitement des maladies chro niques, des progrs importants ont dj t raliss pour le diagnostic et le traitement des maladies monogniques et le dveloppement de pro duits issus du vivant a connu un nouvel essor. Cest ainsi quont t mis disposition des malades de nouveaux vaccins, de nombreux anticorps monoclonaux thrapeutiques avec des succs importants dans les trai tements du cancer et des maladies inflammatoires ou dgnratives. Paralllement le champ daction de la thrapie protique substitutive sest largie aux maladies rares. La thrapie gnique et la thrapie cellulaire en sont encore quant elles au dbut de leur dveloppement. Les progrs dj raliss et ceux que ces nouvelles approches ne man queront pas dapporter devront nous permettre de faire face au vieillisse ment structurel des populations et la redistribution probable des causes de morbi-mortalit, avec notamment une augmentation des maladies chroniques (diabte) et des cancers (bronchiques et digestifs) 20.

14. Amal F., Le Pen C. Consommation pharmaceutique et indicateurs de sant publique. Leem 2009 15. Richards MA, Stockton D, Babb P, Coleman MP. How many deaths have been avoided through improvements in cancer survival? BMJ 2000;320:895-8. 16. Rodu B, Cole P. The Fifty-Year Decline of Cancer in America. Journal of Clinical Oncology 2001;19:239-41 17. Unal B, Critchley JA, Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales between 1981 and 2000. Circulation 2004;109:1101-7. 18. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 2007;356:2388-98. 19. Corvol P. Une dcennie de sant (2000-2010) le progrs mdical l'aube du 21me sicle:quel palmars? Sve 2009;25. 20. Mathers CD. Projections of Global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. In: PLoS Med: IFPMA; 2006.

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Annexe 11 | 1/2

Le bon usage du mdicament (BUM)

Le bon usage du mdicament, cest le bon mdicament, la bonne dose, au bon patient
Les entreprises interviennent dans le bon usage du mdicament: par linformation quelles diffusent travers la notice et la boite; par la publicit et leurs dlgus mdicaux; en favorisant laccs prcoce aux innovations tout en surveillant leurs usages ; en luttant contre la contrefaon.

La publicit pour les mdicaments est trs encadre

La publicit nest possible quaprs lobtention de lAMM et ne peut tre diffuse quaprs avoir obtenu un visa dlivr par lANSM. La publicit est trs encadre; elle doit rpondre aux principes suivants: ne pas tre trompeuse; ne pas porter atteinte la protection de la sant publique; favoriser le bon usage du mdicament; respecter lautorisation de mise sur le march; respecter les stratgies thrapeutiques recommandes par la Haute Autorit de Sant. Ainsi, toute information promotionnelle prsente des donnes objectives sur lefficacit et sur la tolrance du mdicament. Lorsquun mdicament fait lobjet dune rvaluation du rapport bn fice/risque la suite dun signalement de pharmacovigilance, sa publi cit est interdite jusqu lissue de cette procdure

La notice, un agent de scurit

La notice est bien plus quun mode demploi. Contenue dans la bote du mdicament, cest une information destine au patient qui consigne galement des informations cl pour aider chacun tirer le maximum de bnfices de son traitement dans les meilleures conditions de scurit. Pour chaque spcialit pharmaceutique, la notice contient obligatoire ment les rubriques suivantes: composition; indications thrapeutiques; numration des informations ncessaires avant la prise du mdicament; instructions ncessaires au bon usage; description des effets indsirables; conditions de conservation; si elle signale quels sont les bnfices du traitement, elle aborde aussi clairement les risques qui y sont lis et les moyens de les viter ou de les minimiser. Sur la notice, des informations toujours plus accessibles En 1988, dans un souci de plus grande clart, des recommandations ont t labores au niveau europen pour que la notice soit rdige en des termes comprhensibles et bnficie dune prsentation lisible. titre dexemple sont conseills: lutilisation de caractres de taille et de police faciles lire; la rdaction de paragraphes et de phrases courtes (moins de 20mots); le recours des interlignes et des espacements suffisants; un bon contraste lors de limpression []. Depuis 2004, les entreprises du mdicament se livrent mme des tests de lisibilit auprs de groupes cibles de patients. Lobjectif est de sassurer que les patients sont capables, dune part de trouver linfor mation (lisibilit), dautre part de la comprendre (clart) et enfin de la mettre en application (facilit dutilisation). Depuis 2009, pour assurer laccs de linformation aux malvoyants, les industriels doivent faire figurer sur lemballage de tous les mdicaments le nom et le dosage et la forme pharmaceutique en braille et fournir, sur demande, des notices adaptes aux malvoyants. Cette obligation avait t largement anticipe par les laboratoires pour les mdicaments les plus utiliss.

Le visiteur mdical, un acteur incon tournable du lien entre les professionnels de sant et les entreprises
La visite mdicale consiste promouvoir les mdicaments par la dli vrance dune information mdicale de qualit et en assurer le bon usage. Les entreprises se sont engages dans la qualit de la visite mdicale par la signature dune charte signe en 2004 entre le Leem et le Comit conomique des Produits de Sant qui indique que: les documents mis la disposition du visiteur mdical sont valids par le Pharmacien responsable; linformation dlivre doit tre exempte de tout dnigrement; le discours oral des visiteurs mdicaux est valu par une mise en situation. Lactivit de visite mdicale permet aux mdecins de bnficier dune information de qualit actualise sur les mdicaments quils prescrivent, dans un cadre dinformation et dactivit strictement contrl. Une obligation de connaissances scientifiques pour les visiteurs mdicaux Acteur de la pharmacovigilance, le visiteur mdical est le premier relais des mdecins dans lchange dinformation sur les effets indsirables et le bon usage des mdicaments: 1/2 des notifications deffets graves survenus en France signals sont remonts dans les centres de phar macovigilance par les entreprises essentiellement grce leurs visiteurs mdicaux.

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Annexe 11 | Le bon usage du mdicament (BUM) | 2/2

Favoriser un accs rapide, encadr et transparent linnovation: Autorisations temporaires dutilisation (ATU)
Il sagit dune procdure exceptionnelle, franaise, drogatoire mise en place ds 1994, qui permet laccs des mdicaments nayant pas dAMM en France, en dehors des essais cliniques, quand le besoin th rapeutique est non couvert. Ces ATU sont dlivres par lANSM. La tolrance et lefficacit du mdi cament concern, sont suivies en permanence la fois par les entre prises et lANSM dans le cadre dun protocole dutilisation thrapeutique soumis une valuation rgulire.

La contrefaon et la falsification des mdicaments, un flau mondial

La contrefaon et la falsification des mdicaments est un flau dont les consquences sur la sant publique peuvent tre graves, voire drama tiques. La contrefaon est, dune manire gnrale, dfinie comme la repro duction frauduleuse du produit dautrui, sans son consen tement (= faux mdicament). La falsification englobe plus largement la manipulation des produits et de leur conditionnement amenant des dfauts de qualit. On distingue gnralement trois types de falsifications portant atteinte la qualit: les produits contenant le ou les bons principes actifs, mais souvent de faon sous-dose; les produits dans lesquels on ne trouve aucune trace de principe actif; les produits contenant des impurets, dautres produits que ceux annoncs, voire des substances toxiques qui peuvent parfois savrer dangereuses. Selon lOMS, plus de 50% des mdicaments proposs la vente sur internet seraient des contrefaons. Les chiffres publis par la Commission europenne concernant les marchandises contrefaisantes dans lUnion europenne pour lanne 2011 dnotent une explosion des retenues en douane de mdicaments de contrefaon (plus de 27 millions de mdicaments contrefaisants en 2011, soit 24% du total des retenues, contre un peu plus de 3 millions en 2010). Les moyens de lutte contre la falsification Complexifier la ralisation des faux mdicaments: par des dispositifs dauthentification visibles ou cachs (hologramme, marquage UV ou lasers, encres invisible ou visible, micro impres sion); par le dveloppement de dispositifs dinviolabilit des botes (stickers, collage des pattes des boites, protection des boites par un film plas tique; par la srialisation des boites (codage de srie des tui, srialisation datamatrix).

Encadrer lutilisation hors AMM: Recommandations temporaires dutilisation (RTU)

Les Recommandations temporaires dutilisation (RTU) sont labores par lANSM en cas dabsence dalternative mdicamenteuse approprie, auto rise, et sur la base des donnes defficacit et de scurit prsumes dans la situation hors-AMM concerne. Ces recommandations sont tablies aprs demande dinformation au titulaire de lAMM (donnes defficacit et de scurit, nombre de patients, projet protocole), aprs avis auprs des Centres de Rf rence (maladies rares) ou INCA (cancer). Une RTU autorise la prescription dune spcialit pharmaceutique pour une priode maximale de 3 ans, mentionne lindication, la posologie, le mode dadministration, les effets indsirables, les conditions de pres cription et de dlivrance. Elle prvoit les modalits de suivi des patients et de recueil des donnes defficacit et de scurit du produit dans la situation hors-AMM dans un protocole de suivi. Le prescripteur doit informer son patient que la prescription est horsAMM. Il transmet les donnes de suivi au laboratoire. Lentreprise signe une convention avec lANSM en tant que de besoin, met en place un recueil de donnes sur lefficacit et les effets ind sirables avec laide du centre de rfrence dans le cadre des maladies rares. La convention entre lANSM et le laboratoire prcise les modalits de suivi des patients et de recueil des donnes defficacit et de scurit du produit dans la situation hors-AMM concerne et dfinit le rle de chacun des intervenants dans le cadre du suivi. Elle peut comporter lengagement par le titulaire de dposer une extension dAMM dans un dlai dtermin.

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Annexe 12 | 1/1

Pour en savoir plus

Un web documentaire sur la surveillance du mdicament sur le site www.leem.org

http://www.leem.org/webdocs-pharmacovigilance-le-medicament-un-produit-sous-surveillance#/accueil

DTECTER LES EFFETS INDSIRABLES AVANT LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

DVELOPPEMENT RECHERCHE PRCLINIQUE SURVEILLANCE AVIS ET AUTORISATION
(avant essais cliniques)

CPP - Comits de protection des personnes

instances agres par arrt du ministre de la Sant

> met un avis Dveloppement de la molcule par le laboratoire. tudes de toxicologie avant essais sur lhomme ralises par le laboratoire. Agence du mdicament
place sous la tutelle du ministre de la Sant

> Dlivre une autorisation

LES ESSAIS CLINIQUES 1

Groupe restreint de personnes saines Scurit du mdicament 1er prol de scurit demploi du mdicament Plan de Gestion des Risques (PGR)

Groupe restreint de malades - Efcacit du produit, dtermination de la dose optimale

ANSM (agence franaise du mdicament)

Analyse le rapport bnces / risques et dlivre lAutorisation de Mise sur le March prcisant les indications thrapeutiques, la posologie, etc

Large population de malades tude du rapport efcacit / tolrance

ET / OU

EMA (agence europenne du mdicament)

Analyse le rapport bnces / risques et dlivre lAutorisation de Mise sur le March prcisant les indications thrapeutiques, la posologie, etc

Les entreprises du mdicament (Leem) par La Netscouade - Avril 2013

DTECTER LES EFFETS INDSIRABLES APRS LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

NOTIFICATIONS SPONTANES

31 C.R.P.V.

Patients ou Associations de patients

peuvent signaler directement auprs des autorits de sant un effet indsirable via un site internet ddi

Professionnels de sant
Centres rgionaux de pharmacovigilance 50 % des notications deffets graves*

et numro dinformation mdicale des entreprises

font remonter linformation aux laboratoires. 50 % des notications deffets graves*

Visiteurs mdicaux

Units de surveillance des Entreprises du mdicament

> Proposent la modication de linformation sur le mdicament

EMA

Agence du mdicament

Rvaluation du rapport bnces / risques Donne son davis Donne son davis

DCISION

ou

ou

ou

i
Retrait Modication de la notice Information des professionnels de sant Maintien

* Rapport dactivit pharmacovigilance Agence du mdicament - 2011

Les entreprises du mdicament (Leem) par La Netscouade - Avril 2013